No / Indolo[3,2-b]carbazole is a molecule of great biological significance, as it is formed in vivo after consumption of cruciferous vegetables. The reaction of 1H-indole and various aldehydes in the presence of a catalytic amount of N,2-dibromo-6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,2,4]thiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide as an efficient and homogeneous catalyst in acetonitrile at 50°C produces 6,12-disubstituted 5,7-dihydroindolo[2,3-b]carbazole with an in good to excellent yield. The presented technique offers a fast and robust method, by the use of inexpensive commercially available starting materials toward 6,12- disubstituted 5,7-dihydroindolo[2,3-b]carbazole. A new anomeric-based oxidation was kept in mind for the final step of the indolo[2,3-b]carbazoles synthesis. The suggested anomeric-based oxidation mechanism was supported by experimental and theoretical evidences. / The Grant of Allameh Tabataba’i’s Award, Grant Number: BN093

MSc dissertation School of Chemistry Faculty of Science 0004984F / Many azapolycyclic aromatic ring systems, whether they are naturally occurring or synthetically made, display important biological activities. One important class of naturally occurring azapolycyclic aromatic ring systems are the dibenzopyrrocoline alkaloids, which contain an indole ring fused to an isoquinoline moiety, where they share a common nitrogen. The basic skeleton of these alkaloids is the indolo[2,1-a]isoquinoline nucleus. Both the dibenzopyrrocoline alkaloids and the indolo[2,1-a]isoquinolines have been found to inhibit tubulin polymerization and thus possess antitumour and antileukemic activities. In our laboratories, a variety of indolo[2,1-a]isoquinolines, for example 5,12- dimethyl-6-phenylindolo[2,1-a]isoquinoline, have been synthesized using the Suzuki-Miyaura cross coupling reaction and reaction conditions for the formation of aromatic rings (KOBut in DMF and a light source – developed in our laboratories) as key steps. In this dissertation we discuss the synthesis of (±)-5,6-dihydro-6-phenylindolo[2,1-a]isoquinolin-5-ol and ethyl indolo[2,1- a]isoquinoline-6-carboxylate using these reaction conditions as our key steps. The syntheses commenced with the N-protection of isatin with a benzyl and an ethyl acetate group to afford 1-benzylindoline-2,3-dione and ethyl 2-(2,3- dioxoindolin-1-yl)acetate respectively. The next step was the synthesis of the brominated compounds 1-benzyl-2-bromo-1H-indole and ethyl 2-(2-bromo- 1H-indol-1-yl)acetate by means of a functional group interconversion of the oxygen in the 3-position to two chlorine atoms, followed by hydrodehalogenation, using zinc in AcOH, and then bromination, using POBr3 in CH2Cl2. Having obtained the brominated compounds we went on and coupled them with 2-formylphenylboronic acid using the Suzuki-Miyaura cross coupling reaction to obtain the coupled products 2-(1-benzyl-1H-indol-2- yl)benzaldehyde and ethyl 2-(2-(2-formylphenyl)-1H-indol-1-yl)acetate in 92 and 77% yield, respectively. Aromatisation of ethyl 2-(2-(2-formylphenyl)-1Hindol- 1-yl)acetate to ethyl indolo[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylate occurred smoothly in 2 minutes using 10 mol % KOBut in DMF at room temperature. Using the same reaction conditions on 2-(1-benzyl-1H-indol-2- yl)benzaldehyde to form 6-phenylindolo-[2,1-a]isoquino-line resulted in (±)- 5,6-dihydro-6-phenylindolo[2,1-a]iso-quinolin-5-ol being obtained in 75% yield (7:3 ratio of anti:syn). An attempt to dehydrate this compound using p-TSA in CH2Cl2 in the presence of molecular sieves was not successful. Time constraints prevented any further attempts at dehydrating (±)-5,6-dihydro-6- phenylindolo[2,1-a]iso-quinolin-5-ol. In conclusion, we managed to synthesize (±)-5,6-dihydro-6-phenylindolo[2,1- a]isoquinolin-5-ol and ethyl indolo[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylate using the Suzuki-Miyaura cross coupling reaction and specific reaction conditions, using the base KOtBu, for the formation of aromatic rings, both as key steps.

La pléiocarpamine est un alcaloïde indolo-monoterpénique de la famille des mavacurans. L’intérêt de cette substance naturelle réside dans sa capacité d’assemblage avec divers alcaloïdes indoliques donnant lieu à des bisindoles de structures complexes possédant des activités biologiques significatives. Plusieurs stratégies ont été étudiées pour la synthèse totale de ce composé pentacyclique. Notamment, la contraction d’un cétolactame a été envisagée pour la formation du cycle E. De manière inattendue, cette stratégie a conduit à la première synthèse totale de la (–)-17-nor-excelsinisine, un alcaloïde zwitterionique avec des activités antivirales. En parallèle, cette substance naturelle a été obtenue par cyclisation oxydante bioinspirée entre le formylester et l’atome d’azote aliphatique de la geissoschizine. La quaternarisation de ce dernier a ensuite permis de guider la chimiosélectivité de cette réaction vers le noyau indolique. Ainsi le couplage oxydant avec l’atome d’azote indolique a généré la liaison signature des mavacurans. Grâce à cette stratégie, plusieurs alcaloïdes de cette famille : (+)-taberdivarine H, (+)-16-hydroxyméthyl-pléiocarpamine et (+)-16-épi-pléiocarpamine, ont été synthétisés. Par la suite, une synthèse totale racémique de cette dernière a également été réalisée en seulement neuf étapes grâce à l’addition 1,4 intermoléculaire diastéréosélective d’un iodure de vinyle sur un indolylacrylate tétracyclique et à la fermeture finale du cycle D par substitution nucléophile. Le développement d’une version énantiosélective a été initié. Finalement, une étude a été réalisée pour la synthèse de la pycnanthinine, un bisindole dérivé de la pléiocarpamine. / Pleiocarpamine is a monoterpene indole alkaloid of the mavacuran family. The main interest of this natural product is its ability to assemble with various indole alkaloids to give structurally complex bisindoles with significant biological activities. Several strategies have been studied for the total synthesis of this pentacyclic compound. Especially, the ring contraction of a ketolactam was contemplated for E-ring formation. Unexpectedly, this strategy led to the first total synthesis of (–)-17-nor-excelsinisine, a zwitterionic alkaloid with antiviral activities. Simultaneously, this natural product was obtained via a bioinspired oxidative cyclization between the formylester and the aliphatic nitrogen atom of geissoschizine. Quaternarization of the latter allowed to guide the reaction chemoselectivity towards the indole nucleus. Therefore the oxidative coupling with the indolic nitrogen atom etablished the signature bond of the mavacurans. Thanks to this strategy, several alkaloids of this family: (+)-taberdivarine H, (+)-16-hydroxymethyl-pleiocarpamine and (+)-16-epi-pleiocarpamine, were synthetized. Subsequently, a racemic total synthesis of the latter was completed in only nine steps via a diastereoselective intermolecular 1,4 addition of a vinyl iodide into a tetracyclic indolylacrylate and a final D-ring closure by nucleophilic substitution. The development of an enantioselective version has been initiated. Finally, a study was performed for the assembly of pycnanthinine, a pleiocarpamine-derived bisindole.

Lors de son développement, une tumeur ne peut survivre sans passer par une étape invasive afin de subvenir à ses besoins en nutriment et en oxygène. Cette étape, appelé angiogenèse tumorale, conduit à la formation de vaisseaux sanguins dits « tumoraux », différents des vaisseaux sanguins normaux. Afin de stopper la croissance de la tumeur, il est possible de détruire les vaisseaux sanguins tumoraux formés pendant l’angiogenèse tumorale grâce à des molécules antivasculaires. Ces molécules vont désorganiser la structure du vaisseau et diminuer le flux sanguin au sein de la tumeur pour mener à la nécrose de cette dernière. Parmi ces molécules antivasculaires, la prodrogue phosphate de la combrétastatine A-4 naturelle (CA-4) est le composé actuellement le plus efficace en développement clinique de phase III contre le cancer de la thyroïde. L’objectif de ce travail de thèse a été d’étudier des nouveaux analogues contraints d’aroylindoles et des dérivés de chromène. La série préparée comportera donc la partie triméthoxyphénylique commune à la plupart de ces dérivés, en particulier aux 3-aroylindoles, à savoir des pyrrolo [3,4-a] carbazolediones, et le motif privilégié 2,2-diméthylchromène. Nous avons enfin réalisé l’étude systématique des activités biologiques des molécules synthétisées en déterminant leur cytotoxicité sur mélanome B16, leur aptitude à inhiber la polymérisation de la tubuline et à modifier la morphologie de cellules EA hy926. / Pas de résumé en anglais

Спроектирована установка для нанесения органических покрытий. Установка термовакуумного нанесения и виртуальный прибор «ThermoVAC&Co» позволяют осуществлять синтез тонкопленочных покрытий, контролируя температуру нагрева испаряемого вещества до 500 °C. Выполнен синтез тонких пленок 5,11-диметил-5,11-дигидроиндоло [3.2-b]карбазола 5,11-дигексил-5,11-дигидроиндоло[3.2-b]карбазола, 5,11-бис(2-метоксиэтил)-5,11-дигидроиндоло[3,2-b]карбазола и 5,11-бис[2-(2-метоксиэтокси)этокси]-5,11-дигидроиндоло[3,2-b]карбазола для исследования оптических и электрических характеристик. С помощью конфокального микроскопа Axio CSM 700 была проведена аттестация поверхности синтезируемых покрытий. Спектры оптического поглощения были получены на спектрометре Shimadzu UV-2450. Расчетный потенциал ионизации для исследованных соединений ICZ составляет 6,82-7,1 эВ. Обсуждается влияние отдельных блоков соединений на спектр оптического поглощения. На базе микрозондовой станции Cascade Microtech MPS150 произведены измерения вольтамперных характеристик структуры ITO/-ICZ/Al. По данным ВАХ были рассчитаны подвижности зарядов по модели инжекционных токов. Подвижность носителей заряда, оцененная по вольтамперным характеристикам, находится в диапазоне 2,2 ∙ 10-9–1,43 ∙ 10-6 см2 / (В·сек) для исследованных соединений ICZ. Установлена связь между интенсивностью полос поглощения с максимумом около 430 нм и подвижностью носителей заряда. / The installation for applying organic coatings is designed. The thermal vacuum deposition unit and the «ThermoVAC & Co» virtual instrument allow the synthesis of thin-film coatings, controlling the temperature of heating the evaporated substance up to 500 ° C. The thin films of 5,11-dimethyl-5,11-dihydroindolo [3.2-b] carbazole 5,11-dihexyl-5,11-dihydroindolo [3.2-b] carbazole, 5,11-bis (2-methoxyethyl) - 5,11-dihydroindolo [3,2-b] carbazole and 5,11-bis [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] -5,11-dihydroindolo [3,2-b] carbazole were synthesized to study optical and electrical characteristics. The surface of the synthesized coatings was certified using the Axio CSM 700 confocal microscope. Optical absorption spectra were obtained with the Shimadzu UV-2450 spectrometer. The calculated ionization potential is 6.82–7.1 eV for the studied ICZ compounds. The effect of individual blocks of compounds on the optical absorption spectrum is discussed. The current-voltage characteristics of the ITO / -ICZ / Al structure were measured with the Cascade Microtech MPS150 microprobe station. According to the I-V characteristics data, the charge mobility was calculated using the injection current model. The mobility of charge carriers, estimated by the current-voltage characteristics, is in the range 2,2 ∙ 10-9–1,43 ∙ 10-6 cm2/ (V·sec) for the studied ICZ compounds. The relationship between the intensity of absorption bands with a maximum near 430 nm, and the mobility of charge carriers were found.

Dans ce travail, de nombreux hétérocycles porteurs d’un groupement CF3 ou C2F5 ont été décrits : des cétals, des benzo[1,3]dixoles, des pyran-2H-ones, des isocoumarines, des benzofuranes et des indolo[2,3-c]pyran-1-ones. Ces hétérocycles représentent une classe importante de produits biologiquement actifs. L’hydroalkoxylation intermoléculaire des dérivés du 4,4,4-perfluorobut-2-ynoate d’éthyle en présence d’une quantité catalytique de sodium métallique dans des conditions simples et douces a permis la synthèse de cétals fluorés d’une manière totalement régiosélective. La méthodologie a été étendue par la suite aux dérivés phénols pour préparer ,dans un premier temps, stériosélectivement des éthers d’énols. Des benzofuranes fluorées ont été synthétisées par la suite par cyclisation de quelques éthers vinyliques dans les conditions de Heck. Dans les mêmes conditions et en utilisant des dérivés du catéchol, nous avons réalisé des synthèses totalement régiosélective des hétérocycles de type : benzo[1,3]dioxoles, benzo[1,3]oxazoles et benzo[1,3]oxothiazoles. l’hydrocarboxylation du 4,4,4-perfluorobut-2-ynoate d’éthyle en utilisant des dérivés de l’acide 2-iodobenzoïque suivi d’une cyclisation intramoléculaire de manière ‟one-potˮ utilisant des sels de cuivres (II) nous a permis d’accéder régiosélectivement aux isocoumarines porteuses d’un groupement fluoroalkyle. Cette réaction a été étendue par la suite à la série hétéroaromatique faisant appel aux dérivés indoliques porteurs d’une fonction acide en positions 2 et d’un atome d’iode en position 3. Cette approche a permis de synthétiser de nouveaux hétérocycles fluorés à savoir des indolo[2,3-c]pyran-1ones. Nous avons exploité aussi une partie de potentiel offert par les structures énynoates synthétisées pour synthétiser des pyran-2H-ones originales porteuses d’un groupement fluoroalkyle par une stratégie d’iodolactonisation. Les réactions du couplage de type Sonogashira ont permis la synthèse d’une diversité d’alpha pyrones. / Fluorinated heterocyclic compounds can be found among potent pharmaceuticals,crop protection agents, and products of technical importance. This mergingarea of organic, heterocyclic, and fluoroorganic chemistry is still rapidly growing andin the past decades a large number of fluorinated heterocyclic materials have been discovered. In this work, an efficient and original method was developed for the synthesis of 3,3-dialkoxy propionate bearing a perfluoroalkyl group in b-position from fluorinated alkyne and alcohols using base-catalyzed double Michael addition reaction. This method provides easy access to a-perfluoro ketals with reasonable to good yields with total regioselectivity. This procedure was extended to the phenol derivatives, and a fluorinated enol ether derivatives were selectively synthesized. The use of catechol and derivative allowed the synthesis of fluorinated heterocycles such as benzo[1,3]dioxoles, benzo[1,3]oxazoles and benzo[1,3]oxothiazoles. Copper-catalyzed annulation of aromatic and heteroaromatic b-iodo-a,b-unsaturated carboxylic acids with fluorinated alkyne 1 was developed. This strategy offers a simple and efficient route for the synthesis of isocoumarins and indolo[2,3-c]pyrane-1-ones. This family of compounds are known to have various biological properties; indolo[2,3-c]pyrane-1-one derivatives exhibit anti-cancer potential towards human cervix adenocarcinoma and antinociceptive and anti-inflammatory activity. Fluorinated pyrane-2H-ones bearing an iodine atom in position 5 have been also described. The a-pyrones constitute an important class of biologically active compounds.