Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2003. / Titre provenant de l'écran-titre.

Les réactions post-traumatiques sont associées à des conséquences défavorables sur la santé physique globale et cardiovasculaire. Les victimes d'un infarctus du myocarde (lM) qui développent des symptômes d'état de stress aigu (ÉSA) ou d'état de stress post-traumatique (ÉSPT) pourraient être particulièrement affectées par ces conséquences en raison de leur vulnérabilité cardiovasculaire. Les réactions post-traumatiques dans cette population sont peu connues. Cette étude examine la prévalence de l'ÉSA et de l'ÉSPT après un lM et les facteurs associés à leur développement. Pour ce faire, des patients hospitalisés pour un lM ont été recrutés dans trois centres hospitaliers (N = 477). Une entrevue et des questionnaires portant sur les symptômes d'ÉSPT et sur des mesures générales leur ont été administrés pendant l'hospitalisation et à une relance d'un mois. Le premier chapitre de la thèse présente les caractéristiques cliniques de l'ÉSA, l'ÉSPT et l'lM et décrit leur impact respectif et conjoint sur la santé cardiovasculaire. Il présente également une synthèse des écrits portant sur la prévalence de l'ÉSA et de l'ÉSPT après un lM ainsi que sur les facteurs associés à leur développement. Le second chapitre décrit la prévalence de l'ÉSA après un lM et les facteurs qui y sont associés. La prévalence de l'ÉSA est de 4%. Les symptômes de dépression sont associés à la présence de symptômes d'ÉSA alors que les symptômes de dépression et la détresse perçue lors de l'lM sont associés à l'intensité des symptômes dans les analyses de régression logistique et multiple. Les modèles de dépistage et d'estimation des symptômes d'ÉSA ont été validés. Le troisième chapitre présente la prévalence de l'ÉSPT après un lM et les facteurs qui y sont associés. La prévalence de l'ÉSPT est de 4%. La perception de menace à la vie, l'intensité des symptômes d'ÉSA et de dépression après l'lM, la présence d'antécédents de référence en psychologie ou en psychiatrie et le genre féminin sont des facteurs de risque de symptômes d'ÉSPT dans une analyse de régression multiple hiérarchique. Le modèle de prédiction a été validé. Le dernier chapitre consiste en une discussion des résultats, des implications cliniques et des considérations méthodologiques de la thèse. Des directions de recherches futures y sont proposées. Les facteurs associés au développement de symptômes d'ÉSA et d'ÉSPT identifiés dans cette étude pourraient être utilisés pour favoriser la détection des patients à risque en vue de leur offrir des interventions psychologiques adaptées au besoin. Cela pourrait contribuer à la réduction des séquelles physiques et psychologiques associées à leur présence après un IM. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR :État de stress aigu, État de stress post-traumatique, Infarctus du myocarde, Prévalence, Facteurs de risque.

Thèse--Méd.--Reims, 1976. N°: N° 86. / Bibliogr. f. I-XIII.

Les cellules souches du tissu adipeux (ASC pour Adipose-derived Stem Cells) constituentaujourd’hui une source de cellules souches particulièrement prometteuses dans le domaine dela thérapie cellulaire. Considérée comme une alternative sérieuse aux cellules souches de lamoëlle osseuse, cette source de cellules souches multipotentes fait depuis quelques annéesl’objet de nombreuses recherches et essais cliniques dans le domaine des thérapiesrégénératrices. La compréhension des mécanismes moléculaires et l’identification derégulateurs associés à la différenciation des cellules souches permettent de mieux comprendrel’implication de ces cellules dans l’homéostasie et la réparation tissulaire. Ceci représente unenjeu considérable dans le développement de stratégies thérapeutiques pour de nombreusesmaladies humaines.De précédentes études ont démontré que les récepteurs aux nucléotides P2Y jouent un rôleprécoce dans le devenir adipogénique et ostéogénique des cellules souches mésenchymateuseshumaines de la moëlle osseuse et du follicule dentaire. L’implication des récepteurs P2Y a étépeu étudiée dans les processus de différenciation des ASC. Ceci nous a amené à investiguer lerôle potentiel des récepteurs P2Y4 et P2Y2 dans la voie de différenciation adipocytaire et dansla voie de différenciation endothéliale.Dans un premier temps, nous avons étudié l’impact de la perte du récepteur P2Y4 dans leprocessus de différenciation adipogénique des celles souches du tissu adipeux cardiaque(cASC) et dans la formation du tissu adipeux cardiaque (TAC). Nous avons montré une forteexpression du récepteur P2Y4 tout au long du processus de différenciation des cASC enadipocytes matures. Ces premiers résultats ont été corrélé à une précédente observation faitepar notre laboratoire démontrant l’augmentation de la masse de ce tissu graisseux entourant lecoeur chez les souris déficientes pour le récepteur P2Y4. Nous avons ensuite identifié un effetnégatif de l’UTP, ligand des récepteurs P2Y4 et P2Y2, sur la différenciation et la maturationadipogénique des cASC. Par ailleurs, l’utilisation d’agonistes spécifiques aux deux récepteursa permis de démontrer que cet effet négatif de l’UTP observé sur la différenciation adipocytaireétait lié à l’activation du récepteur P2Y4. Ces effets ont rapidement été corrélés à une diminutiond’expression de facteurs adipogéniques (PPARy, SCD1 et THRSP) identifiant ainsi le P2Y4comme un régulateur négatif du processus adipogénique.Cette première étude a également permis d’évaluer la fonction cardioprotectrice du TAC enl’absence du récepteur P2Y4. Des études in vivo réalisées sur un modèle murin d’infarctus dumyocarde (LAD) a permis d’expliquer l’effet cardioprotecteur précédemment observé enl’absence du récepteur P2Y4. Il semblerait que la cardioprotection observée dans les sourisdéficientes pour le récepteur P2Y4 serait dépendant de la surexpression d’une adipokinecardioprotectrice, l’adiponectine. La réalisation du modèle LAD sur des souris double knockoutpour le récepteur P2Y4 et l’adiponectine a en effet permis de démontrer la corrélation entrela cardioprotection et l’augmentation d’adiponectine dans les souris déficientes pour lerécepteur P2Y4. Enfin, la mise en évidence d’adipocytes de type beige dans le TAC de sourisP2Y4 knockout est venue étayer la dimension cardioprotectrice du TAC.Dans la seconde partie de ce travail, nous nous sommes intéressés au rôle du récepteur P2Y2,dans la différenciation des cASC en cellules endothéliales et leurs propriétés angiogéniquesdans un modèle in vivo de revascularisation post-ischémique.Des expériences d’angiogenèse in vitro réalisées au moyen de cASC prédifférenciées encellules endothéliales ont démontré la formation de réseaux plus développés après unestimulation à l’UTP (100μM) au cours de la différenciation des cASC. L’effet positif de l’UTPdans la formation des réseaux vasculaires, conservé dans les cASC issues de souris déficientespour le P2Y4, était cependant inhibé en l’absence du récepteur P2Y2. Ces résultats, associés àl’expression forte du récepteur P2Y2 observée dans les cultures de cASC (comparée à celle duP2Y4), sont venus confirmer le rôle de ce récepteur dans le processus de différenciationendothéliale des cASC et dans la formation de tubes vasculaires. Des expériences de RNAsequencing nous ont permis d’identifier des protéines cibles de l’UTP dans les cASC possédantdes propriétés pro-angiogéniques.Enfin, la dernière partie de ce travail fut la mise en place d’un modèle in vivo conséquentpermettant d’étudier l’effet de l’UTP sur le potentiel de revascularisation post-ischémique descASC différenciées. L’injection post-infarctus des cASC préstimulées à l’UTP a démontré uneffet positif sur la densité capillaire dans la périphérie de la zone ischémique. Enfin, cet effetpro-angiogénique d’un prétraitement des cASC à l’UTP pendant leur différenciation était perduen cas d’injection de cASC issues de souris déficientes pour le récepteur P2Y2.Cette seconde étude a donc permis de mettre en évidence le rôle régulateur de l’UTP, parl’activation du récepteur P2Y2, dans le potentiel pro-angiogénique des ASC après leur injectiondans un modèle d’infarctus. L’identification de régulateurs, permettant d’améliorer l’efficacitéthérapeutique des ASC en agissant notamment sur leurs effets pro-angiogéniques paracrines etdonc leur capacité de revascularisation, représente un enjeu majeur dans l’optimisation desthérapies cardiaques.L’ensemble de nos travaux suggère que les récepteurs aux nucléotides présentent un potentielrégulateur majeur dans des processus physiologiques tels que la différenciation adipocytaire etendothéliale des ASC. Ces récepteurs pourraient ainsi constituer des cibles thérapeutiquesintéressantes dans la régulation de la fonction cardioprotectrice du TAC et dans le potentiel proangiogéniquedes ASC dans un processus de revascularisation post-ischémique. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Depuis plus de 30 ans, les progrès thérapeutiques ont permis de réduire la morbi-mortalité liée à l’infarctus du myocarde. La reperfusion est une étape essentielle dans la prise en charge des patients, mais est également à l’origine de lésions tissulaires cardiaques. Plusieurs travaux ont montré que le conditionnement ischémique ou pharmacologique du coeur permet de réduire ces lésions de reperfusion, mais que cet effet bénéfique reste limité dans un contexte de diabète.Dans ce travail, nous avons tout d’abord étudié l’impact du diabète de type 2 sur la fonction mitochondriale. Les études ont été réalisées sur des trabécules d’oreillette humaine, et dans deux sous-populations mitochondriales, les mitochondries sous-sarcolemmales (SSM) et interfibrillaires (IFM), par des approches polarographique, spectrophotométrique et protéomique. Alors que des différences sont observées en termes d’activité enzymatique et d’expression protéique entre SSM et IFM, nous n’avons pas observé d’effet lié au diabète sur la fonction mitochondriale.Dans un second temps, nous avons développé un modèle d’étude des lésions d’ischémie reperfusion chez la souris en utilisant la technique de Langendorff. Nous avons étudié les effets sur la fonction cardiaque et sur le volume de nécrose, du post-conditionnement pharmacologique par différents agonistes et antagonistes opioïdes (morphine, [D-Pen2,D-Pen5]-enkephaline (DPDPE), naloxone, naltrindole) après une ischémie globale. Chacune des molécules testées réduit le volume de nécrose. La fonction cardiaque était également améliorée après 60 minutes de reperfusion en présence de morphine seule, de naloxone seule, et des associations morphine-naloxone et DPDPE-naltrindole. Les mécanismes moléculaires impliqués dans ces effets cardioprotecteurs nécessitent d’être mieux compris avant d'envisager une application chez l’Homme, en particulier chez le patient diabétique, afin de limiter les lésions de reperfusion dans un contexte d’infarctus du myocarde. / The morbidity and the mortality of the heart stroke have been reduced over the last 30 years and it was related to an improvement of patient care. The early reperfusion of the heart is an essential step, but is responsible for ischemia-reperfusion injuries. Both ischemic and pharmacological conditionings were shown to increase heart function, but these beneficial effects are reduced in a context of diabetes mellitus.First, we studied the effect of type 2 diabetes mellitus on mitochondrial function. Studies were performed on heart trabeculae, and in subsarcolemmal (SSM) or interfibrillar (IFM) mitochondria extracted from human atrial appendages using polarographic, spectrophotometric and proteomic analyses. Whereas differences on enzymatic activities and in protein expression were observed between SSM and IFM, we did not find any deleterious effect of diabetes mellitus on mitochondrial function. Second, using a Langendorff’s apparatus, we developed an experimental model in mouse to study ischemia-reperfusion injuries. Pharmacological post-conditioning was tested by using various opioid agonists and antagonists, including morphine, [D-Pen2,D-Pen5]-enkephalin (DPDPE), naloxone, and naltrindole. The effects were observed on heart function and the volume of necrosis. All treatments were effective to reduce the necrosis in the heart compared to control condition. After 60 minutes of reperfusion, cardiac function was also improved with morphine, naloxone, and the association of morphine-naloxone, and DPDPE-naltrindole. A better understanding of the molecular mechanisms is needed to improve pharmacological post-conditioning in patients, particularly in diabetics, presenting with heart stroke.

L’objectif de ce travail est de présenter et évaluer une nouvelle méthode, PGRx,systématique cas-référents en pharmaco-épidémiologie avec son application à l’étudede l’infarctus du myocarde (IDM). Elle se distingue par la collecte systématique etcontinue de cas d’événements dans des centres spécialisés et d’un pool de référenceen médecine générale dont sont tirés les témoins appariés aux cas. L’évaluation durisque d’IDM associé au diclofénac (OR 1.5) et celle du bénéfice associé aux statines(OR 0.75) montrent des résultats similaires à ceux publiés (respectivement OR 1.4 etOR 0.74). Nous montrons que les référents sont un échantillon représentatif de lapopulation française en termes de motif de consultation et valide en termesd’évaluation de facteurs de risque. La concordance entre la mesure de l’exposition parla déclaration du patient et par les prescriptions médicales est excellente pour lesmédicaments cardiovasculaires (95%). Notre travail sur une série d’études montre quela collecte systématique de cas et d’un pool de référence, selon la méthode PGRx, estfaisable, reproductible et valide en termes de résultats et d’indicateurs de qualité. / The objective of this work is to present and assess PGRx, a new systematic case-referentsmethod in pharmacoepidemiology and its application on the study of themyocardial infarction (MI). The originality of PGRx is the systematic and on-goingcollect of cases of events in a network of specialized centres and of a pool of referentsin general practice (GP), from which controls are selected by matching to the cases.The assessment of the risk of MI associated with diclofenac (OR 1.5) and of thebenefit on MI associated with statins (OR 0.75) displays similar results than theliterature (respectively OR 1.4 and OR 0.74).We show that the pool of referents is arepresentative sample of the French population in terms of reasons of consulting a GPand valid in terms of risk factors’assessment. Agreement between the measure ofexposure from patients’ self-report and from physician’s report of their prescriptionsis excellent on cardiovascular drugs (95%). Our work, through several studies, showsthat the systematic collect of cases and of a reference pool by the PGRx method isfeasible, reproducible and valid in terms of results and quality indicators.

Le pronostic à long-terme actuel après un accident ischémique transitoire (AIT) ou un infarctus cérébral reste mal connu. Ainsi, j’ai déterminé les risques absolus à long-terme de récidive d’infarctus cérébral et d’évènement coronarien aigu après un AIT ou un infarctus cérébral et identifié les individus qui restent à haut risque absolu de récidive ischémique malgré la prévention secondaire actuelle.Dans une cohorte populationnelle contemporaine de patients ayant eu un AIT ou un infarctus cérébral (OXVASC study, 2002-2014), les risques absolus de récidive d’infarctus cérébral et d’infarctus du myocarde après un AIT/infarctus cérébral ont significativement diminué au cours de la période d’étude, très probablement du fait de l’amélioration de la prévention secondaire avec le temps. Cependant, malgré la prévention secondaire actuelle les sous-groupes de patients avec un antécédent de pathologie coronarienne et ceux sans antécédent coronaire mais avec un score Essen 4 sont exposés à un risque absolu de récidive d’évènement ischémique suffisamment élevé pour justifier d’une intensification du traitement. Néanmoins, les thérapeutiques de prévention secondaire futures nécessitent de permettre d’obtenir une réduction absolue du risque de récidive d’évènement ischémique importante pour compenser un risque augmenté d’effets indésirables ou de surcoût par rapport aux thérapeutiques actuelles. En effet, chez ces sous-groupes de patients à haut risque de récidive ischémique, une réduction plus intensive du taux de cholestérol avec les inhibiteurs des PCSK-9 parait tout à fait justifiée, cependant nous avons montré que le coût de ces traitements excède la limite du rapport coût-efficacité généralement accepté tandis que le bénéfice d’une majoration du traitement antithrombotique semble contrebalancé par l’augmentation du risque hémorragique extracrânien. / The current long-term prognosis after transient ischaemic attack (TIA) or ischaemic stroke is not well known. I aimed to determine the long-term absolute residual risks of recurrent stroke and coronary events after TIA or ischaemic stroke and identify individuals who remain at high absolute risk of recurrent ischaemic events despite current secondary prevention management.In a population-based cohort of consecutive TIA or ischaemic stroke patients (OXVASC study, 2002-2014), the overall absolute risks of recurrent ischaemic stroke and coronary events after TIA/ischaemic stroke have decreased over the study period, and are likely to be explained by the improvement of secondary prevention over time. However, despite current secondary prevention, the subgroups of patients with prior coronary artery disease and those without prior coronary artery disease but with an Essen score of 4 remain at sufficiently high absolute risk of recurrent ischaemic events to justify more intensive treatment. Nevertheless, future secondary prevention therapies would need to achieve a substantial absolute risk reduction to outweigh increased side effects or cost compared to current therapies. Indeed, in these high-risk subgroups, more intensive lipid-lowering therapies might be justified, but we showed that the total cost of PCSK-9 inhibitors seems to exceed the generally accepted cost-effectiveness threshold while benefit from increased antithrombotic treatment might be offset by the higher risk of extracranial bleeding.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Objectif : L'étude actuelle visait à évaluer : 1) l'effet de l'exposition combinée à la détresse psychologique et aux contraintes psychosociales au travail sur le risque de récidive d'IM chez les patients qui retournent au travail après le premier infarctus du myocarde (IM), 2) analyser la présence d’interaction additive et 3) évaluer l'effet de l'exposition cumulée à la détresse psychologique sur le risque de récidive d’infarctus du myocarde (IM). Méthodologie : Une étude prospective de cohorte a été réalisée auprès de 972 hommes et femmes qui sont retournées au travail après un premier IM. Les patients ont été recrutés dans 30 hôpitaux de la province de Québec. Le suivi moyen était de 5,9 ans. La détresse psychologique et les contraintes au travail ont été mesurés à l'aide de deux questionnaires validés (Psychiatric Symptom Index (PSI) et Job Content Questionnaire) respectivement. Les deux expositions ont été mesurées deux fois : au départ et après 2,2 ans de suivi. L’issue est la récidive de l’IM (mortels ou non mortel et angine instable). Les informations sur l'incidence de récidive de l’IM du début à la fin du suivi (1998-2005) ont été collectées à partir de dossiers médicaux. Les rapports de risque ajustés de récidive de l’IM ont été obtenus à l’aide de la régression de Cox, après l’ajustement pour les facteurs confondants. Résultats : La détresse psychologique cumulée était associée à un risque accru de récidive d’IM (HR : 1,6 ; 95% CI : 1,0- 2.5). L’exposition cumulée à la détresse psychologique combinée aux contraintes psychosociales au travail était associée à un risque accru de récidive d’IM après 2,2 ans (HR : 2,7 ; 95% IC : 1.0 – 7.0). Cependant, l’excès du risque relatif dû à l’interaction des deux facteurs n’était pas statistiquement significatif. Conclusion : L'exposition cumulée à la détresse psychologique combinée aux contraintes psychosociales au travail accroit le risque de récidive de l'infarctus du myocarde / Objective: The current study aimed to evaluate: 1) the effect of combined exposure to psychological distress and job strain on the risk of recurrent myocardial infarction (MI) among workers returning to work after an initial myocardial infarction (MI), 2) to analyse the presence of an additive interaction and 3) to evaluate the effect of cumulative exposure to psychological distress on the risk of recurrent MI. Methods: A prospective cohort study was conducted among 972 men and women who returned to work after their first MI. Patients were recruited from 30 hospitals in the province of Quebec. The mean follow-up duration was 5.9 years. Psychological distress and job strain were both measured using validated questionnaires (Psychiatric Symptom Index (PSI) and Job Content Questionnaire respectively). Both exposures were measured twice: at baseline and at 2.2 years of follow-up. The outcome was a recurrent MI (fatal or non-fatal MI and unstable angina). Information on the incidence of recurrent MI from baseline to the end of follow-up (1998-2005) was collected from medical records. Adjusted hazard ratios of recurrent MI were obtained with the Cox regression after adjustment for confounders. Results: Workers with cumulative exposures to both high psychological distress combined with job strain had 2.7 times higher risk of recurrent MI after 2.2 years (HR: 2.7; 95% CI: 1.0- 7.0) than unexposed workers. No additive interaction was found between psychological distress and job strain. Compared to unexposed workers, those with cumulative exposure to psychological distress had a greater risk of recurrent MI (HR: 1.6; 95% CI: 1.0- 2.5). Conclusion: Cumulative combined psychological distress and job strain increases the risk of recurrent MI.

L’étude a évalué le risque de maladie coronarienne (MC) en post-infarctus après l’exposition à un soutien social général faible (SSG) ou à un soutien social au travail faible (SST). La cohorte était composée de 972 hommes et femmes, recrutés à partir d’hôpitaux de Québec. L’événement recherché était une maladie coronarienne fatale, un infarctus du myocarde non fatal et l’angor instable. Durant les six années de suivi, 206 événements ont été notés. L’analyse a été effectuée avec la régression de Cox. Nos résultats ont montré une association modérée significative entre l’exposition chronique au SSG total et le risque de récidive de MC [risque relatif ajusté : 1,66 (1,08 - 2,57)]. Aucune association n’a été observée entre l’exposition au SST et le risque de récidive de MC. Ainsi notre étude indique que l’exposition au SSG (pas le SST) est associée au risque de récidive de MC. Ces résultats confirment ceux d’études précédentes. / The study evaluated the risk of recurrent coronary heart disease (CHD) after the exposure to a low general social support (GSS) or to a low work social support (WSS). The cohort was 972 women and men recruited from Quebec’s hospitals. The events looked for were a fatal CHD, a non-fatal myocardial infarction and an instable angina. During the six-year follow-up, 206 events had been found. Cox regression was used for analyzing the data. Our results showed a significant moderate association between the chronically exposure to GSS and the risk of recurrent CHD [adjusted hazard ratio: 1.66 (1.08 - 2.57)]. No association was observed between the exposure to WSS and the risk of recurrent CHD. Therefore, our study shows that the exposure to GSS (not to WSS) is associated to the risk of recurrent CHD. These results confirm those of previous studies.