Le travail présenté dans ce manuscrit traite des mécanismes d'émergence des maladies infectieuses. Une première partie du texte est consacrée à la réflexion menée sur ces processus, et à leurs conséquences pour la gestion des maladies. Dans une deuxième partie nous exposons les travaux de modélisation réalisés ; l’objectif est de tester si des changements dans l'expression d'une infection peuvent être expliqués par la dynamique de circulation de l'agent infectieux dans la population hôte, à travers la protection de groupe. Nous montrons que l'apparition de la maladie de Carré chez les lions du Serengeti peut être due à une perte d’immunité de groupe suite à l’extinction du virus. Nous étudions ensuite les conséquences sur le patron épidémique d'une protection partiellement croisée entre souches. Enfin, nous intégrons à cette problématique la structure spatiale de la population hôte, pour expliquer des observations faites sur les systèmes lagomorphes/lagovirus en France. / The study presented here aims to suggest and to test several mechanisms to explain how infectious diseases impact could increase, in relation to microparasite circulation and loss of herd protection. We first introduce the main characteristics of host/microparasite interaction and display some knowledge about emerging infectious diseases, and their consequences for diseases control. Stochastic modelling is then used to study epidemic patterns under several hypotheses and for different host/parasite systems: i) we explain canine distemper emergence in Serengeti lions through a break in virus circulation and the resulting loss of herd immunity; ii) we study the consequences of partial crossprotection induced in hosts by different strains in a small homogeneous host population; and iii) we extend this study to spatially structured host populations to explain data observed in lagomorphs/lagoviruses in France.

L'objectif de cette etude est la mod elisation, la validation, l'analyse math ematique et la simulation de mod eles de transmission de l'h epatite B en Afrique en g en eral et au S en egal en particulier. Nous proposons de nouveaux mod eles bas es sur les connaissances actuelles de l'histoire naturelle de la transmission du virus de l'h epatite B. Ainsi, nous pr esentons deux mod eles de la transmission du VHB1, un mod ele sans transmission verticale et un autre o u la transmission verticale de la maladie est prise en compte. Ce second mod ele est justi e par la controverse, en ce qui concerne l'incidence des transmissions verticale ou p erinatale au niveau de la zone Afrique ; entre d'une part, l'Organisation Mondiale de la Sant e et d'autre part les sp ecialistes de l'h epatite B au S en egal. Ces mod eles, nous ont conduit a etudier des mod eles epid emiologiques avec une di erentiabilit e, au niveau des susceptibles, et progression de stade pour les infectieux. Nous obtenons une analyse compl ete de la stabilit e de ces mod eles a l'aide des techniques de Lyapunov suivant la valeur du taux de reproduction de base R0. Ce qui nous conduit a l' etude d'un mod ele epid emiologique beaucoup plus g en eral qui englobe ceux propos es pour la mod elisation de la transmission du virus de l'h epatite B. Nous illustrons a la n de ce travail ces mod eles par des simulations num eriques. Ces derni eres sont faites a partir de nos mod eles confront es aux donn ees recueillies du programme de lutte contre l' epid emie de l'h epatite B au S en egal et dans la litt erature. Elles permettrons l' evaluation de l'incidence de la transmission verticale/p erinatale du virus de l'h epatite B sur les politiques de Sant e Publique.

L’Organisation mondiale de la santé animale (OIE) est l’institution internationale responsable de la mise en place des mesures sanitaires associées aux échanges commerciaux d’animaux vivants. Le zonage est une méthode de contrôle recommandée par l’OIE pour certaines maladies infectieuses, dont l’influenza aviaire. Les éclosions d’influenza aviaire été extrêmement coûteuses pour l’industrie avicole partout dans le monde. Afin d’évaluer la possibilité d’user de cette approche en Ontario, les données sur les sites de production avicole ont été fournies par les fédérations d’éleveurs de volailles ce cette province. L’information portant sur les industries associées à la production avicole, soit les meuneries, les abattoirs, les couvoirs, et les usines de classification d’œufs, a été obtenue par l’entremise de plusieurs sources, dont des représentants de l’industrie avicole. Des diagrammes de flux a été crée afin de comprendre les interactions entre les sites de production et les industries associées à ceux-ci. Ces industries constituaient les éléments de bas nécessaires au zonage. Cette analyse a permis de créer une base de données portant sur intrants et extrants de production pour chaque site d’élevage avicole, ainsi que pour les sites de production des industries associées à l’aviculture. À l’aide du logiciel ArcGIS, cette information a été fusionnée à des données géospatiales de Statistique Canada de l’Ontario et du Québec. La base de données résultante a permis de réaliser les essais de zonage. Soixante-douze essais ont été réalisés. Quatre ont été retenus car celles minimisaient de façon similaire les pertes de production de l’industrie. Ces essais montrent que la méthode utilisée pour l’étude du zonage peut démontrer les déficits et les surplus de production de l’industrie avicole commerciale en Ontario. Ceux-ci pourront servir de point de départ lors des discussions des intervenants de l’industrie avicole, étant donné que la coopération et la communication sont essentielles au succès du zonage. / The World Organisation for Animal Health (OIE) is the international reference body for international trade standards for live animals. Zoning is a method of controlling certain infectious diseases, including avian influenza, recommended by the OIE for use when appropriate. Avian influenza outbreaks have been extremely costly to the poultry industry throughout the world. In order to assess whether this approach was possible in Ontario, data on poultry industry production sites were provided by the Ontario poultry marketing boards. Zone borders were formed based on two criteria. The first criterion was the supply of essential products and services such that within-zone commercial poultry production could be maintained. The second was the contiguity of the zone’s territory. Four associated industries were identified which provide essential products and services: feed mills, abattoirs, hatcheries, and egg grading stations. A product flow analysis was completed to understand the direction of product movements between the poultry production sites and the sites of the four associated industries. This analysis was used to create a database of input requirements and output production capacity from each type of poultry production site. Using ArcGIS, this information was merged with geospatial data from Statistics Canada on Ontario and Quebec to create the database used for zoning scenarios. Seventy-two scenarios were completed; of these, four were chosen which minimized production loss over the whole industry. These scenarios demonstrate that the method used for the zoning study can identify the production deficits and surpluses of the commercial poultry industry in Ontario. These scenarios can serve as a starting point for discussion among industry stakeholders, as cooperation and communication are essential to the success of zoning.

Dans la première partie de cette thèse, nous avons mis en place un métamodèle de transmission du paludisme basé sur la modélisation compartimentale susceptible-infecté-résistant (SIR) et prenant en compte les flux de mobilité humaine entre différents villages du Centre Sénégal. Les stratégies d’intervention géographiquement ciblées, s’étaient avérées efficaces pour réduire l’incidence du paludisme aussi bien dans les zones d’intervention qu’à l’extérieur de ces zones. Cependant, des actions combinées ciblant à la fois le vecteur et l’hôte, coordonnées à large échelle sont nécessaires dans les régions et pays visant l’élimination du paludisme à court/moyen terme.Dans la deuxième partie nous avons évalué différentes méthodes d’estimation de la mobilité humaine en l’absence de données individuelles. Ces méthodes incluaient la traçabilité spatio-temporelle des téléphones mobiles ainsi que les modèles mathématiques de gravité et de radiation. Le transport de l’agent pathogène dans l’espace géographique, par la mobilité d’un sujet infecté est un déterminant majeur de la vitesse de propagation d’une épidémie. Nous avons introduit le modèle d’impédance qui minimise l’erreur quadratique moyen sur les estimations de mobilité, en particulier dans les contextes où les ensembles de population sont caractérisés par leurs tailles hétérogènes.Nous avons enfin élargi le cadre des hypothèses sous-jacentes à la calibration des modèles de gravité de la mobilité humaine. L’hypothèse d’une distribution avec excès de zéros a fourni un meilleur ajustement et une meilleure prédictibilité, comparée aux hypothèses classiques n’assumant pas un excès de zéros : Poisson, Quasipoisson. / In the first part of this thesis, we have developed a malaria transmission metamodel based on the susceptible-infected-resistant compartmental modeling framework (SIR) and taking into consideration human mobility flows between different villages in the Center of Senegal. Geographically targeted intervention strategies had been shown to be effective in reducing the incidence of malaria both within and outside of intervention areas. However, combined interventions targeting both vector and host, coordinated on a large scale are needed in regions and countries aiming to achieve malaria elimination in the short/medium term.In the second part we have evaluated different methods of estimating human mobility in the absence of real data. These methods included spatio-temporal traceability of mobile phones, mathematical models of gravity and radiation. The transport of the pathogen through the geographical space via the mobility of an infected subject is a major determinant of the spread of an epidemic. We introduced the impedance model that minimized the mean square error on mobility estimates, especially in contexts where population sets are characterized by their heterogeneous sizes.Finally, we have expanded the framework of assumptions underlying the calibration of the gravity models of human mobility. The hypothesis of a zero inflated distribution provided a better fit and a better predictability, compared to the classical approach not assuming an excess of zeros: Poisson, Quasipoisson.

L’asplénie ou l’absence de la rate peut être congénitale, c’est- à -dire absente dès la naissance, ou bien acquise, par exemple lors d’une opération après un accident. L’asplénie congénitale est le plus souvent associée à d’autres problèmes développementaux. En particulier l’asplénie congénitale est associée à des problèmes de développement du cœur, dans le cadre des syndromes d’hétérotaxie. Ces syndromes d’hétérotaxie sont caractérisés par des problèmes de latéralité droite-gauche. Ainsi une personne ayant deux parties ‘droites’ n’aura pas de rate. A contrario, l’asplénie congénitale isolée est caractérisée par l’absence de rate et aucune autre malformation. L’asplénie congénitale isolée est une maladie très rare. Nous avons estimé la fréquence de la maladie à un cas pour un million de naissances. C’est aussi une maladie extrêmement mortelle. La grande majorité des patients ayant une asplénie congénitale isolée souffrent d’infections bactériennes sévères lors de l’enfance et la moitie des cas reportés sont décédés dus à une infection bactérienne, le plus souvent du à une infection par Streptococcus pneumoniae. Malgré la sévérité de cette maladie, celle-ci reste très peu connue et très peu étudiée. Ainsi le diagnostique est souvent trop tardif. Parmi les quelques dizaines de cas décrits dans la littérature, la moitié sont des cas familiaux avec plusieurs membres de la même famille affectée. Le mode de transmission semble être autosomique dominant dans la majorité des cas. En outre aucune preuve n’existe concernant un facteur environnemental pour cette maladie. Enfin des travaux récents ont montrés que l’absence de pancréas chez l’homme était une maladie génétique, et due à des mutations dans le gène GATA6 chez la moitié des patients. L’objectif de cette thèse est donc de déterminer l’origine génétique de l’asplénie congénitale isolée chez l’homme. J’ai fait l’hypothèse que l’asplénie congénitale isolée chez l’homme est due à des mutations mendéliennes dans un gène important pour le développement de la rate. Afin de tester notre hypothèse nous avons recruté des patients à travers des collaborations avec des médecins étrangers ainsi qu’un partenariat avec toutes les unités pédiatriques de France. Nous avons finalement pu recruter 37 patients appartenant à 24 familles différentes. La littérature sur le développement de la rate chez la souris et encore plus sur l’homme étant minimale, il était difficile d’identifier de bons gènes candidats pour être responsables de l’asplénie. Nous avons donc opté pour une stratégie portant sur le génome entier, sans biais lier a la littérature. La stratégie était d’utiliser le séquençage de l’exome de tous les patients. Le séquençage de l’exome est en fait le séquençage de tous les exons du génome, ou au moins 90% des exons du génome. La technique du séquençage de l’exome est arrivée à la fin de l’année 2009 et nous avons été un des premiers laboratoires à l’utiliser. Il fallait donc que nous l’essayons en premier sur un cas facile afin de vérifier que cette technique fonctionnait. Nous avons donc fait une étude préliminaire sur un cas ‘facile’. Par cas facile, il faut comprendre un cas où la probabilité que ce soit une mutation mendélienne dans un gène qui soit responsable de la maladie soit la plus forte possible, et où le nombre de gènes à regarder soit le plus faible possible. Un cas ‘facile’ est donc le cas d’une famille avec de nombreux patients, et de surcroit une famille consanguine. Dans le cas d’une famille consanguine la probabilité que ce soit une mutation récessive qui soit responsable de la maladie génétique est très importante. On peut alors se restreindre à analyser les régions du génome ou toutes les variations sont homozygotes. Nous avions une famille dans ce cas. Il y avait 4 patients dans cette famille souffrant d’infections bactériennes sévères dues à une asplenie fonctionnelle, ainsi que d’infections virales / Isolated congenital asplenia (ICA) is a rare primary immunodeficiency, first described in 1956, thattypically manifests in childhood with sudden, life-threatening, invasive bacterial disease. Patients withICA do not display any other overt developmental anomalies. The genetic etiology of ICA has remainedelusive. I hypothesized that ICA results from single-gene inborn errors of spleen development. I aimedto decipher the molecular genetic basis of ICA by pursuing a genome-wide approach, based on thesequencing of the whole-exome and the detection of copy number variations in all patients of ourcohort. I found that heterozygous mutations in RPSA, ribosomal protein SA, were present in more thanhalf of ICA patients (19/33). I then showed that haploinsufficiency of RPSA led to ICA in one kindredat least. RPSA is a protein involved in pre-rRNA processing and is an integral part of the ribosome. Thechallenge is, now, to understand the pathogenesis of the disease. How does a mutation in a ubiquitousand highly expressed gene lead to a spleen specific phenotype? This discovery will set the basis for abroader understanding of the development of the spleen in humans and the function of a ribosomalprotein. This discovery will also be beneficial to the families of patients with ICA, guiding geneticcounseling. It will lead to prevention of infections in newborns with mutations in RPSA. Finally themethod we used to analyze the exomes of the ICA cohort will be useful to discover the genetic etiologyof other genetic diseases.