Ce mémoire de maîtrise présente les travaux liés au développement d’une technologie permettant de faciliter la conceptualisation des nouveaux outils de biologie moléculaire. Cette nouvelle technique est centrée sur la détection d’acides nucléiques et a été développée dans un contexte de diagnostic des maladies infectieuses. Ce mémoire est centré sur deux principales techniques : la PCR en temps réel (rtPCR) et l’hybridation sur biopuce. Notre technologie permet la réalisation de ces deux réactions biochimiques complexes dans une même chambre réactionnelle et dans un seul et même tampon, ceci à l’aide d’un oligonucléotide structuré. Le premier chapitre décrit les différentes techniques de rtPCR et les différents paramètres d’hybridation sur biopuce. Les principes directeurs de la recherche sont présentés dans le deuxième chapitre. Le troisième chapitre comporte le manuscrit démontrant la faisabilité de notre nouvelle technologie. Finalement, le quatrième chapitre discute des perspectives du projet.

Les médecines alternatives et complémentaires (MAC) gagnent en popularité dans de la population québécoise, dont la naturopathie. En parallèle, un phénomène d’hésitation à la vaccination gagne de l’ampleur mondialement. Si cette tendance perdure, les taux de vaccination pourraient chuter et plusieurs maladies graves pourraient connaître une recrudescence. La littérature sur les MAC montre que ces praticiens de la santé et leurs usagers ont des attitudes plutôt négatives envers la vaccination. Il est dès lors impératif d’étudier les liens entre l’hésitation à la vaccination et la naturopathie québécoise. Dans le cadre de ma maîtrise, je me suis penché sur l’influence des savoirs et de la confiance sur les manières de penser les risques liés à la vaccination des naturopathes, en plus d’examiner la façon dont ceux-ci gèrent ces risques. Pour ce faire, j’ai réalisé 15 entrevues semi-dirigées auprès de naturopathes québécois. Les résultats de ma recherche montrent que l’approche naturopathique québécoise de la santé cherche à déterminer les causes des maladies dans une perspective holiste afin de stimuler la vitalité du corps. Les maladies ont ainsi pour origine les déséquilibres de ce que les naturopathes nomment le « terrain ». À travers leurs pratiques, principalement axées sur la nutrition, ils cherchent à rendre leurs clients autonomes et responsables de leur santé afin qu’ils puissent rééquilibrer eux-mêmes leurs terrains et ainsi accéder à la santé. Cette conception de la santé et des soins, jumelée à la confiance que les naturopathes ont envers leur savoir expérientiel, est centrale dans la manière dont ils pensent les risques inhérents à la vaccination et aux maladies infectieuses. Les risques que la vaccination rompe l’homéostasie du terrain sont conçus comme plus grands que ceux liés aux maladies infectieuses. C’est pourquoi les naturopathes adoptent plusieurs stratégies pour gérer ces risques, lesquelles visent le maintien de l’équilibre du terrain. / Complementary and Alternative Medicine (CAM), particularly naturopathy, has increased in popularity among the Quebec population. Simultaneously, vaccine hesitancy is gaining momentum worldwide. If this trend persists, vaccination rates could decrease and there could be a resurgence of many deadly illnesses. Scientific literature suggests that CAM practitioners and their users have generally negative attitudes towards vaccination. It is therefore of the utmost importance to study the links between vaccine hesitancy and naturopathy in Quebec. Within the scope of my Master’s, I studied the influence of knowledge and trust on naturopaths’ ways of reasoning about risks associated with vaccination and I investigated how they manage these risks. To achieve this goal, I conducted 15 semi-structured interviews with Quebec naturopaths. The results of my research suggest that Quebec naturopaths believe that health can be achieved through a study of the causes of diseases in a holistic perspective and through the stimulation of the body’s vitality. Diseases, in this perspective, come from the imbalances of what naturopaths call the “field”. Through their practice, primarily based on nutrition, they encourage their clients to autonomously take responsibility for their health so they can restore the balance of their fields themselves, and therefore, return to health. This notion of health and care, paired with the trust naturopaths have toward their experiential knowledge, play a key role in how they think about risks inherent to vaccination and infectious diseases. Concerns about the risks that vaccination might break the homeostasis of the field are far greater than those associated with the risk of infectious diseases. Therefore, to manage these risks, naturopaths adopt many strategies that target the upholding of the field’s balance.

Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection mostly spreads by the mucosal route: sexual transmission is the dominant mode of transmission, responsible for between 85% and 90% of cases of infection worldwide. These epidemiological data indicate that semen is one of the major sources of HIV-1 transmission. Semen, like other bodily secretions involved in HIV sexual transmission, contains the virus as two forms: cell-free viral particles and cell-associated virus, mostly in infected leukocytes. Although cell-to-cell HIV transmission has been extensively described as more efficient, rapid and resistant to host immune responses, very few studies have investigated the role in vivo of infected leukocytes in virus mucosal transmission. One such study has been recently conducted in our lab, and demonstrated that SIV-infected splenocytes are able to transmit infection to female macaques after vaginal exposure. However, all these studies used immune cells from peripheral blood or lymphoid tissues, such as spleen, and none have investigated the capacity of infected leukocytes in semen to transmit the infection in vivo. Indeed, nature, phenotype and infectivity of HIV associated with semen leukocytes may be different from that of HIV from other sources.Therefore, the objectives of this work are, first, to study of semen leukocytes and their dynamics during SIVmac251 infection in detail, then to investigate seminal factors that may influence semen infectiousness, and finally to test semen leukocyte infectivity in vitro and in vivo, using a model of mucosal exposure in cynomolgus macaques.Macaque semen contains all the target cells for HIV/SIV: CD4+ T cells, macrophages and dendritic cells in lower proportions. Semen CD4+ T cells and macrophages display an activation, differenciation and expression of migration markers profile which is typical of mucosal leucocytes. SIV infection induces significant changes in their phenotype and dynamics. Both cell types can be productively infected and are found in the semen at all stages of infection. These observations suggest that semen CD4+ T cells and macrophages may be able to transmit infection after mucosal exposure.If the role of semen infected leukocytes in HIV/SIV mucosal transmission is confirmed in vivo, this mechanism will be important to consider for further preventive strategies design, like microbicides.

Le suivi des ventes de médicaments en pharmacies est un outil de surveillance qui s’est développé au début des années 2000 pour la surveillance des maladies infectieuses et la détection d’épidémies. Ces données présentent en effet de nombreux avantages pour la surveillance de par le volume important, l’exhaustivité et la rapidité d’obtention des données collectées de façon automatique. L’objectif de cette thèse était de déterminer l’intérêt du suivi des ventes de médicaments pour la surveillance et la prévention des maladies infectieuses en France. Les données de ventes analysées dans cette thèse sont issues d’un échantillon de 3004 pharmacies en France Métropolitaine, développé par la société Celtipharm. Trois axes de recherche ont été développés dans cette thèse : Nous avons tout d’abord réalisé une revue systématique de la littérature sur la surveillance des maladies infectieuses à partir des ventes de médicaments. Vingt-sept articles ont été analysés et les résultats montrent que le suivi des ventes de médicaments est un outil valide pour la surveillance et la détection de la gastro-entérite et de la grippe. De plus, les médicaments achetés sans ordonnance ont le potentiel d’émettre une alerte plus précoce que les systèmes de surveillance traditionnels. Des études pourraient être développées pour la surveillance d’autres maladies infectieuses. Notre deuxième étude avait pour objectif d’évaluer l’intérêt du suivi des ventes de médicaments pour la détection des épidémies saisonnière de gastro-entérites en France. Les ventes de médicaments indiqués en cas de gastro-entérite ont été comparées au nombre de cas vus en consultation entre 2008 et 2013. La méthode de Serfling a été utilisée pour détecter les périodes épidémiques. Les cinq épidémies saisonnières ont pu être détectées à partir des ventes de médicaments, sans fausse alerte. De plus, les médicaments non-prescrits ont permis une détection précoce des épidémies, en moyenne 2,25 semaines plus tôt que les données de référence. La troisième étude a porté sur l’estimation de la couverture vaccinale (CV) contre la grippe et le rotavirus à partir des ventes de vaccins en pharmacies. Nous avons pu estimer la couverture vaccinale grippe chez l’ensemble de la population, et avons développé une méthode pour estimer en temps-réel la CV dans la population cible des plus de 65 ans. Il n’existe actuellement pas d’estimation de la CV rotavirus en France car le vaccin n’est pas remboursé, et nos analyses ont permis d’apporter une information sur cette couverture depuis 2008. Les études développées dans cette thèse ont permis de démontrer que le suivi des ventes de médicaments était un outil valide et utile pour la surveillance des maladies infectieuses. Ses intérêts principaux résident dans la rapidité d’obtention des données qui offre la possibilité de déclencher rapidement une alerte et l’obtention de données de ventes de médicaments non-remboursés qui permettent d’avoir des informations sur des pathologies légères ou les premiers symptômes de maladies. / Drug sales data analysis is a tool that has been developed in the early 2000s for infectious diseases surveillance and outbreak detection. These data present indeed many advantages for disease surveillance: the large volume and the completeness of the data, the rapidity to obtain the data automatically collected from pharmacies. The objective of this thesis was to determine the value of drug sales analysis for infectious disease surveillance in France. Sales data analyzed in this thesis were collected from a sample of 3,004 pharmacies in Metropolitan France, set up by the company Celtipharm. Three research axes have been developed in this thesis: We first did a systematic literature review on the surveillance of infectious diseases based on drug sales data. Twenty-seven articles have been analyzed and results showed that drug sales data analysis is a valid tool for the surveillance and outbreak detection of gastroenteritis and influenza. Besides, over-the-counter (OTC) drugs have the potential to detect outbreaks earlier than traditional surveillance data. Further studies could be developed for other infectious diseases. The second study focused on the detection of seasonal gastrointestinal disease outbreak in France based on drug sales data. Drug sales data have been compared to the number of cases reported by a network of GPs between 2008 and 2013. The Serfling method was used to detect epidemic periods in the times series. The five seasonal epidemic periods have been detected based on drug sales data, without false alert. Moreover, non-prescribed drugs allowed the detection of outbreaks on average 2.25 weeks earlier than reference data. The third study focused on the estimation of vaccination coverage (VC) against influenza and rotavirus using vaccine sales in pharmacies. We estimated the influenza vaccination coverage in the whole population and developed a method to estimate the VC in real time in the target population of the ≥ 65 years old. There is no estimation of rotavirus vaccination coverage in France as the vaccine is not reimbursed and we were able to estimate vaccination coverage since 2008 based on vaccine sales. The studies developed in this thesis showed that drug sales data analysis is a valid and useful tool for infectious disease surveillance. The main interests of this method are the rapidity to obtain the data that allows early outbreak detection and the collection of non-prescribed drugs that can reflect mild diseases or the first symptoms of a disease.

L’étiologie des bronchopneumonies infectieuses (BPI) des jeunes bovins est multifactorielle, mettant en cause des agents infectieux comme des bactéries, virus ou parasites, et également des facteurs de risques liés à la conduite d’élevage et à l’environnement. Dans cette thèse nous nous sommes intéressés aux virus respiratoires bovins. Nous avons étudié le virome de l’appareil respiratoire superficiel et profond des jeunes veaux atteints de BPI par des approches de séquençage à haut débit pour mieux caractériser les co-infections virales et identifier de nouveaux virus. Par ailleurs nous nous sommes intéressés au contexte dans lequel les virus opèrent en analysant la structure, la diversité, et le dynamisme du bactériote respiratoire chez des veaux sains et atteints de BPI. Les résultats suggèrent que de nombreux virus agissent en interactions et montrent une prédominance du coronavirus bovin (BCoV) dans les cavités nasopharyngées et également dans les poumons des veaux atteints de BPI. L’étude phylogénétique des BCoV isolés indique une ségrégation entre souches européennes d’une part et américaines et asiatiques d’autre part qui semble résulter d’un phénomène de recombinaison dans les années 1960-70. Par ailleurs un astrovirus bovin a été clairement détecté pour la première fois principalement dans les poumons de veaux atteints de BPI. L’analyse du microbiote indique, elle, une disparité écologique entre cavités superficielles et profondes et des interactions possibles entre agents pathogènes connus et différentes communautés bactériennes de la flore résidente. Enfin une partie des travaux a concerné le virus influenza D (IDV), un nouveau virus respiratoire bovin émergent récemment identifié en France. Lors d’une infection expérimentale chez des veaux nous avons démontré que IDV possède un pouvoir pathogène respiratoire modéré et qu’il module la réponse immunitaire innée du veau. Nous avons aussi confirmé le caractère ubiquiste d’IDV en démontrant sa circulation sur le continent africain. En conclusion, grâce à des méthodes de séquençages à haut débit ce travail a permis une meilleure description et caractérisation des virus respiratoires bovins et de leur environnement immédiat. Il ouvre des perspectives pour mieux comprendre le rôle des interactions virales dans la genèse des signes cliniques respiratoires. / Bovine infectious bronchopneumonia (BIP) is a complex syndrome that affects young bovines, with a multifactorial etiology often involving one or several viruses and bacteria favored by altered host immunity and disturbed environmental factors. First, using viral metagenomics sequencing tools, we explored the upper (URT) and lower (LRT) respiratory tract viromes of calves with BPI and identified unexpected viruses. In addition, in the same calves, we characterized the structure, diversities and dynamism of the bacterial communities. Results showed different patterns of interactions between the different components of the microbiomes. Among the many detected viruses, the bovine coronavirus (BCoV), showed the highest prevalence in both nasal and pulmonary cavities. Evolutionary and phylogenic analysis of the isolated BCoV strains indicated a clear segregation between European and American/Asian strains, which seems to have resulted from a recombination event during the 1960-70’s. Furthermore, a bovine astrovirus was detected for the first time in the lungs of BIP affected calves. A disparity was noticed in the bacterial community structures between the upper and lower respiratory cavities. Also, there were associations between the presences of certain bacterial taxa and known respiratory pathogens. Finally, a part of the work focused on the emerging influenza D virus (IDV) recently identified in France. Carrying an experimental infection, we showed that IDV has a moderate respiratory pathogenicity and can modulate the innate immune response of the calf. We also showed that IDV circulates in Africa thus confirming its global distribution. In conclusion, thanks to high throughput sequencing methods, this piece of work allowed for a detailed characterization of the bovine respiratory virome and its interacting environment, and further opened new perspectives for a better understanding of viral interactions in bovine BIP.

Ces dernières années, la puissance croissante des ordinateurs a permis à la fois de rassembler une quantité sans précédent de données décrivant la société moderne et d'envisager des outils numériques capables de s'attaquer à l'analyse et la modélisation les processus dynamiques qui se déroulent dans cette réalité complexe. Dans cette perspective, l'approche quantitative de la physique est un des catalyseurs de la croissance de nouveaux domaines interdisciplinaires visant à la compréhension des systèmes complexes techno-sociaux. Dans cette thèse, nous présentons dans cette thèse un cadre théorique et numérique pour simuler des épidémies de maladies infectieuses émergentes dans des contextes réalistes. Dans ce but, nous utilisons le rôle crucial de la mobilité des agents dans la diffusion des maladies infectieuses et nous nous appuyons sur l'étude des réseaux complexes pour gérer les ensembles de données à grande échelle décrivant les interconnexions de la population mondiale. En particulier, nous abordons deux différents problèmes de santé publique. Tout d'abord, nous considérons la propagation d’une épidémie au niveau mondial, et présentons un modèle de mobilité (GLEAM) conçu pour simuler la propagation d'une maladie de type grippal à l'échelle globale, en intégrant des données réelles de mobilité dans le monde entier. La dernière pandémie de grippe H1N1 2009 a démontré la nécessité de modèles mathématiques pour fournir des prévisions épidémiques et évaluer l'efficacité des politiques d'interventions. Dans cette perspective, nous présentons les résultats obtenus en temps réel pendant le déroulement de l'épidémie, ainsi qu'une analyse a posteriori portant sur les stratégies de lutte et sur la validation du modèle. Le deuxième problème que nous abordons est lié à la propagation de l'épidémie sur des systèmes en réseau dépendant du temps. En particulier, nous analysons des données décrivant les mouvements du bétail en Italie afin de caractériser les corrélations temporelles et les propriétés statistiques qui régissent ce système. Nous étudions ensuite la propagation d'une maladie infectieuse, en vue de caractériser la vulnérabilité du système et de concevoir des stratégies de contrôle. Ce travail est une approche interdisciplinaire qui combine les techniques de la physique statistique et de l'analyse des systèmes complexes dans le contexte de la mobilité des agents et de l'épidémiologie numérique. / In recent years, the increasing availability of computer power has enabled both to gather an unprecedented amount of data depicting the global interconnections of the modern society and to envision computational tools able to tackle the analysis and the modeling of dynamical processes unfolding on such a complex reality. In this perspective, the quantitative approach of Physics is catalyzing the growth of new interdisciplinary fields aimed at the understanding of complex techno-socio-ecological systems. By recognizing the crucial role of host mobility in the dissemination of infectious diseases and by leveraging on a network science approach to handle the large scale datasets describing the global interconnectivity, in this thesis we present a theoretical and computational framework to simulate epidemics of emerging infectious diseases in real settings. In particular we will tackle two different public health related issues. First, we present a Global Epidemic and Mobility model (GLEaM) that is designed to simulate the spreading of an influenza-like illness at the global scale integrating real world-wide mobility data. The 2009 H1N1 pandemic demonstrated the need of mathematical models to provide epidemic forecasts and to assess the effectiveness of different intervention policies. In this perspective we present the results achieved in real time during the unfolding of the epidemic and a posteriori analysis on travel related mitigation strategies and model validation. The second problem that we address is related to the epidemic spreading on evolving networked systems. In particular we analyze a detailed dataset of livestock movements in order to characterize the temporal correlations and the statistical properties governing the system. We then study an infectious disease spreading, in order to characterize the vulnerability of the system and to design novel control strategies. This work is an interdisciplinary approach that merges statistical physics techniques, complex and multiscale system analysis in the context of hosts mobility and computational epidemiology.

Les contacts face-à-face entre individus permettent de caractériser les réseaux sociaux et jouent un rôle prépondérant dans la compréhension des mécanismes de propagation des épidémies dans une population. De récentes avancées technologiques ont rendu possible l'acquisition de données précises sur les interactions humaines. Cette thèse présente, dans un premier temps, l'analyse de données de contacts collectées trois années de suite (2011, 2012 et 2013) dans un lycée français entre des étudiants de classes préparatoires. L'analyse a montré que la plupart des contacts se produisent entre étudiants de même classe et que les structures des contacts sont très similaires d'un jour sur l'autre. Dans un second temps, on compare différentes méthodes de collecte de données qui permettent d'obtenir des informations de nature différente (par exemple existence d'un contact face-à-face vs existence d'une amitié).L'utilisation de données rapportant les amitiés entre les étudiants ne permet pas d'obtenir une bonne estimation du réseau de contact (i.e., les amitiés ne correspondent pas forcément à des contacts face-à-face et vice versa) résultant en une sous-estimation du risque épidémique dans cette population.Dans la dernière partie, nous essayons de reproduire les biais provenant du réseau d'amitié en échantillonnant le réseau de contact. Ceci pourrait nous donner des indications sur comment compenser ces biais et comment utiliser des données incomplètes pour obtenir des prédictions fiables sur le risque épidémique. / Face-to-face contacts between individuals contribute to shape social networks and play an important role in determining how infectious diseases can spread within a population. Recently, technological advances have made it possible to obtain accurate data on human interactions.This thesis first presents the analysis of contact data collected three years in a row (2011, 2012 and 2013) in a French high school among students of "classes préparatoires" (i.e., studies taking place after high school and preparing for admission to higher education colleges). The analysis showed that most contacts occur within students of same classes and that contact patterns are very similar from one day to the next.Then, we compare different methods of data collection which allow to gather information of different nature (for instance existence of a face-to-face contact vs existence of a friendship).The use of data reporting friendships does not allow to obtain a good estimation of the contact network (i.e., friendships do not correspond necessarily to face-to-face contacts and vice versa) resulting in an underestimation of the epidemic risk in that population.Finally, we try to reproduce the biases coming from the friendship network by sampling the contact network. This might give hints on how to compensate these biases and how to use the information contained in incomplete data sets to obtain accurate predictions of the epidemic risk.

L'objectif de cette étude est la modélisation, la validation, l'analyse mathématique et la simulation de modèles de transmission de l'hépatite B en Afrique en général et au Sénégal en particulier. Nous proposons de nouveaux modèles bases sur les connaissances actuelles de l'histoire naturelle de la transmission du virus de l'hépatite B. Ainsi, nous présentons deux modèles de la transmission du VHB1, un modèle sans transmission verticale et un autre ou la transmission verticale de la maladie est prise en compte. Ce second modèle est justifié par la controverse, en ce qui concerne l'incidence des transmissions verticale ou périnatale au niveau de la zone Afrique ; entre d'une part, l'Organisation Mondiale de la Santé et d'autre part les spécialistes de l'hépatite B au Sénégal. Ces modèles, nous ont conduit à étudier des modèles épidémiologiques avec une diérentiabilitée, au niveau des susceptibles, et progression de stade pour les infectieux. Nous obtenons une analyse complète de la stabilité de ces modèles à l'aide des techniques de Lyapunov suivant la valeur du taux de reproduction de base R0. Ce qui nous conduit à l'étude d'un modèle épidémiologique beaucoup plus général qui englobe ceux proposés pour la modélisation de la transmission du virus de l'hépatite B. Nous illustrons à la fin de ce travail ces modèles par des simulations numériques. Ces dernières sont faites à partir de nos modèles confrontés aux données recueillies du programme de lutte contre l'épidémie de l'hépatite B au Sénégal et dans la littérature. Elles permettrons l'effet de la transmission verticale/périnatale du virus de l'hépatite B sur les politiques de Santé Publique / We propose new models based on the state of art and the epidemiology currently known from the transmission of the hepatitis B virus. Thus, we present two models of the transmission of Hepatitis Bvirus, a model without vertical transmission and another in which the vertical transmission of the disease is taken into account, This second model is justified by the controversy, with regard to the incidence of the vertical and perinatal transmission of the virus in some parts of Africa ; between the World Health Organization on one hand and hepatitis B's specialists in Senegal on the other hand. These models helped us to analyse epidemiological models with a differential susceptibility of the population, and stagged progression of infectious. We present a thorough analysis of the stability of the models using the Lyapunov techniques and obtain the basic reproduction ratio, R0 which allows into the study of general epidemiological models including those proposed for the transmission of the hepatitis B virus. Numerical simulations are done to illustrate the behaviour of the model, using data collected during the campaign against epidemic hepatitis B in Senegal and from published literature. These models enable the evaluation of the incidence of the vertical and perinatal transmission of the hepatitis B virus on the policies of Public Health

Un déséquilibre dans les mécanismes de défense de la cornée peut entraîner une invasion par des micro-organismes (MO) et générer une kératite infectieuse (KI), ou encore un syndrome sec. Les KI sont la première cause de cécité monoculaire. Le syndrome sec, également fréquent, est sujet à de nombreuses études cliniques pour l’évaluation de nouveaux traitements. L’objectif de cette thèse est de mettre au point des méthodes d’imagerie pour le diagnostic et le suivi des pathologies de la surface oculaire au travers de deux projets innovants : 1/ le projet FLUOCOR consistant à développer une solution complète de diagnostic rapide in vivo des MO les plus souvent responsables des KI afin de débuter immédiatement le traitement adapté et améliorer le pronostic visuel final. Cette solution comprendra des BioMarqueurs fluorescents (BMfs) spécifiques des agents infectieux, fluorescents dans le rouge ou le proche infrarouge non éblouissant et un nouvel instrument optique de détection. Des BMfs basés sur le couplage de BODIPY innovant avec des molécules ciblant les MO ont été obtenus. Des tests in vitro ont montré une bonne spécificité mais les tests ex vivo sur cornées humaines ont montré une fixation non spécifique sur les cellules épithéliales. Pour pallier ce manque de spécificité, le couplage de ces BODIPY sur des anticorps dirigés contre les MO est en cours. 2/ le projet FLUOSCOPE qui a permis de développer une nouvelle stratégie d’imagerie de la surface oculaire pour le suivi du syndrome sec, de la méthode d’instillation des colorants jusqu’au traitement d’images, en passant par la conception d’un instrument optique désormais industrialisé par les laboratoires Théa. / An imbalance in the defence system of cornea can result in several diseases, like infectious keratitis (IK) in case of invasion by microorganisms (MO) or dry eye in case of insufficient tear quality and/or quality. IK are the first cause of unilateral blindness worldwide. Sicca syndrome, also frequent, is the subject of numerous clinical trials assessing new treatments. The aim of the PhD Thesis work is to develop new imaging methods for the diagnosis and follow-up of diseases of the ocular surface. Two innovative project were conducted: 1/ the FLUOCOR project consists in developing a complete solution of rapid in vivo etiologic diagnosis of IK, for the most frequent and/or severe infections to allow rapid starting of the most adapted treatment in order to improve the final visual prognosis. This solution will comprise fluorescent biomarkers (excitable by sustainable non blinding red or near infrared lights) specific to the target MO, and a new optical imaging device for their detection. Biomarkers based on new BODIPY coupled with molecules targeting the MO were obtained with a good in vitro specificity. Nevertheless, on ex vivo human corneas they stained superficial epithelial cells. In order to overcome this difficulty, the coupling of BODIPY on specific antibodies targeting the MO is ongoing; 2/ the FLUOSCOPE project that allowed development of a new strategy of ocular surface imaging for the diagnosis and follow up of sicca syndrome. The complete chain was revisited from the instillation of the dye to the objective quantification of staining by image analysis, through the development of a prototype of imaging device, now industrialized by les Laboratoires Thea.

Le suivi des ventes de médicaments en pharmacies est un outil de surveillance qui s’est développé au début des années 2000 pour la surveillance des maladies infectieuses et la détection d’épidémies. Ces données présentent en effet de nombreux avantages pour la surveillance de par le volume important, l’exhaustivité et la rapidité d’obtention des données collectées de façon automatique. L’objectif de cette thèse était de déterminer l’intérêt du suivi des ventes de médicaments pour la surveillance et la prévention des maladies infectieuses en France. Les données de ventes analysées dans cette thèse sont issues d’un échantillon de 3004 pharmacies en France Métropolitaine, développé par la société Celtipharm. Trois axes de recherche ont été développés dans cette thèse : Nous avons tout d’abord réalisé une revue systématique de la littérature sur la surveillance des maladies infectieuses à partir des ventes de médicaments. Vingt-sept articles ont été analysés et les résultats montrent que le suivi des ventes de médicaments est un outil valide pour la surveillance et la détection de la gastro-entérite et de la grippe. De plus, les médicaments achetés sans ordonnance ont le potentiel d’émettre une alerte plus précoce que les systèmes de surveillance traditionnels. Des études pourraient être développées pour la surveillance d’autres maladies infectieuses. Notre deuxième étude avait pour objectif d’évaluer l’intérêt du suivi des ventes de médicaments pour la détection des épidémies saisonnière de gastro-entérites en France. Les ventes de médicaments indiqués en cas de gastro-entérite ont été comparées au nombre de cas vus en consultation entre 2008 et 2013. La méthode de Serfling a été utilisée pour détecter les périodes épidémiques. Les cinq épidémies saisonnières ont pu être détectées à partir des ventes de médicaments, sans fausse alerte. De plus, les médicaments non-prescrits ont permis une détection précoce des épidémies, en moyenne 2,25 semaines plus tôt que les données de référence. La troisième étude a porté sur l’estimation de la couverture vaccinale (CV) contre la grippe et le rotavirus à partir des ventes de vaccins en pharmacies. Nous avons pu estimer la couverture vaccinale grippe chez l’ensemble de la population, et avons développé une méthode pour estimer en temps-réel la CV dans la population cible des plus de 65 ans. Il n’existe actuellement pas d’estimation de la CV rotavirus en France car le vaccin n’est pas remboursé, et nos analyses ont permis d’apporter une information sur cette couverture depuis 2008. Les études développées dans cette thèse ont permis de démontrer que le suivi des ventes de médicaments était un outil valide et utile pour la surveillance des maladies infectieuses. Ses intérêts principaux résident dans la rapidité d’obtention des données qui offre la possibilité de déclencher rapidement une alerte et l’obtention de données de ventes de médicaments non-remboursés qui permettent d’avoir des informations sur des pathologies légères ou les premiers symptômes de maladies. / Drug sales data analysis is a tool that has been developed in the early 2000s for infectious diseases surveillance and outbreak detection. These data present indeed many advantages for disease surveillance: the large volume and the completeness of the data, the rapidity to obtain the data automatically collected from pharmacies. The objective of this thesis was to determine the value of drug sales analysis for infectious disease surveillance in France. Sales data analyzed in this thesis were collected from a sample of 3,004 pharmacies in Metropolitan France, set up by the company Celtipharm. Three research axes have been developed in this thesis: We first did a systematic literature review on the surveillance of infectious diseases based on drug sales data. Twenty-seven articles have been analyzed and results showed that drug sales data analysis is a valid tool for the surveillance and outbreak detection of gastroenteritis and influenza. Besides, over-the-counter (OTC) drugs have the potential to detect outbreaks earlier than traditional surveillance data. Further studies could be developed for other infectious diseases. The second study focused on the detection of seasonal gastrointestinal disease outbreak in France based on drug sales data. Drug sales data have been compared to the number of cases reported by a network of GPs between 2008 and 2013. The Serfling method was used to detect epidemic periods in the times series. The five seasonal epidemic periods have been detected based on drug sales data, without false alert. Moreover, non-prescribed drugs allowed the detection of outbreaks on average 2.25 weeks earlier than reference data. The third study focused on the estimation of vaccination coverage (VC) against influenza and rotavirus using vaccine sales in pharmacies. We estimated the influenza vaccination coverage in the whole population and developed a method to estimate the VC in real time in the target population of the ≥ 65 years old. There is no estimation of rotavirus vaccination coverage in France as the vaccine is not reimbursed and we were able to estimate vaccination coverage since 2008 based on vaccine sales. The studies developed in this thesis showed that drug sales data analysis is a valid and useful tool for infectious disease surveillance. The main interests of this method are the rapidity to obtain the data that allows early outbreak detection and the collection of non-prescribed drugs that can reflect mild diseases or the first symptoms of a disease.