Revised and extended version of the author's doctoral thesis. / Includes bibliographical references and index.

Thesis (doctoral)--Ecole pratique des hautes études, 1977. / Includes bibliographical references (p. [193]-220) and index.

Le suivi des ventes de médicaments en pharmacies est un outil de surveillance qui s’est développé au début des années 2000 pour la surveillance des maladies infectieuses et la détection d’épidémies. Ces données présentent en effet de nombreux avantages pour la surveillance de par le volume important, l’exhaustivité et la rapidité d’obtention des données collectées de façon automatique. L’objectif de cette thèse était de déterminer l’intérêt du suivi des ventes de médicaments pour la surveillance et la prévention des maladies infectieuses en France. Les données de ventes analysées dans cette thèse sont issues d’un échantillon de 3004 pharmacies en France Métropolitaine, développé par la société Celtipharm. Trois axes de recherche ont été développés dans cette thèse : Nous avons tout d’abord réalisé une revue systématique de la littérature sur la surveillance des maladies infectieuses à partir des ventes de médicaments. Vingt-sept articles ont été analysés et les résultats montrent que le suivi des ventes de médicaments est un outil valide pour la surveillance et la détection de la gastro-entérite et de la grippe. De plus, les médicaments achetés sans ordonnance ont le potentiel d’émettre une alerte plus précoce que les systèmes de surveillance traditionnels. Des études pourraient être développées pour la surveillance d’autres maladies infectieuses. Notre deuxième étude avait pour objectif d’évaluer l’intérêt du suivi des ventes de médicaments pour la détection des épidémies saisonnière de gastro-entérites en France. Les ventes de médicaments indiqués en cas de gastro-entérite ont été comparées au nombre de cas vus en consultation entre 2008 et 2013. La méthode de Serfling a été utilisée pour détecter les périodes épidémiques. Les cinq épidémies saisonnières ont pu être détectées à partir des ventes de médicaments, sans fausse alerte. De plus, les médicaments non-prescrits ont permis une détection précoce des épidémies, en moyenne 2,25 semaines plus tôt que les données de référence. La troisième étude a porté sur l’estimation de la couverture vaccinale (CV) contre la grippe et le rotavirus à partir des ventes de vaccins en pharmacies. Nous avons pu estimer la couverture vaccinale grippe chez l’ensemble de la population, et avons développé une méthode pour estimer en temps-réel la CV dans la population cible des plus de 65 ans. Il n’existe actuellement pas d’estimation de la CV rotavirus en France car le vaccin n’est pas remboursé, et nos analyses ont permis d’apporter une information sur cette couverture depuis 2008. Les études développées dans cette thèse ont permis de démontrer que le suivi des ventes de médicaments était un outil valide et utile pour la surveillance des maladies infectieuses. Ses intérêts principaux résident dans la rapidité d’obtention des données qui offre la possibilité de déclencher rapidement une alerte et l’obtention de données de ventes de médicaments non-remboursés qui permettent d’avoir des informations sur des pathologies légères ou les premiers symptômes de maladies. / Drug sales data analysis is a tool that has been developed in the early 2000s for infectious diseases surveillance and outbreak detection. These data present indeed many advantages for disease surveillance: the large volume and the completeness of the data, the rapidity to obtain the data automatically collected from pharmacies. The objective of this thesis was to determine the value of drug sales analysis for infectious disease surveillance in France. Sales data analyzed in this thesis were collected from a sample of 3,004 pharmacies in Metropolitan France, set up by the company Celtipharm. Three research axes have been developed in this thesis: We first did a systematic literature review on the surveillance of infectious diseases based on drug sales data. Twenty-seven articles have been analyzed and results showed that drug sales data analysis is a valid tool for the surveillance and outbreak detection of gastroenteritis and influenza. Besides, over-the-counter (OTC) drugs have the potential to detect outbreaks earlier than traditional surveillance data. Further studies could be developed for other infectious diseases. The second study focused on the detection of seasonal gastrointestinal disease outbreak in France based on drug sales data. Drug sales data have been compared to the number of cases reported by a network of GPs between 2008 and 2013. The Serfling method was used to detect epidemic periods in the times series. The five seasonal epidemic periods have been detected based on drug sales data, without false alert. Moreover, non-prescribed drugs allowed the detection of outbreaks on average 2.25 weeks earlier than reference data. The third study focused on the estimation of vaccination coverage (VC) against influenza and rotavirus using vaccine sales in pharmacies. We estimated the influenza vaccination coverage in the whole population and developed a method to estimate the VC in real time in the target population of the ≥ 65 years old. There is no estimation of rotavirus vaccination coverage in France as the vaccine is not reimbursed and we were able to estimate vaccination coverage since 2008 based on vaccine sales. The studies developed in this thesis showed that drug sales data analysis is a valid and useful tool for infectious disease surveillance. The main interests of this method are the rapidity to obtain the data that allows early outbreak detection and the collection of non-prescribed drugs that can reflect mild diseases or the first symptoms of a disease.

Comprendre les rétroactions entre les maladies infectieuses, la structure des écosystèmes et le développement économique est nécessaire pour alléger le fardeau des maladies tropicales négligées. Ce groupe d'infections parasitaires, virales, et bactériennes est étroitement associé à des conditions géographiques, environnementales, sanitaires et économiques particulières aux régions tropicales. A travers l'étude de l'ulcère de Buruli, une maladie émergente et négligée associé à une morbidité et handicap très importants dans des régions tropicales, ce travail de thèse s'intéresse aux interactions complexes entre ces différents composants des systèmes épidémiologiques. Combinant un travail de terrain important pour la collecte des données environnementales avec une approche de recherche multidisciplinaire, cette thèse vise à améliorer notre compréhension des différents aspects de l'écologie et de l'épidémiologie de cette maladie infectieuse. Notamment, la dynamique de son agent pathogène, M. ulcerans, est caractérisée pour un large éventail d'écosystèmes et communautés aquatiques au Cameroun, permettant d'identifier les facteurs environnementaux permettant sa propagation. En outre, nous évaluons la transmission de l'agent pathogène de l'environnement à l'homme et l'impact de la maladie sur le développement économique des populations endémiques. Ainsi, ce travail montre comment les dynamiques écologiques, épidémiologiques, environnementales et économiques interagissent de concert, mettant en évidence de façon criante le besoin d'une telle approche interdisciplinaire dans l'étude des maladies tropicales négligées. / Understanding the feedbacks between infectious diseases, ecosystem structure and economic development is necessary to alleviate the burden of Neglected Tropical Diseases. This group of parasitic, viral, and bacterial infections is closely associated with particular geographical and environmental conditions mainly present in the tropics, thriving under conditions of poverty, inefficient sanitation and malnutrition. This PhD thesis works through the case study of Buruli ulcer, an emerging and neglected infectious disease associated with a great morbidity and disability burden in tropical regions. Relying on an extensive environmental field survey and a multidisciplinary research approach, this PhD attempts to gain a better understanding of different aspects of the ecology and epidemiology of Buruli ulcer. Notably, the dynamics of its pathogen, M. ulcerans are characterized for a wide range of freshwater ecosystems and aquatic communities in Cameroon, and the environmental drivers of M. ulcerans presence are investigated. Furthermore, we assess the transmission of the pathogen from the environment to humans and the impact of the disease on the economic development of endemic populations. Thus, this work shows how the interplay between ecological, epidemiological and economic dynamics interact together and calls for an urgent need to apply such inter-disciplinary approach to decrease the burden of neglected tropical diseases.

Malgré leur importance reconnue pour la santé publique et la conservation, les études sur l’écologie et l’évolution des maladies infectieuses dans les populations sauvages souffrent de contraintes sur la disponibilité de données permettant l’identification des processus impliqués dans les systèmes considérés. Les méthodes sérologiques (i.e., détection d’anticorps dans des échantillons biologiques) permettent de retracer l’exposition à des agents infectieux spécifiques mais leur interprétation est complexe. Par exemple, la prévalence d’individus séropositifs dans une population résulte d’une combinaison de dynamiques épidémiologiques (ex. : l’incidence de la maladie) et démographiques (ex. le taux de renouvellement de la population). Dans ce contexte, l’objectif de cette thèse est de montrer comment les processus sous-jacents à la circulation d’agents infectieux en populations sauvages peuvent être inférés à partir de données sérologiques. Tout d’abord, j’illustre comment les études transversales focalisée sur une espèce sentinelle à l’interface entre populations sauvages et humaines peuvent permettre d’efficacement décrire informer sur les patterns d’exposition à une hiérarchie d’échelles spatiales. Ensuite, je compare les avantages et inconvénients de ce type d’approches transversales à ceux d’approches longitudinales basées sur les suivis d’individus marqués et je propose une solution pour intégrer ensemble ces deux types de données pour quantifier les dynamiques éco-épidémiologiques. Finalement, en utilisant une population menacée d’oiseaux longévifs régulièrement touchée par des épizooties de choléra aviaire comme cas d’étude, j’illustre les bénéfices de combiner la sérologie avec d’autres approches. Ce travail souligne la valeur des études à long-terme de l’exposition d’hôtes à des agents infectieux en milieu naturel, où les processus écologiques et évolutifs sont clés pour comprendre les dynamiques éco-épidémiologiques et peuvent avoir d’importantes implications pour la conservation de la biodiversité. / Despite their increasingly recognized interest for public health and biodiversity conservation, investigations on the ecology and evolution of infectious diseases in wildlife have been hampered by the difficulty of collecting data allowing efficient inference of underlying processes. Serology (i.e., detection of antibodies in biological samples) is a useful tool to detect past exposure to specific infectious agents. Still, interpreting serological data is not straightforward. For instance, the prevalence of seropositive individuals in a population is driven by a combination of epidemiological (e.g., disease incidence) and demographic (e.g., population turnover) dynamics. In this context, the objective of this thesis is to show how processes underlying infectious agent circulation in wild populations can be inferred from serological data. First, I illustrate how cross-sectional studies focusing on a sentinel species at the wildlife-human interface can efficiently inform on patterns at a hierarchy of scales. Then, I compare the pros and cons of such cross-sectional approaches to longitudinal sampling designs involving marked individuals when attempting to quantify the dynamics of infectious agents and I propose a way to integrate those two approaches in future studies. Finally, using avian cholera epizootics in a threatened long-lived seabird on an isolated island as a case study, I illustrate the benefits of combining serology with other approaches. This work notably highlights the value of detailed long-term studies of host exposure to infectious agents in the wild, where ecological and evolutionary processes are likely critical drivers of disease dynamics and can have important implications for biodiversity conservation.

Brucella est une bactérie intracellulaire facultative à Gram négatif responsable d’une zoonose, la brucellose. Pour persister dans l’organisme, Brucella agit comme un pathogène furtif en modulant la réponse immunitaire de l’hôte. La cyclooxygénase 2 (COX-2) est l’enzyme responsable de la synthèse des prostanoïdes, des médiateurs lipidiques dérivés de l’acide arachidonique (AA) présentant des propriétés immunorégulatrices. Cette thèse est centrée sur l’étude de cette voie métabolique au cours de l’infection par Brucella in vitro dans des cellules dendritiques (DC) humaines et murines ainsi qu’in vivo chez la souris en comparant différentes routes d’infection. Nous avons mis en évidence la capacité de l’infection à stimuler in vitro la production d’AA ainsi que l’expression de Ptgs2. In vivo, la comparaison des différentes routes d’inoculation a montré que l’infection intradermale induit une signature génique inflammatoire caractérisée par l’expression de Ptgs2 et d’Ifng. L’utilisation de NS-398, un inhibiteur spécifique de COX-2 stimule la clairance bactérienne dans les ganglions cervicaux (CLN) drainant le site d’infection. Ces résultats ouvrent ainsi la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le traitement de la brucellose. La seconde partie de la thèse traite de l’implication des infections bactériennes dans l’initiation des processus oncogéniques. Nous y présentons une revue répertoriant l’ensemble des mécanismes pouvant contribuer à l’initiation oncogénique ainsi qu’un projet que nous développons au laboratoire portant sur l’initiation d’un lymphome folliculaire à la suite d’une stimulation antigénique chronique suite à l’infection par B. abortus. / Brucella is a facultative intracellular Gram-negative bacterium, responsible for a zoonosis called brucellosis. To persist into the host, Brucella acts as a stealthy pathogen by modulating the host immune response. The cyclooxygenase 2 (COX-2) is the enzyme responsible for the synthesis of prostanoids, a family of lipid mediators derived from the arachidonic acid (AA) and presenting immunomodulatory properties. Here, we have studied the impact of this pathway during Brucella infection in vitro in human and murine dendritic cells (DCs) as well as in vivo by comparing different infection routes. We have highlighted the ability of the infection to stimulate the AA synthesis and Ptgs2 expression. In vivo, by comparing different inoculation routes we showed that intradermal infection induces a specific inflammatory gene signature characterized by an important expression of Ptgs2 and Ifng. The use of NS-398, a specific inhibitor of COX-2 stimulates the bacterial clearance in the cervical lymph nodes (CLN) draining the site of infection. These results might open the way to new therapeutic strategies in the treatment of brucellosis. In a second part of the thesis, we discuss the involvement of bacterial infections in initiating oncogenic processes. Here, we present a review listing all the mechanisms that contribute to the oncogenic initiation and a project that we are developing in the laboratory dealing with the initiation of follicular lymphoma following chronic antigenic stimulation during B. abortus infection.

La Néolithisation au Proche-Orient est une période phare de l’histoire de l’humanité : c’est en effet à ce moment qu’interviennent de grands changements dans l’économie de subsistance, apportés par l’invention de l’agriculture et de l’élevage. D’autres changements dans le mode de vie sont également engendrés par la sédentarisation et, en dernier lieu, par l’invention de la céramique en tant que récipient. Ces bouleversements que connaissent les populations néolithiques s’observent aussi bien dans l’état sanitaire que dans les pratiques funéraires. Le travail entrepris a donc consisté à étudier les sépultures et les restes humains provenant de sept sites syriens répartis sur toute la période de la Néolithisation. Les pratiques funéraires se complexifient tout au long de la période, bien que les sépultures primaires et individuelles, avec un dépôt des corps en position fléchie sur le côté, soient longtemps restées la norme. Dès le PPNA, des sépultures sont directement associées à certains bâtiments, avant que des lieux d’inhumations spécifiques apparaissent à la fin du PPNB. L’étude anthropologique s’est concentrée sur les pathologies infectieuses osseuses et dentaires ainsi que sur les indicateurs de stress, selectionnés parmi les marqueurs les plus pertinents. Ainsi la tuberculose, la périostite, les caries, les abcès, la perte de dents ante-mortem, la maladie parodontale, les hypoplasies de l’émail dentaire, la Cribra orbitalia et l’hyperostose poreuse ont été systématiquement recherchés sur les squelettes. Après une étude des changements dans l’état de santé des populations site par site, les individus ont été regroupés par périodes afin de mettre en évidence l’impact de la Néolithisation dans une étude diachronique. L’avènement de l’agriculture semble avoir entrainé une augmentation des pathologies dentaires et des indicateurs de stress à la période du PPNB ancien, tandis qu’un pic de stress, enregistré au PPNB moyen, pourrait être relié à l’introduction de l’élevage, qui a pu entrainer des carences alimentaires et peut-être l’apparition de nouvelles maladies infectieuses. De même, la plupart des indicateurs laissent entrevoir une certaine dégradation de l’état sanitaire lors de la dernière période étudiée, le Néolithique céramique. Ce travail a permis de mettre en évidence que les changements intervenus dans l’état de santé sont loin d’être linéaires ; des fluctuations se produisent entre les périodes selon les différents indicateurs, et c’est au PPNB qu’apparaissent les bouleversements les plus importants. Il semblerait en outre que le degré de gravité des pathologies évolue de façon non linéaire tout au long de la Néolithisation. / The Neolithisation of the Near-East is a key period in the history of humanity, when huge changes occur in subsistence economy, triggered by agriculture and animal husbandry. Other changes in lifestyle are generated by sedentarization and eventually by the invention of pottery as container. The disruptions known by the Neolithic populations are to be found both in their health status and funerary practices. The sepultures and human remains from seven Syrian archaeological sites are studied in this work over the entire period of Neolithisation. The funerary practices become more complex over time, although the primary individual sepultures, with the corpse laid in a flexed position on one side, remain the standard for a long time. From the PPNA, some sepultures are directly associated with particular buildings, until specific burial areas appear towards the end of the PPNB. The bioanthropological study focuses on infectious diseases affecting bones and teeth and on stress indicators, with a selection of the most relevant features. The skeletons were thus systematically examined for signs of tuberculosis, periostitis, dental caries and abcesses, ante-mortem tooth loss, periodontal disease, dental hypoplasia, Cribra orbitalia and porotic hyperostosis. A site by site study of health status changes was carried out first, then the individuals were gathered by period in order to bring to light the impact of the Neolithisation processes in a diachronic study. The advent of agriculture seems to have entailed an increase in dental pathologies and stress indicators in the early PPNB, and a peak of stress registered in the middle PPNB could be related to the introduction of animal husbandry, creating dietary deficiency and new infectious diseases. Most of the markers indicate a deterioration in health status during the last studied period, the Pottery Neolithic. This work establishes that changes in health status were far from linear; the different indicators pointing to fluctuations between the periods, with the most important changes featuring in the PPNB. Furthermore, it suggests that the severity of the pathologies evolved in a non linear way throughout the Neolithisation.

Tuberculosis (TB) remains the main cause of death in people living with HIV (PLHIV). Indeed, PLHIV have a 20-30% greater risk of developing TB compared to HIV-uninfected subjects and have lower TB treatment success rates. In 2014, among the 9.6 million incident cases of TB reported worldwide, 12% occurred in PLHIV and 0.4 million deaths from HIV-associated TB were recorded.Mycobacterium tuberculosis is the main etiological agent for TB. For a majority of individuals, the immune response upon infection by M. tuberculosis is sufficient to prevent the development of disease, but insufficient to clear the bacteria. This leads to the persistence of viable M. tuberculosis in diverse cells with no resulting clinical manifestations, an entity known as latent tuberculosis infection (LTBI). The resulting reservoir of M. tuberculosis is vast, and an estimated one third of the world population is concerned. For subjects with LTBI, the life-time risk of reactivation and progression to TB lies between 5 and 10%. However, if co-infected with HIV, the risk is much greater and reaches 10% per year. According to a Cochrane review in 2010, the screening and treatment of LTBI in PLHIV reduces this risk by 30-60%. This prevention strategy is therefore widely recommended. However, the implementation of LTBI screening and treatment into standard HIV-care has been limited. In this work, three different approaches have been used to understand and address this issue, focusing on a low TB-incidence and high-income setting.The first approach was to assess the implementation of LTBI screening in HIV-care across Belgium and identify its barriers as perceived by the caregivers on the field. Raising awareness to this issue was an indirect objective of the study. A multi-choice questionnaire was sent to 55 physicians working in a Belgian AIDS reference center or satellite clinic. A response rate of 62% was obtained. Only 20% of participants performed LTBI screening on all their patients and notable variations in the screening methods used were observed. A large majority of participants were in favor of targeting LTBI screening to HIV-infected patients at highest risk of TB rather than a systematic screening of all PLHIV. These results have been communicated to the Belgian LTBI working group, currently updating the national LTBI screening guidelines. Indeed, targeting screening to those at highest risk of TB is an attractive strategy in low-TB incidence countries and is already recommended in the United Kingdom. However, to date, no score assessing the risk of TB in PLHIV has been validated. Among the barriers to LTBI screening identified by the participants of this first study, the most frequently reported were lack of sensitivity of screening tools, risk associated to polypharmacy and toxicity of treatment. Improving the sensitivity of LTBI screening was the cornerstone of the second approach. The available screening tools for LTBI are the tuberculin skin test (TST) and two Interferon-gamma release assays (IGRAs): the QuantiFERON-TB Gold-IT (QFT-GIT) and the T-SPOT.TB®. All three lack sensitivity in PLHIV. Various strategies to discover superior LTBI screening tools are therefore being explored, including the development of IGRAs in response to alternative M. tuberculosis antigens to those used in the QFT-GIT or T-SPOT.TB®. A potential candidate is the native Heparin-Binding Haemagglutin (nHBHA), a methylated M. tuberculosis protein regarded as a latency-associated antigen. An in-house IGRA based on nHBHA (nHBHA-IGRA) has been shown to be a promising LTBI screening tool both in immunocompetent adults and in hemodialysed patients. The contribution of this nHBHA-IGRA to the detection of M. tuberculosis in PLHIV was therefore investigated. Treatment-naïve HIV-infected subjects were recruited from 4 Brussels-based hospitals. Subjects underwent screening for latent TB using the nHBHA-IGRA in parallel to the classical method consisting of medical history, chest X-ray, TST and QFT-GIT. Prospective clinical and biological follow-up ensued, with repeated testing with nHBHA-IGRA. Among 48 candidates enrolled for screening, 9 were diagnosed with LTBI by combining the TST and QFT-GIT results (3 TST+/QFT-GIT+, 1 TST+/QFT-GIT- and 5 TST-/QFT-GIT+). All 3 TST+/QFT-GIT+ patients, the TST+/QFT-GIT- patient as well an additional 3 subjects screened positive with the nHBHA-IGRA. These 3 additional patients had known M. tuberculosis exposure risks compatible with LTBI. During follow-up (median 14 months) no case of TB was reported and nHBHA-IGRA results remained globally constant. Multiplex analysis confirmed IFN- as the best read-out for the assay. From this study, we concluded that the nHBHA-IGRA appears complementary to the QFT-GIT for the screening of LTBI in PLHIV and the combination of the two tests may increase the sensitivity of screening. A large-scale study is however necessary to determine whether combining nHBHA-IGRA and QFT-GIT offers sufficient sensitivity to dismiss TST, as suggested by our results. In the same study, a group of HIV-infected adults with clinical suspicion of active TB were also recruited and tested with nHBHA-IGRA. Contrary to results in HIV-uninfected subjects, the nHBHA-IGRA could not discriminate between LTBI and active TB in PLHIV. This is an important caveat as HIV-infected subjects may present subclinical TB.A different angle was used for the third approach to the problem of LTBI in PLHIV. Systemic immune activation (SIA) is one of the principal driving forces in the natural course of HIV-infection. Despite long-term viral suppression by combination antiretroviral treatment (cART), a low-level SIA persists and is associated with an early-onset of age-associated disorders such as cardiovascular disease, dementia and osteoporosis. Causes of SIA in PLHIV are multiple and certain chronic infections appear to be implicated. A recent study in South Africa found that LTBI in PLHIV was associated with an increase in circulating activated CD8+ T-cells. If LTBI should contribute to the persistence of SIA, its screening and treatment could have an additional benefit on the clinical outcome of PLHIV. To investigate this theory, the expression of T-cell activation markers (CD38 and HLADR) as well as the level of plasmatic markers of immune activation (IL-6, sCD14, D-Dimers) were compared between subjects presenting active TB, subjects with LTBI and M. tuberculosis-free persons, with and without HIV-infection. In accordance with previous studies, active TB was associated with higher levels of SIA biomarkers in both HIV-infected and -uninfected groups. Among the HIV-uninfected subjects, no significant difference in biomarker level was found between those presenting LTBI and those with no evidence of M. tuberculosis. The effect of LTBI on activation biomarkers in the HIV-infected groups remained inconclusive because of the small number of individuals in the HIV+/LTBI group. Further investigation is therefore warranted. Interestingly, it was found that plasmatic markers may have a greater sensitivity for the detection of M. tuberculosis-associated SIA than the T-cell activation markers, an important result for future studies.Overall, LTBI in PLHIV is a challenging topic, in particular because of the lack of a gold-standard for the diagnosis of LTBI. Despite suboptimal tools, the evident clinical impact of LTBI screening and treatment in PLHIV on TB incidence justifies its implementation in standard HIV-care. In low TB-incidence countries, who, when and how to screen for LTBI in PLHIV remains unclear. This work offers an overview on the subject with particular focus on possible measures for improvement in the field. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La thématique des maladies infectieuses représente un réel enjeu politique, économique et de santé publique. Les objectifs de mes travaux de thèse étaient de développer des approches protéomiques pour identifier, détecter, caractériser et/ou quantifier des protéines et de les appliquer à l’étude de maladies infectieuses pour lesquelles des données de protéomique pourraient ouvrir à de nouvelles approches thérapeutiques et/ou diagnostiques. Les stratégies d’identification et de détection des protéines développées pour l’étude de la maladie de Lyme ont permis de prouver la faisabilité du diagnostic par spectrométrie de masse et de proposer des protéines candidates-vaccin. Les stratégies de quantification mises en place pour l’étude de la toxoplasmose ont permis d’identifier et de quantifier un complexe protéique clef. Les stratégies de caractérisation du N-terminome pour l’étude du paludisme ont permis d’apporter des preuves expérimentales des processus de maturation et d’adressage des protéines. / Infectious diseases represent a real challenge in terms of politic, economic and public health. The purposes of my thesis works were to develop proteomic approaches able to identify, to detect, to characterize and/or to quantify proteins and to apply these approaches to the study of infectious diseases for which proteomic data cou Id open to new therapeutic and/or diagnostic strategies. Identification and specific detection strategies developed in the study of Lyme's disease allowed to prove the feasibility of diagnosis by mass spectrometry and to propose new vaccine-candidate proteins. Quantification strategies developed in the study of toxoplasmosis allowed us to identify and to quantify a key protein complex of the parasite. N-terminome characterization strategy developed in the study of malaria allowed us to bring experimental proofs of proteins processing and trafficking.

L'évaluation médico-économique (EME) joue un rôle de plus en plus important dans le développement des recommandations cliniques et les décisions de prix et remboursement des produits de santé, notamment des vaccins. L'EME des vaccins fait l'objet de procédures et de recommandations méthodologiques spécifiques, distinctes des médicaments, dans de nombreux pays. Cette thèse illustre et répertorie les différentes questions méthodologiques concernant l'EME des programmes de vaccination sur la base de six études : estimation de la morbidité, mortalité et coûts liés aux infections à cytomégalovirus chez les receveurs de greffe d'organe solide ; description de l'état de santé subjectif et qualité de vie liée à la santé chez les femmes atteintes de candidose vulvovaginale récurrente (CVVR) ; revue critique des EME de la vaccination de rappel contre la coqueluche ; revue critique des EME de la vaccination contre le rotavirus ; analyse coût-efficacité de la vaccination antigrippale chez les personnes de 50 à 64 ans ; analyse coût-efficacité d'un vaccin antigrippal quadrivalent en Ontario. L'EME des programmes de vaccination nécessite de prédire l'effet d'un vaccin dans la vie réelle à partir d'essais cliniques, ce qui est particulièrement difficile pour plusieurs raisons : l'épidémiologie d'une infection peut varier dans le temps et l'espace, la réduction du risque d'infection après vaccination est différente de celle du risque de maladie, et la vaccination peut conduire à une augmentation ou diminution du risque chez les personnes non-vaccinées. De plus, la mesure et la valorisation des effets sur la qualité de vie soulèvent des questions méthodologiques et requièrent des choix normatifs liés aux faits que de nombreux vaccins ciblent les enfants, et que la réduction du risque peut améliorer la qualité de vie en dehors des périodes de maladie. Nous établissons finalement des recommandations pour les futures EME de programmes de vaccination, concernant la définition des stratégies à comparer, le choix de structure de modèle, l'estimation des paramètres cliniques et épidémiologiques, et la mesure et la valorisation de la qualité de vie et des coûts / Economic evaluation plays an increasingly important role in the development of clinical recommendations and pricing and reimbursement decisions for healthcare interventions, and particularly for vaccination. Specific processes and methodological recommendations have been developed for the economic evaluation of vaccines in many countries. This thesis identifies and illustrates different methodological questions about the economic evaluation of vaccination programs based on six studies: estimation of morbidity, mortality and costs associated with cytomegalovirus infections among receivers of solid organ transplant; description of subjective health state and quality of life among women with recurrent vulvovaginal candidosis; critical review of economic evaluations of pertussis booster vaccination; critical review of economic evaluations of rotavirus vaccination; cost-effectiveness analysis of influenza vaccination for people aged 50 to 64 years; cost-effectiveness analysis of a quadrivalent influenza vaccine in Ontario. The economic evaluation of vaccines requires predicting the effectiveness of vaccination based on clinical trial data, which is particularly difficult for several reasons: the epidemiology of an infection may vary over time and space, the effectiveness against infection may differ from effectiveness against disease, and vaccination may lead to an increase or decrease in the burden of disease among non-vaccinated persons. In addition, the measurement and valuation of effects of vaccination on quality of life raises methodological questions and requires normative choices related to the facts that many vaccines target children and that the reduction in risk may improve quality of life outside illness periods. We finally establish recommendations for future economic evaluations of vaccination programs, related to the definition of vaccination strategies to compare, the choice of model structure, the estimation of clinical and epidemiological parameters, and the measure and valuation of quality of life and costs