Background: Per definition, traumatic events include exposures to death, threatened death, actual or threatened serious injury, or actual or threatened sexual violence. Exposure to traumatic events is associated with persistent alterations in biological and psychological processes that are involved in the etiology of mental disorders. In fact, traumatic events are associated with a higher risk for various mental disorders such as posttraumatic stress disorder (PTSD) and substance use disorders, but also with treatment resistance. Thus, it is crucial to develop early interventions to prevent these adverse trauma-related outcomes. However, existing pharmacological and psychological early intervenions only have a limited efficacy so far. A major reason is that only a minority of trauma-exposed individuals actually develops adverse consequences making universally applied interventions ineffective. Thus, it is crucial to identify moderators of adverse responses to trauma exposure. Aims: This thesis aimed at (1) providing estimates on the prevelance of traumatic event exposure and trauma-related mental disorders for the general population and high-risk populations and (2) investigating moderators of adverse mental health consequences following traumatic event exposure. The following potential moderators were investigated: (i) the susceptibility to others‘ emotions, (ii) childhood traumas, (iii) biological stress markers and (iv) a specific genetic polymorphism involved in the degradation of monoamines (i.e. MAOA gene). These investigations were conducted with respect to differenct outcomes relevant in the processing of traumatic events including the initial affective and biological reaction, mental disorder symptoms (focusing on PTSD and alcohol use symptoms) and treatment response. Methods: To answer the research questions, different methods and designs were applied. First, epidemiological data from a national study program in German soldiers deployed to Afghanistan were used. These data included diagnostic interview data as well as biological markers. Second, an experimental study with a randomized trauma analogue design was used to investigate moderators of acute trauma responses. Third, a genetic moderator of trauma effects on treatment response was investigated using data from a multi-center trial of exposure-based cognitive behavioral therapy of panic and agoraphobia patients. Main results: Only a small minority of trauma-exposed individuals develops mental disorders. This also applies to populations with a high risk for multiple and/or severe trauma exposure. The investigations of potential moderators suggeted that individuals with a higher susceptibility to negative emotions of others show a higher stress reactivity after trauma exposure. Males with childhood traumas show a higher increase in alcohol craving after trauma exposure. Moreover, individuals with lower basal cortisol levels have a higher risk of increased PTSD symptoms and alcohol use following trauma exposure. Finally, a subgroup of traumatized female panic disorder patients with the low-active variant of the MAOA gene benefits less from exposure-based psychotherapy. Conclusions: These findings suggest novel targets for moderating factors and show the relevance of previously discovered moderators in novel contexts. Some of the identified moderators represent promising targets for risk markers before or in the direct aftermath of traumatic event exposure. Further research is needed to comfirm the suggested moderators and to investigate the exact mechanisms involved. Moreover, future studies should aim at integrating findings on different moderators and translate them into effective risk assessments and targeted early interventions. / Hintergrund: Traumatische Ereignisse sind definiert als Konfrontation mit tatsächlichem oder droghenden Tod, ernsthafter Verletzung oder sexueller Gewalt. Das Erleben traumatischer Ereignisse ist mit andauernder Veränderungen in biologischen und psychischen Prozesssen assoziiert, welche eine bedeutende Rolle in der Ätiologie psychischer Störungen spielen. Tatsächlich sind traumatische Ereignisse mit einem höheren Risiko für zahlreiche psychische Störungen assoziiert, darunter vor allem die Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) und Substanzstörungen. Zudem zeigen Personen mit traumatischen Erfahrungen häufiger ein schlechteres Ansprechen auf Behandlungen. Die Entwicklung möglichst früher Inteventionen zur Vermeidung dieser Traumafolgen ist somit von großer Bedeutung. Allerdings sind bestehende frühe Interventionen nach traumatischen Eriegnissen bislang nur sehr begrenzt effektiv. Ein wesentlicher Grund hierfür besteht darin, dass überhaupt nur ein kleiner Anteil von traumatisierten Personen negative Folgen entwickelt. Es ist demnach entscheidend, solche Faktoren zu identifizieren, die das Risiko negativer Folgen nach traumatischen Ereignissen moderieren. Ziele: (1) Darstellung der Prävalenz von traumatischen Ereignissen und trauma-bezogenen psychischen Störungen für die Allgemeinbevölkerung und für spezifische Risikopopulationen, sowie (2) die Untersuchung von Moderatoren negativer Traumafolgen, wobei folgende potenzielle Moderatoren untersucht wurden: (i) die Ansteckbarkeit für die Emotionen anderer, (ii) Kindheitstraumata, (iii) biologische Stressmarker und (iv) ein genetischer Polymorphismus, der beim Abbau von Monoaminen involviert ist (MAOA Gen). Diese Moderatoren wurden in Bezug auf unterschiedliche Outcomes untersucht, welche Aspekte der Verarbeitung traumatischer Ereignisse darstellen: die unmittelbare emotionale und biologische Reaktion, Symptome psychischer Störungen (mit Fokus auf PTBS und Alkoholkonsum) sowie das Ansprechen auf Behandlung. Methoden: Zur Beantwortung der Fragestellungen wurden verschiedene Methoden und Studiendesigns genutzt. Diese beinhalteten zum einen epidemiologische Daten eines bundesweiten Studienprogramms bei deutschen Soldaten mit Militäreinsatz in Afghanistan. Diese Daten umfassten diagnostische Interviews sowie biologische Stressmarker. Weiterhin wurde eine experimentelle randomisierte Analogstudie durchgeführt, um Moderatoren von initialen Traumareaktionen zu identifizieren. Schließlich wurden Daten einer Multi-Center Therapiestudie bei Patienten mit Paniskstörung und Agoraphobie verwendet, um die Moderation des Effekts vorangegangener Traumatisierung auf den Therapieerfolg durch einen genetischen Faktor (MAOA Gen) zu untersuchen. Hauptergebnisse: Nur ein geringer Anteil von Betroffenen entwickelt nach der Konfrontation mit einem trauamtischen Ereignis psychische Störungen. Dies gilt auch in Populationen mit einem erhöhten Risiko für multiple und schwere Traumata. Die durchgeführten Studien zur Identifikation von Moderatoren weisen darauf hin, dass Personen mit einer erhöhten Ansteckbarkeit für negative Emotionen anderer eine stärkere initiale Stressreaktion bei Traumaexposition aufweisen. Darüber hinaus zeigen Männer mit Traumatisierung in der Kindheit einen stärkeren Anstieg von Alkoholcraving nach der Konfrontation mit einem akuten Trauma. Weiterhin sind niedrige basale Cortisol Level mit einem höheren Risiko für einen Anstieg der PTBS Symptomatik sowie im Alkoholkonsum nach traumatischen Ereignissen assoziiert. Schließlich gibt es Hinweise auf geringere Therapieeffekte bei vorangegangener Traumatisierung bei einer Subgruppe von weiblichen Patientinnen mit Panikstörung mit der niedrig aktiven Variante des MAOA Gens. Schlussfolgerungen: Es konnten neue Kandidaten für mögliche Moderatoren identifiziert sowie die Relevanz bekannter Moderatoren in neuen Kontexten gezeigt werden. Einige dieser Moderatorvariablen stellen vielversprechende Ziele für Risikomarker vor und unmittelbar nach der Konfrontation mir traumatischen Ereignissen dar. Weitere Forschung ist nötig, um die hier identifizierten Moderatoren zu bestätigen und die zugrundeliegenden Mechanismen aufzudecken. Zudem sollte künftige Forschung die Befunde zu verschiedenen Moderatoren integrieren um daraus effektive Risikobewertungen und gezielte Frühinterventionen ableiten zu können.

Cerebrovascular disease is a leading cause of disability and death worldwide, with about one third of stroke survivors initially suffering from communication disorders, including aphasia. Symptoms in aphasia vary from person to person, ranging from repeated failures in verbal expression to comprehension deficits that may occur in both the spoken and written modality. The current work synthesizes almost a decade of research on aphasia following left-hemispheric stroke in individuals with preserved right-hemispheric function: musical skills and formulaic expressions embedded in social interaction. Moving beyond the traditional scope of clinical linguistics, this work argues that preserved right-hemispheric function not only provides valuable resources in speech-language therapy, but also a possible foundation for psychotherapy in individuals with post-stroke aphasia and concomitant depression. An integrative summary introduces key developments in a line of research spanning from 2013 to 2021, to conclude with an outlook on forthcoming contributions and a commentary on the underlying conceptual framework. Each separate piece of research has been published previously in peer-reviewed journals. Here, the selected studies are assembled in an interdisciplinary context at the intersection of clinical neuroscience, speech-language pathology, and psychotherapy.

Background: Human African Trypanosomiasis (HAT) also called sleeping sickness is an infectious disease in humans caused by an extracellular protozoan parasite. The disease, if left untreated, results in 100% mortality. Currently available drugs are full of severe drawbacks and fail to escape the fast development of trypanosoma resistance. Due to similarities in cell metabolism between cancerous tumors and trypanosoma cells, some of the current registered drugs against HAT have also been tested in cancer chemotherapy. Here we demonstrate for the first time that the simple ester, ethyl pyruvate, comprises such properties. Results: The current study covers the efficacy and corresponding target evaluation of ethyl pyruvate on T. brucei cell lines using a combination of biochemical techniques including cell proliferation assays, enzyme kinetics, phasecontrast microscopic video imaging and ex vivo toxicity tests. We have shown that ethyl pyruvate effectively kills trypanosomes most probably by net ATP depletion through inhibition of pyruvate kinase (Ki = 3.0±0.29 mM). The potential of ethyl pyruvate as a trypanocidal compound is also strengthened by its fast acting property, killing cells within three hours post exposure. This has been demonstrated using video imaging of live cells as well as concentration and time dependency experiments. Most importantly, ethyl pyruvate produces minimal side effects in human red cells and is known to easily cross the blood-brain-barrier. This makes it a promising candidate for effective treatment of the two clinical stages of sleeping sickness. Trypanosome drug-resistance tests indicate irreversible cell death and a low incidence of resistance development under experimental conditions. Conclusion: Our results present ethyl pyruvate as a safe and fast acting trypanocidal compound and show that it inhibits the enzyme pyruvate kinase. Competitive inhibition of this enzyme was found to cause ATP depletion and cell death. Due to its ability to easily cross the bloodbrain- barrier, ethyl pyruvate could be considered as new candidate agent to treat the hemolymphatic as well as neurological stages of sleeping sickness.

A novel polyomavirus was identified in a fatally diseased Gouldian finch (Erythrura gouldiae). The new polyomavirus, strain VL 1209, was detected using a broad-spectrum nested PCR.

Background: Tumor-associated macrophages (TAMs) promote tumor progression and have an effect on survival in human cancer. However, little is known regarding their influence on tumor progression and prognosis in human hilar cholangiocarcinoma. Methods: We analyzed surgically resected tumor specimens of hilar cholangiocarcinoma (n = 47) for distribution and localization of TAMs, as defined by expression of CD68. Abundance of TAMs was correlated with clinicopathologic characteristics, tumor recurrence and patients’ survival. Statistical analysis was performed using SPSS software. Results: Patients with high density of TAMs in tumor invasive front (TIF) showed significantly higher local and overall tumor recurrence (both ρ < 0.05). Furthermore, high density of TAMs was associated with decreased overall (one-year 83.6 % vs. 75.1 %; three-year 61.3 % vs. 42.4 %; both ρ < 0.05) and recurrence-free survival (one-year 93.9 % vs. 57.4 %; three-year 59.8 % vs. 26.2 %; both ρ < 0.05). TAMs in TIF and tumor recurrence, were confirmed as the only independent prognostic variables in the multivariate survival analysis (all ρ < 0.05). Conclusions: Overall survival and recurrence free survival of patients with hilar cholangiocarcinoma significantly improved in patients with low levels of TAMs in the area of TIF, when compared to those with a high density of TAMs. These observations suggest their utilization as valuable prognostic markers in routine histopathologic evaluation, and might indicate future therapeutic approaches by targeting TAMs.

Objective: Little epidemiological evidence exists on rumination disorder behavior (RB) and pica behavior (PB). We examined prevalence of RB and PB and presence of comorbid feeding/eating disorder symptoms among school-aged children. Methods: In elementary schools in Switzerland, 1,430 children (54.0% female) ages seven to 13 completed Eating Disorder Examination-Questionnaire for children (ChEDE-Q) and Eating Disturbances in Youth Questionnaire (EDY-Q). Results: EDY-Q data behavior frequency showed 9.7% reported RB only, 10.0% reported PB only, and 3.1% reported RB+PB (≥1 on 0-6 Likert scale). At a clinical cut-off score of ≥4 (at least “often true”), 1.7% had RB only, 3.8% had PB only, and 1.1% had RB+PB. Avoidant/restrictive food intake disorder symptoms were most common in those with RB+PB, and more common in those with RB or PB than those without. Degree of eating disorder symptoms (by ChEDE-Q) over the past 28 days were similar among those with RB, PB, or RB+PB, but less common in those without RB or PB. Discussion: RB and PB were commonly reported in our sample of school-aged children, even at a potential clinically significant cut-off. Our findings also suggest that degree of eating disorder symptom comorbidity is similar between those with RB and PB.

Bipolare Störungen zählen zu den schwerwiegendsten psychiatrischen Erkrankungen, die sich bereits in der Adoleszenz und im frühen Erwachsenenalter manifestieren, jedoch aufgrund ihrer komplexen Symptomatologie oftmals erst mit deutlich zeitlicher Verzögerung korrekt diagnostiziert werden. Auf Patientenseite ist die Erkrankung mit schweren psychosozialen Beeinträchtigungen, Einbußen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und einem deutlich erhöhten Suizidrisiko verbunden; eine bipolar-spezifische Behandlung setzt zumeist zu spät ein. Forschungsbemühungen auf dem Gebiet der Früherkennung Bipolarer Störungen zeigen, dass Personen in möglichen Vorstufen der Erkrankung bereits unter subsyndromalen Symptomen und Funktionseinschränkungen leiden. Der Bedarf nach frühzeitiger und adäquater Behandlung in Risikostadien kann in der klinischen Versorgung bis dato nicht abgedeckt werden, da spezifische Versorgungsstrukturen für junge Menschen vor Manifestation einer schweren psychischen Störung sowie evidenzbasierte Therapieprogramme nicht existieren. Frühe präventive Maßnahmen können hilfesuchenden Personen mit Risikokonstellation für eine bipolare Entwicklung aber die Chance bieten, die bestehende Symptomatik zu reduzieren, die Funktionsfähigkeit zu verbessern und Bewältigungsstrategien aufzubauen. Weitere Ziele einer frühen Intervention stellen die Verzögerung oder Abschwächung von drohenden Krankheitsphasen beziehungsweise bestenfalls die Verhinderung der Konversion in eine manifeste Bipolare Störung dar. Die Studienlage zur Effektivität von adäquaten Behandlungsansätzen für Personen mit erhöhtem Risiko für eine bipolare Entwicklung ist ausgesprochen begrenzt. Für psychotherapeutische Verfahren gibt es erste Hinweise auf die Wirksamkeit familienbasierter Verfahren, wobei die Aussagekraft der Befunde aufgrund methodischer Limitationen eingeschränkt ist. Trotz indirekter Evidenz, welche sich aus dem Wirksamkeitsnachweis von kognitiver Verhaltenstherapie bei bipolaren Patienten mit wenigen Krankheitsphasen ableiten lässt, wurden kognitiv-verhaltenstherapeutische Ansätze hinsichtlich der Effektivität bei jungen, noch nicht erkrankten Personen mit erhöhtem Bipolar-Risiko bislang nicht systematisch untersucht. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die beschriebene Forschungslücke zu schließen, indem die Wirksamkeit einer spezifischen kognitiv-verhaltenstherapeutischen Gruppenintervention bei Hochrisikopersonen für die Entwicklung einer Bipolaren Störung untersucht wurde. Aufgrund des bisherigen unzureichenden Kenntnisstands erfolgte zunächst eine Charakterisierung der untersuchten Hochrisikoklientel für die Entwicklung Bipolarer Störungen hinsichtlich des psychosozialen Funktionsniveaus, des Stresserlebens sowie Ressourcen und Selbstmanagementfähigkeiten. Ausgehend von ersten praktischen Erfahrungen aus spezialisierten Früherkennungszentren wurde postuliert, dass die teilnehmenden Hochrisikopersonen bereits Einschränkungen im psychosozialen Funktionsvermögen zeigen und ein hohes Ausmaß an chronischem Stress erleben, während ihre Bewältigungsmöglichkeiten begrenzt erscheinen. In der vorliegenden Arbeit wurde die zentrale Frage untersucht, inwieweit mittels einer spezifischen kognitiv-verhaltenstherapeutischen Intervention eine günstigere Beeinflussung des psychosozialen Funktionsvermögens, des Stresserlebens sowie von Ressourcen und Selbstmanagementfähigkeiten der Studienteilnehmer gelingen kann als bei einer unstrukturierten Kontrollbedingung. Wenngleich in der Interventionsbedingung eine stärkere Verbesserung in den untersuchten Outcome-Maßen erwartet wurde, sollte sich durch die Teilnahme an den unstrukturierten Sitzungen der Kontrollbedingung ebenfalls ein gewisser therapeutischer Nutzen ergeben, der sich in der Verbesserung der beschriebenen Parameter widerspiegeln sollte. Schließlich wurde die Hypothese geprüft, inwieweit sich die zu erwartenden positiven Effekte im psychosozialen Funktionsvermögen sowie in den stressassoziierten Parametern in beiden Versuchsgruppen auch als stabil über einen Verlauf von sechs Monaten erweisen. Die vorliegende Arbeit war eingebettet in die multizentrische, DFG-geförderte, randomisierte und kontrollierte klinische EarlyCBT-Studie, in der die Wirksamkeit eines innovativen Gruppentherapieprogramms für Hochrisikopersonen für die Entwicklung einer Bipolaren Störung im Vergleich zu unstrukturierten Sitzungen untersucht wird. Das Vorliegen einer positiven Familienanamnese für affektive und/oder schizoaffektive Störungen, gepaart mit zunehmenden Einschränkungen in der psychosozialen Funktionsfähigkeit und subsyndromaler affektiver Symptomatik, stellten die wesentlichen Einschlusskriterien zur Studienteilnahme dar. Die Stichprobe umfasste 74 hilfesuchende Probanden im Alter zwischen 15 und 30 Jahren, welche zu drei Erhebungszeitpunkten (Baseline, am Ende der Intervention und sechs Monate nach Beginn der Intervention) untersucht wurden. Das eigens für die Studie konzipierte Behandlungsmanual enthielt neben Elementen der kognitiven Verhaltenstherapie auch Achtsamkeits- und Entspannungsübungen sowie Interventionen zum Stressmanagement. Primäre Outcomes der vorliegenden Arbeit waren das psychosoziale Funktionsvermögen, das Erleben von chronischem Stress sowie die Ressourcen und Selbstmanagementfähigkeiten der Teilnehmer. Veränderungen im psychosozialen Funktionsniveau der Hochrisikopersonen wurden mittels eines semistrukturierten Interviews erhoben, während die Effektivität der therapeutischen Intervention in Bezug auf stressassoziierte Parameter anhand von Selbstreportfragebögen erfasst wurde. Die Auswertungen basierten auf dem intention-to-treat (ITT)-Ansatz; fehlende Werte wurden anhand des Expectation-Maximization (EM)-Algorithmus geschätzt. Als statistische Verfahren für die Prüfung der dargestellten Hypothesen kamen Varianzanalysen (einfaktoriell, mit und ohne Messwiederholung) zum Einsatz. Zur systematischen Analyse von Dropouts erfolgte eine Deskription der Zeitpunkte und Gründe für die Ausfälle sowie eine Prüfung von Unterschieden zwischen Probanden der Dropout-Gruppe und den vollständig an der Studie teilgenommenen Probanden mittels 2-Tests und einfaktoriellen Varianzanalysen. In der vorliegenden Studie konnte hypothesengemäß gezeigt werden, dass die untersuchten Hochrisikopersonen bereits deutliche psychosoziale Einschränkungen aufwiesen, chronischen Stress erlebten und nur über begrenzte Ressourcen und Strategien zum Umgang mit Stress und Belastungen verfügten. Am Ende der Intervention zeigten sich in der Gesamtstichprobe erwartungsgemäß signifikante Verbesserungen hinsichtlich des Stresserlebens sowie der Ressourcen und Selbstmanagementfähigkeiten. Entgegen der Hypothese erbrachten die Auswertungen zum psychosozialen Funktionsvermögen in der Gesamtstichprobe numerische, aber keine signifikanten Effekte am Ende der Intervention. Zwischen der Interventions- und Kontrollbedingung konnten entgegen den Hypothesen am Ende der Intervention keine bedeutsamen Unterschiede in den geprüften Zielgrößen psychosoziales Funktionsvermögen, Stresserleben und Ressourcen und Selbstmanagementfähigkeiten festgestellt werden. Sechs Monate nach Beginn der Gruppenteilnahme zeigten sich im Einklang mit den Hypothesen in beiden Versuchsgruppen signifikante Verbesserungen in den drei untersuchten Parametern. Die im Rahmen der vorliegenden Studie eingesetzte, spezifische kognitivverhaltenstherapeutische Gruppenintervention bietet Personen mit Hochrisikostatus für die Entwicklung einer Bipolaren Störung einen guten Einstieg in die psychotherapeutische Behandlung. Um der komplexen Symptomatologie, der häufigen Komorbidität sowie den individuellen Bedürfnissen der jungen, (noch) nicht bipolar erkrankten Hochrisikopersonen besser gerecht werden zu können, erscheint ein kombinierter, über einen längeren Zeitraum angelegter psychotherapeutischer Ansatz im Einzel- und Gruppensetting auch unter Einbeziehung der neuen Medien sinnvoll, dessen Entwicklung und Evidenzprüfung Ziel weiterer Forschungsbemühungen sein sollte. Eine zeitnahe Implementierung von präventiven, bedarfsgerechten Interventionsstrategien in die klinische Versorgung erscheint vor dem Hintergrund der bereits in Risikostadien Bipolarer Störungen existierenden erheblichen psychosozialen Belastungen, unter denen die Betroffenen leiden, erstrebenswert.

In Deutschland fehlen bislang belastbare epidemiologische Daten über sowohl die Häufigkeit nikotinabhängiger Raucher im primärärztlichen Versorgungsbereich als auch das Ausmaß der von Hausärzten angebotenen Raucherentwöhnungsmaßnahmen. Die Ziele in der "Smoking and Nicotine Dependence Awareness and Screening (SNICAS)"-Studie waren/sind: (1) die Ermittlung repräsentativer Daten zur Prävalenz des Rauchens und der Nikotinabhängigkeit in Deutschland, (2) die Beschreibung des Rauchverhaltens und der Aufhörmotivation von Rauchern in der primärärztlichen Versorgung sowie (3) die Feststellung von Einstellungen, Fertigkeiten und Erfahrungen von Hausärzten im Zusammenhang mit der Raucherentwöhnung. SNICAS basierte auf einem zweistufigen epidemiologischen Studiendesign, woran sich eine derzeit noch laufende, klinische Interventionskomponente anschloss. In Stufe I (Vorstudien-Fragebogen) wurde eine repräsentative Auswahl von 889 Ärzten (Allgemeinärzte, praktische Ärzte, Internisten) hinsichtlich Erfahrungen und Einstellungen zu Raucherentwöhnungsmethoden charakterisiert. In Stufe II wurde an einem Stichtag (7. Mai 2002) in diesen Praxen n = 28 707 unausgelesene, konsekutive Patienten zunächst mittels eines Patientenfragebogens untersucht (konservative Ausschöpfungsrate: 52,8%). Daran schloss sich für jeden einzelnen Patienten eine unabhängige, standardisierte Arztbeurteilung (Erhebung des Rauchstatus, des Gesundheitszustands, vergangener und aktueller Interventionen u.ä.) an. Der Beitrag enthält eine Darstellung von Design und Methode der SNICAS-Studie und berichtet über die Gewinnung, Ausschöpfung und Repräsentativität der Arzt- und Patientenstichprobe. Auf der Grundlage ausgewählter Daten des Vorstudien- Fragebogens, aus denen eine geringe Anzahl (17,6%) an sich intensiv mit der Raucherentwöhnung befassenden Ärzten hervorgeht, werden ärztliche Interventionsstrategien, aber auch Einstellungs- und Strukturbarrieren vorgestellt. / Aims, Design and Methods of the "Smoking and Nicotine Dependence Awareness and Screening" (SNICAS) Study Germany lacks robust epidemiological data on the prevalence of smoking and nicotine dependence in primary care patients as it does on smoking cessation interventions provided by primary care physicians. Objectives of the "Smoking and Nicotine Dependence Awareness and Screening" (SNICAS) study are (1) to provide nationally representative data on the frequency of smoking and nicotine dependence among primary care patients in Germany, (2) to describe their smoking behaviour and motivation to quit as well as (3) attitudes, skills and experiences of physicians regarding smoking cessation. SNICAS is based on a 2-stage epidemiological design, supplemented by a subsequently conducted clinical intervention trial still ongoing. Stage I consists of a prestudy characterization of a nationwide sample of 889 primary care doctors (general practitioners, family doctors and internists with primary care functions). Stage II consists of a target day assessment (May 7th 2002) of n=28,707 unselected consecutive patients by means of a patient questionnaire (conservative response rate: 52.8%). For each patient a structured clinical appraisal form (screening of the patients' smoking status, physical and mental health, current and past interventions etc. ) was accomplished by the doctor. This article presents design and methods of the SNICAS study and describes its sampling strategy, its response rates and the representativity of primary care doctors and patients. By means of selected pre-study data, showing that only a small proportion of physician is extensively involved in smoking cessation (17.6%), intervention strategies of the doctors are presented as well as obstacles for smoking cessation (e.g. structures, attitudes).

Emotions are an integral part of the human experience and their interpretation can provide valuable but also misleading clues about oneself and other people’s state of mind. Negative emotional states can be perceived as uncomfortable and – when experienced chronically – can develop into anxiety and mood disorders. The more pervasive these disorders the more severely they affect and disable a person’s everyday functioning and often their sleep as well. According to Lang and colleagues (1998), emotions may be expressed verbally, behaviorally, and physiologically, i.e., emotions can be reported, observed, and objectively measured. Each measurement approach provides important, unique, and often conflicting information that can be used in the assessment and treatment evaluation of psychological disorders affecting the emotions. Autonomic measures have been used to indicate the physiological components of emotions, such as those along the worry-anxiety-fear-panic spectrum. Worry has been shown to suppress cardiac responses to imaginal feared material (see Borkovec, Alcaine, & Behar, 2004) and reduce autonomic variability (Hoehn-Saric, McLeod, Funderburk, & Kowalski, 2004; Hoehn-Saric, McLeod, & Zimmerli, 1989). Results for panic and anticipatory anxiety are less conclusive but theoretically these states should go along with increased autonomic arousal. Abnormal autonomic arousal might also be present during sleep as both panic disorder and worrying have been associated with sleeping difficulties. However, most empirical research has been confined to the laboratory where high internal validity is achieved at the cost of poor ecological validity. Thus, the purpose of this doctoral dissertation is to extend and validate laboratory findings on worry, anticipatory anxiety, and panic using ambulatory monitoring. Twenty-four hour monitoring not only can give valuable insights into a person’s daytime emotional experience but also allows observing how these emotions might affect their sleep in their natural environment. In the following chapter, the reader will be introduced to a conceptual framework that ties together worry, anxiety, fear, and panic, and related anxiety disorders (section 2.1), to autonomic arousal and electrodermal and cardiac arousal in particular (section 2.2), to sleep and its relation to autonomic arousal and anxiety disorders (section 2.3), and to ambulatory monitoring (section 2.4). After illustrating the aims of this thesis (chapter 3), chapters 4 to 6 present the results of three empirical studies conducted as part of this doctoral research. The first study deals solely with electrodermal monitoring and how it is affected by confounding variables in an ambulatory context (chapter 4). The next study then seeks to investigate the relationship between electrodermal arousal and anticipatory anxiety and panic in a sample of panic disorder patients and healthy controls. The last study focuses primarily on the effect of trait and state worry on subjective and objective sleep and electrodermal and cardiac arousal in a group of high and low worriers. Chapters 7 to 9 summarize and integrate the findings from these three empirical studies, discuss methodological limitations, and provide an outlook into future research.

Das Harnblasenkarzinom (BCa) stellt in Deutschland die vierthäufigste Tumorneuerkrankung und die zehnthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern dar. Nichtmuskelinvasive BCa werden organerhaltend aus der Blasenwand entfernt und zur Rezidiv- und Progressionsprophylaxe mittels intravesikaler Chemo- oder Immuntherapien behandelt. Trotz dieser adjuvanten Therapien, die mit starken Nebenwirkungen verbunden sein können, ist nur eine bedingte Minimierung des Rezidivrisikos möglich. Besonders im fortgeschrittenen Stadium weisen Harnblasenkarzinome eine schlechte Prognose auf. Obwohl das BCa eine chemosensitive Erkrankung darstellt, wird das Ansprechen auf lokale oder systemische Chemotherapien häufig durch auftretende Resistenzmechanismen limitiert. Daher stehen sowohl die Verbesserung konventioneller Chemotherapien als auch die Suche nach neuartigen Behandlungsstrategien im Fokus der experimentellen BCa-Forschung. Die Apoptose, eine Form des programmierten Zelltodes, ist ein essenzieller, streng regulierter biologischer Prozess, welcher der Aufrechterhaltung der Gewebshomöostase und der gezielten, entzündungsfreien Eliminierung geschädigter Zellen dient. Fehlregulationen in den Apoptosesignalwegen stellen ein zentrales Ereignis in der Tumorgenese dar und tragen außerdem zur Entstehung von Chemo- und Radiotherapieresistenzen bei. Eine wichtige Rolle in der Apoptoseregulation spielen die Mitglieder der BCL2- und der Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP)-Familien, deren wichtigste antiapoptotische Vertreter BCL2, BCL-XL, XIAP und Survivin häufig in Tumoren, einschließlich des BCa, überexprimiert sind. Unter Verwendung von small interfering RNAs (siRNAs), synthetischen Nukleinsäurekonstrukten zur selektiven Geninhibition, wurde im Rahmen der Arbeit in vitro und in vivo untersucht, ob die Hemmung der Apoptoseinhibitoren BCL2, BCL-XL, XIAP und Survivin – allein und in Kombination mit Chemotherapie – eine Therapieoption zur Behandlung des BCa darstellen könnte. Da zur Tumorentstehung und -progression eine Vielzahl von genetischen Veränderungen beitragen, erscheint der Angriff eines einzelnen Zielgens unzureichend für eine effektive Tumortherapie. Aufgrund dessen wurde untersucht, ob durch simultane Reduktion der ausgewählten Apoptoseinhibitoren in BCa-Zellen stärkere wachstumsinhibitorische Effekte erzielt werden können. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass insbesondere die siRNA-vermittelte Hemmung von BCL-XL und Survivin in den BCa-Zelllinien EJ28 und J82 antiproliferative Effekte hervorruft und diese Tumorzellen gegenüber einer nachgeschalteten Chemotherapie mit Mitomycin C oder Cisplatin sensitiviert. Hingegen bewirkte sowohl die transiente als auch die stabile RNAi-induzierte Hemmung von BCL2 und XIAP in den untersuchten BCa-Monolayerzellkulturen, möglicherweise infolge kontinuierlicher Versorgung der Tumorzellen mit Sauerstoff und Nährstoffen, keine Reduktion des Tumorwachstums. Eine gegenüber den Einzelbehandlungen deutliche Verstärkung der antitumoralen und insbesondere der chemosensitivierenden Effekte in den BCa-Zelllinien wurde durch simultane Hemmung von BCL-XL und Survivin erzielt. Beispielsweise stieg der Anteil apoptotischer Zellen von 64 % nach Survivin-siRNA+Cisplatin-Behandlung auf 94 % nach gleichzeitiger BCL-XL+Survivin-Inhibition in Kombination mit Cisplatin. Folglich stellt die simultane Inhibition von BCL-XL und Survivin in Kombination mit Chemotherapeutika eine äußert viel versprechende BCa-Therapieoption dar. Tierexperimentelle Studien belegen die wachstumsinhibitorische Wirkung der Survivin-Reduktion und der kombinierten BCL-XL-siRNA+Chemotherapie-Behandlung, so wurde das Tumorendvolumen im Vergleich zur Kontrollbehandlung um 43 % bzw. um 48 % reduziert.