Ziel der vorliegenden tierexperimentellen Studie war es, Unterschiede im Einheilverhalten der Werkstoffe Titan und VA-Stahl (316L) anhand der Matrixproteine Kollagen Typ I (C1), Kollagen Typ III (C3) und Fibronektin im implantatumgebenden Interface zu untersuchen und darzustellen. Hierzu wurden die Einheilkapseln der Implantate nach subkutaner, intramuskulärer und intraossärer Implantation nach den Bewertungskriterien Kapselqualität, Kapseldicke und Verteilungsmuster der Matrixproteine mittels konventioneller Mikroskopie und Konfokaler Laserscanning Mikroskopie (CLSM) analysiert. Nach subkutaner Implantation zeigten beide Werkstoffe in Übereinstimmung mit den Ergebnissen von SHANNON et al. (1997) vermehrt locker angeordnete, teils parallel orientierte Kollagenfasern mit erhöhtem Zellaufkommen an Fibroblasten und Makrophagen. Nach intramuskulärer Implantation jedoch fanden sich vorwiegend parallel angeordnete, teils dicht gepackte Kollagenfasern mit nur mäßig erhöhtem Zellaufkommen. Intramuskulär eingebrachte Implantate heilten in dünneren Kapseln ein, als subkutan eingebrachte Implantate. Es ergab sich keine Korrelation zu den ermittelten Kapselqualitäten. Dies erstaunt umso mehr, da unter der fortwährenden funktionellen Beanspruchung der intramuskulären Implantate im Bereich der Bauchmuskulatur gegenüber der statischeren Platzierung im subkutanen Rückenfett eine erhöhte Zell- und Matrixreaktion erwartet worden war. Im Lokalisationsvergleich zeigte sich intramuskulär für beide Werkstoffe ein erhöhtes Aufkommen an Fibronektin. Dies könnte auf die erhöhte Stoffwechselaktivität und funktionelle Belastung im Muskelgewebe zurückgeführt werden (ROSENGREN et al. 1994). Nach intraossärer Implantation konnten dünnere Kallusformationen für VA-Stahl gegenüber Titan in allen Proteinfluoreszenzen nachgewiesen werden. Die Qualität der Kallusformation und die histologische Kallusstruktur glichen sich mit zunehmender Implantationsdauer der regulären Knochenstruktur an. Die semiquantitativ beurteilte Verteilung der Matrixproteine mittels CLSM zeigte bei deutlichen Standardabweichungen für beide Werkstoffe erhöhte Fluoreszenz-Intensitäten nur in den implantatnahen Kapselanteilen. In den mittleren und den implantatfernen Kapselabschnitten waren für beide Werkstoffe inkonstant höhere Fluoreszenzwerte gegenüber den Vergleichskollektiven messbar. Der intraossäre Materialvergleich ergab implantatnahe und implantatferne Fluoreszenzmaxima für alle Matrixproteine, die mit zunehmender Implantationsdauer abfielen. Reproduzierbare, materialspezifische Unterschiede waren in Analogie zu BERGER-GORBET et al. (1996) nicht zu finden. In den mittleren Kallusabschnitten konnten reproduzierbare Fluoreszenzunterschiede nur bei Detektion von Kollagen Typ I (C1) in allen Zeitintervallen gesehen werden. Im Vergleich zur Literatur konnte die von VIROLAINEN et al. (1997) beschriebene biphasische Proteinanhäufung, wie auch ein wechselndes Proteinaufkommen (LINDHOLM et al. 1996) nach intraossärer Implantation nicht nachvollzogen werden. Ergänzende Beobachtungen der hier vorgestellten Studie verdeutlichen, dass die lokale, intraossäre Anreicherung von Matrixproteinen, unabhängig von Implantatinsertion oder gar Werkstoffeigenschaften, nach jeglicher Traumatisierung von Knochengewebe den knöchernen Reparationsprozess begleitet. Unter dem Aspekt der Restitutio ad Integrum von Knochenwunden können diese Beobachtungen auf das implantatnahe und das implantatferne Restitutionszentrum übertragen werden. Die Aktivität dieser Restitutionszentren hält bis zum Abschluss der knöchernen Remodellierung über 12 Wochen hinaus an. Dies deckt sich mit Aussagen von STEFLIK et al. (1998), wonach der periimplantäre Knochenumbau langfristig dynamisch bestehen bleibt. Um der zunehmenden Verbreitung nicht nur dentaler Implantate gerecht zu werden, muss auch zukünftig ein besseres Verständnis der Komunikationswege zwischen Implantaten und Biosystemen gewonnen werden. Dies bedeutet für die Herstellung und Weiterentwicklung von Implantaten, dass nicht nur die Werkstoff- und Oberflächenauswahl wichtig ist, sondern auch die funktionell erforderliche Oberflächenstrukturierung auf die gewünschte Wechselwirkung mit Bestandteilen der EZM und den Zellen angepasst sein sollte (THULL 2005). Die CLSM kann hierbei aufgrund der Möglichkeit der 3-dimensionalen in-situ-Darstellung des Implantatinterface biologisch-strukturelle und molekularbiologisch-immunologische Fragestellungen beantworten. / Aim of the study was to investigate the differences in woundhealing of extracellular matrixproteins in the surrounding tissue of metallic implants. Therefore the proteins collagen type I, type III and fibronectin were detected by confocal laserscanning microscopy after subcutaneous, intramuscular and enossal insertion of titanium and stainless-steel implants. Intramuscular periimplant capsules showed denser orientated kollagen fibres than subcutaneous capsules. No correlation could be shown between the capsuleformation and the implant material. After enossal implantation stainless-steel implants healed in thinner capsules than titanium implants. The semiquantitative evaluation of the proteindistribution by confocal laserscanning microscopy showed higher intensity closer to the implant-interface in all localizations and materials. Reproducable differences or correlations to the implantmetrial could not be seen. Better understanding and further investigations of material surface and tissue interactions are necessary to elaborate highly developed implants with perfectioned surfaces.

A major therapeutic challenge is the increasing incidence of chronic disorders. The persistent impairment or loss of tissue function requires constitutive on‐demand drug availability optimally achieved by a drug delivery system ideally directly connected to the blood circulation of the patient. However, despite the efforts and achievements in cell‐based therapies and the generation of complex and customized cell‐specific microenvironments, the generation of functional tissue is still unaccomplished. This study demonstrates the capability to generate a vascularized platform technology to potentially overcome the supply restraints for graft development and clinical application with immediate anastomosis to the blood circulation. The ability to decellularize segments of the rat intestine while preserving the ECM for subsequent reendothelialization was proven. The reestablishment of a functional arteriovenous perfusion circuit enabled the supply of co‐cultured cells capable to replace the function of damaged tissue or to serve as a drug delivery system. During in vitro studies, the applicability of the developed miniaturized biological vascularized scaffold (mBioVaSc‐TERM®) was demonstrated. While indicating promising results in short term in vivo studies, long term implantations revealed current limitations for the translation into clinical application. The gained insights will impact further improvements of quality and performance of this promising platform technology for future regenerative therapies. / Eine kontinuierlich steigende Inzidenz chronischer Krankheiten stellt eine immer größer werdende therapeutische Herausforderung dar. Der anhaltende Funktionsverlust von Geweben erfordert die bedarfsgerechte Verfügbarkeit von Wirkstoffen, deren kontinuierliche Bereitstellung und Verteilung über die Blutzirkulation von implantierbaren Pharmakotherapie‐Produkten gelöst werden kann. Trotz der Fortschritte und Erfolge mit Zelltherapien sowie der Nachbildung der Zell‐eigenen Nischen konnten bisher noch keine funktionellen Gewebe für die medizinische Anwendbarkeit hergestellt werden. Diese Studie zeigt die Möglichkeit zur Herstellung einer vaskularisierten Plattform‐ Technologie um die Beschränkung der Nährstoff‐Versorgung zu überwinden für die Entwicklung von Transplantaten für die klinische Anwendung und deren sofortige Anastomose an die Blutzirkulation. Die Möglichkeit Rattendarmsegmente zu dezellularisieren, die Extrazellulärmatrix und das interne Gefäßsystem dabei jedoch zu erhalten um diese Strukturen wiederzubesiedeln wurde bewiesen. Das Wiederherstellen des funktionellen arteriovenösen Perfusionskreislaufs ermöglichte die Versorgung von Ko‐kultivierten Zellen um damit funktionalen Gewebeersatz bzw. ‐modelle aufzubauen oder als Medizin‐ Produkt Einsatz zu finden. In vitro‐Studien zeigten eindrucksvoll Reife und Anwendbarkeit des hier entwickelten miniaturisierten, biologischen, vaskularisierten Scaffold (mBioVaSc‐TERM®). Während in in vivo‐Studien zunächst vielversprechende Ergebnisse erzielt wurden, zeigten Langzeit Implantationen die aktuellen Grenzen zur Translation in die klinische Anwendung. Die gewonnenen Erkenntnisse werden dazu dienen Qualität und Funktionalität dieser vielversprechenden Plattform‐Technologie zu verbessern um zukünftige regenerative Therapien zu ermöglichen.

The skeletal system forms the mechanical structure of the body and consists of bone, which is hard connective tissue. The tasks the skeleton and bones take over are of mechanical, metabolic and synthetic nature. Lastly, bones enable the production of blood cells by housing the bone marrow. Bone has a scarless self-healing capacity to a certain degree. Injuries exceeding this capacity caused by trauma, surgical removal of infected or tumoral bone or as a result from treatment-related osteonecrosis, will not heal. Critical size bone defects that will not heal by themselves are still object of comprehensive clinical investigation. The conventional treatments often result in therapies including burdening methods as for example the harvesting of autologous bone material. The aim of this thesis was the creation of a prevascularized bone implant employing minimally invasive methods in order to minimize inconvenience for patients and surgical site morbidity. The basis for the implant was a decellularized, naturally derived vascular scaffold (BioVaSc-TERM®) providing functional vessel structures after reseeding with autologous endothelial cells. The bone compartment was built by the combination of the aforementioned scaffold with synthetic β-tricalcium phosphate. In vitro culture for tissue maturation was performed using bioreactor technology before the testing of the regenerative potential of the implant in large animal experiments in sheep. A tibia defect was treated without the anastomosis of the implant’s innate vasculature to the host’s circulatory system and in a second study, with anastomosis of the vessel system in a mandibular defect. While the non-anastomosed implant revealed a mostly osteoconductive effect, the implants that were anastomosed achieved formation of bony islands evenly distributed over the defect. In order to prepare preconditions for a rapid approval of an implant making use of this vascularization strategy, the manufacturing of the BioVaSc-TERM® as vascularizing scaffold was adjusted to GMP requirements. / Das Skelett bildet die mechanische Struktur des Körpers und besteht aus Knochen, einem harten Bindegewebe. Knochen übernehmen mechanische, metabolische und synthetische Aufgaben. Schlussendlich ermöglichen Knochen die Synthese von Blutzellen durch die Beherbergung des Knochenmarks. Wird die Heilungskapazität von Knochen durch Trauma, operative Entfernung von infiziertem oder tumorösem Knochen oder als Ergebnis behandlungsbedingter Osteonekrose, überschritten, findet keine vollständige Heilung statt. Knochendefekte, die eine kritische Größe überschreiten, sind daher immer noch Gegenstand umfangreicher, klinischer Forschung. Bei herkömmlichen Behandlungsmethoden können Eingriffe notwendig werden, die den Patienten belasten, wie bei der Gewinnung von autologem Knochenmaterial. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Herstellung eines prävaskularisierten Implantats unter Verwendung minimalinvasiver Methoden, um die Belastung von Patienten und die Morbidität an der Entnahmestelle, zu verringern. Zur Herstellung eines vaskularisierten Implantats bildete ein dezellularisiertes Darmsegment (Jejunum) porcinen Ursprungs die Grundlage (BioVasc-TERM®). Diese Trägerstruktur stellte ein funktionales Blutgefäßsystem nach Wiederbesiedelung mit autologen Endothelzellen bereit. Der Knochenanteil des Implantats wurde durch die Kombination der genannten Trägerstruktur mit dem synthetischen Knochenersatzmaterial β-Tricalciumphosphat gebildet. In-vitro-Kultivierung in einem Bioreaktor führte zur Reifung des Implantats vor der Testung seines Potenzials zur Knochenregeneration in Großtierversuchen bei Schafen. Ein Tibiadefekt wurde behandelt ohne die Anastomose des implantateigenen Gefäßsystems an den Blutkreislauf und ein Mandibeldefekt wurde mit Gefäßanschluss behandelt. Das Implantat ohne Gefäßanschluss hatte einen osteokonduktiven Effekt, während das anastomosierte Implantat zur Bildung zahlreicher Knocheninseln, gleichmäßig über den Defekt verteilt, führte. Um eine zügige Zulassung eines Implantats, das diese Strategie zur Vaskularisierung von Knochen nutzt, zu ermöglichen, wurde die Herstellung der BioVaSc-TERM® an die Vorgaben der Guten Herstellungspraxis angepasst.

<p>Syftet med denna studie är att ta reda på några förskolepedagogers olika uppfattningar av vad ett specialpedagogiskt stöd innebär för barn med hörselnedsättning. Studien utgår från en kvalitativ metod i vilken åtta pedagoger har intervjuats angående sina uppfattningar. Urvalet har skett genom att alla pedagoger i studien arbetar på förskolor där det finns barn med hörselnedsättningar. Både på ordinära förskolor där det finns barn hörselnedsättningar som är individintegrerade i en normalhörande barngrupp och på förskolor som är specialorganiserade för enbart barn med hörselnedsättningar. Resultatet har framkommit genom en kvalitativ analys som är inspirerad av fenomenografi och där olika temaområden har synliggjorts. Studiens resultat kopplas och diskuteras både utifrån aktuell forskning och Bronfenbrenners teori. Studiens resultat visar sammanfattningsvis att det behövs en stor mängd av varierande specialpedagogiska stödinsatser på förskolor, för att barn med hörselnedsättningar ska få en gynnsam utveckling. Variationen av uppfattningar angående specialpedagogiskt stöd ger en rikare och vidgad bild av vad det hela handlar om. De viktigaste och mest prioriterade stödinsatserna anses finnas i områdena kommunikationsstöd och psykosocialt stöd. Studien visar att teckenspråk är ett nödvändigt kommunikationsredskap. Närvarande pedagoger är ett viktigt psykosocialt stöd. Även andra delområden av specialpedagogiskt stöd, så som kognitivt stöd, motoriskt stöd, stöd i den fysiska miljöns utformning och stöd på organisations- och samhällsnivån är av stort värde. I resultatet synliggörs också uppfattningar angående stöd som ges ur olika specialpedagogiska perspektiv, bl.a. stöd utifrån individ-, grupp och organisationsperspektivet. Genom en diskussion med koppling till Bronfenbrenners teori synliggörs hur olika delar av specialpedagogiskt stöd samspelar. Mitt resultat visar att pedagogerna har en positiv uppfattning av specialpedagogernas arbete. Trots att studien synliggör en mängd goda exempel framkommer det uppfattningar om att det fortfarande saknas stöd, så som ekonomiska resurser, tillräckligt med pedagoger och kompetens. I studien framkommer det också att det finns en stor brist på forskning och styrdokument med konkreta riktlinjer, vilket också har betydelse för en gynnsam utveckling för barn med hörselnedsättningar.</p>

Syftet med denna studie är att ta reda på några förskolepedagogers olika uppfattningar av vad ett specialpedagogiskt stöd innebär för barn med hörselnedsättning. Studien utgår från en kvalitativ metod i vilken åtta pedagoger har intervjuats angående sina uppfattningar. Urvalet har skett genom att alla pedagoger i studien arbetar på förskolor där det finns barn med hörselnedsättningar. Både på ordinära förskolor där det finns barn hörselnedsättningar som är individintegrerade i en normalhörande barngrupp och på förskolor som är specialorganiserade för enbart barn med hörselnedsättningar. Resultatet har framkommit genom en kvalitativ analys som är inspirerad av fenomenografi och där olika temaområden har synliggjorts. Studiens resultat kopplas och diskuteras både utifrån aktuell forskning och Bronfenbrenners teori. Studiens resultat visar sammanfattningsvis att det behövs en stor mängd av varierande specialpedagogiska stödinsatser på förskolor, för att barn med hörselnedsättningar ska få en gynnsam utveckling. Variationen av uppfattningar angående specialpedagogiskt stöd ger en rikare och vidgad bild av vad det hela handlar om. De viktigaste och mest prioriterade stödinsatserna anses finnas i områdena kommunikationsstöd och psykosocialt stöd. Studien visar att teckenspråk är ett nödvändigt kommunikationsredskap. Närvarande pedagoger är ett viktigt psykosocialt stöd. Även andra delområden av specialpedagogiskt stöd, så som kognitivt stöd, motoriskt stöd, stöd i den fysiska miljöns utformning och stöd på organisations- och samhällsnivån är av stort värde. I resultatet synliggörs också uppfattningar angående stöd som ges ur olika specialpedagogiska perspektiv, bl.a. stöd utifrån individ-, grupp och organisationsperspektivet. Genom en diskussion med koppling till Bronfenbrenners teori synliggörs hur olika delar av specialpedagogiskt stöd samspelar. Mitt resultat visar att pedagogerna har en positiv uppfattning av specialpedagogernas arbete. Trots att studien synliggör en mängd goda exempel framkommer det uppfattningar om att det fortfarande saknas stöd, så som ekonomiska resurser, tillräckligt med pedagoger och kompetens. I studien framkommer det också att det finns en stor brist på forskning och styrdokument med konkreta riktlinjer, vilket också har betydelse för en gynnsam utveckling för barn med hörselnedsättningar.

Zugl.: Chemnitz, Techn. Univ., Diss., 2009

Aachen, Techn. Hochsch., Thesis (doctoral), 2001.

Universiẗat, Diss--Karlsruhe, 2008.

Thesis (doctoral)--Techn. Hochsch., Aachen, 2004.

München, Techn. Univ., Diss., 2004.