Un des points cruciaux en pharmacoépidémiologie concerne le suivi longitudinal de l’exposition médicamenteuse dans les bases de données médico-administratives. Le parcours médicamenteux dans la « vraie » vie étant rarement linéaire, les trajectoires d’exposition médicamenteuses sont particulièrement complexes (notamment pour les médicaments psychoactifs) et difficilement mesurable par les méthodologies habituelles. Dans un premier temps nous avons ainsi étudié les trajectoires d’exposition à la méthadone notamment entre ses 2 formes galéniques à partir du SNIIRAM en région PACA-Corse. Cependant, la complexité des trajectoires d’exposition à la méthadone rendait leur description difficile. Pour modéliser précisément ces processus complexes un modèle multi-états a été construit. Dans ces travaux, nous avons pu identifier dans les bases de données des périodes ou l’exposition médicamenteuse ne peut être observée et pouvant engendrer un biais de classification des patients entre exposés et non exposés. Dans un second temps, nous avons donc étudié l’impact de ces périodes induites par les séjours hospitaliers a été évalué sur l’estimation du niveau d’exposition aux antipsychotiques de patients atteints de démence. En faisant l’hypothèse des « extrêmes » nous avons mis en évidence la variabilité importante induite par ces périodes. Enfin nous les avons modélisées et étudié leur impact sur la relation entre exposition aux benzodiazépines et mortalité toutes causes à 1 an à partir de l’EGB. L’ensemble de ce travail de thèse a permis de développer des méthodologies permettant une analyse plus précise de la dynamique d’exposition médicamenteuse. / In pharmacoepidemiology, one of the main concerns is analysis of drug exposure time in claim databases. In real-life settings, trajectories of patients ‘exposure are complex especially with psychoactive drugs and difficult to measure with traditional methodologies. In a first stage, we have highlighted the methadone exposure paths including between its two dosages formulations. This work underlined the multiplicity of exposure trajectories to methadone and the difficulty of making an accurate description. Consequently, we developed a multi-state model on a large claims database (SNIIR-AM) in order to investigate variations of methadone exposure with time. In this work, we identified the presence of periods or drug exposure cannot be observed in these databases. These periods lead to an unobservable or immeasurable exposure time bias in which patients are misclassified as unexposed. In a second stage, we assessed their impact on the prevalence of long-term antipsychotic use in community-dwelling patients with dementia considering hospitalization periods during which drugs administered are not available within almost all health insurance databases. Under extreme bias hypothesis the prevalence of long-term antipsychotic users almost doubled. Finally, we sought to model unobservable periods due to hospitalization and to apply several methods for addressing this bias and assess their impact on risk estimates. This approach was applied to the study of the association between benzodiazepines and mortality and was performed on the EGB database. In this thesis work we have developed methodologies for a more accurate analysis of the dynamics of drug exposure.

This thesis contains three essays in microeconometrics and applied labor economics. In the first two essays, we estimate dynamic models of schooling choices and employment contract outcomes of the French population. The first essay focuses on the comparison between second-generation immigrants from Africa and their French-natives counterparts. We show that the gap in higher education attainments between those two sub-populations is mainly explained by parents' background and that schooling investment is the main determinant of the gap in permanent employment. The second essay investigates the role played by educational attainments on the employment contract transitions in the early career. We find that a first fixed term contract has a positive impact on the probability of employment in a permanent contract, except for a limited set of the population endowed with particular schooling attainments and unobserved characteristics. Globally, schooling attainments account for around one third of the variance in the probability of permanent employment. The third essay is devoted to the analysis of intra-firm promotions of American executives. We estimate a dynamic model of promotions, in which we disentangle the spurious and the causal impacts of the speed of past advancement. We find that the principal determinant of promotions is unobserved heterogeneity and that the speed of past advancement in the firm's hierarchy (fast tracks) does not have a causal impact on promotions. Functional area has a high explanatory power in promotion outcomes. / Cette thèse présente trois essais en microéconométrie et économie du travail appliquée. Dans les deux premiers essais, nous estimons des modèles dynamiques de choix d'éducation et de contrats de travail en France. Le premier essai s'intéresse à la comparaison entre immigrés de deuxième génération originaires d'Afrique et natifs de parents français. Nous montrons que l'écart dans l'accès aux diplômes d'éducation supérieure entre ces deux sous-populations est expliqué principalement par l'environnement parental et que l'investissement en scolarité est le principal déterminant de l'écart dans l'accès à l'emploi permanent. Le deuxième essai s'intéresse au rôle joué par la scolarité dans les transitions entre contrats de travail en début de carrière. Nous trouvons qu'un premier contrat à durée fixe a un impact positif sur la probabilité d'emploi dans un contrat permanent, excepté pour une partie limitée de la population, dotée de niveaux de scolarité et de caractéristiques inobservables particulières. Globalement, le niveau de scolarité atteint explique environ un tiers de la variance de la probabilité d'emploi permanent. Le troisième essai est dédié à l'analyse des promotions intra-firme de cadres américains. Nous estimons un modèle dynamique de promotion dans lequel nous séparons l'effet causal de l'effet artificiel de la vitesse des avancements passés. Nous trouvons que le principal déterminant des promotions est l'hétérogénéité individuelle inobservable et que la vitesse antérieure de progression dans la hiérarchie de la firme (fast tracks) n'a pas d'impact causal. La division d'appartenance dans l'entreprise a un fort pouvoir explicatif dans les promotions observées.

Dans ce travail, nous analysons le concept de manipulation à travers une théorie élargie qui inclut le réalisme des entités et la théorie causale de la manipulation. Dans une seconde étape, nous appliquons cette théorie à plusieurs expériences scientifiques. Cette thèse est articulée autour de quatre parties : Dans la Partie I nous exposons le concept de manipulation. Nous examinons le réalisme structurel en mettant l’accent sur ses difficultés concernant particulièrement les incertitudes ontologiques de la physique. Cet examen du réalisme structurel nous permettra de développer un réalisme des entités qui est susceptible de constituer une alternative au réalisme structurel.La partie II est consacrée aux aspects clés du réalisme des entités, c’est-à-dire ses fondements, ses arguments ainsi qu’une définition aussi précise que possible du concept de manipulation.Dans la partie III, nous élaborons une théorie générale de la manipulation/intervention qui est basée sur le réalisme des entités et la théorie de Woodward sur l’intervention, l’invariance et la profondeur de l’explication des évènements causaux. Nous allons développer trois éléments : 1-un système des conditions de l’intervention, 2- une typologie de l’intervention, 3-l’intervention probabiliste. Ce dernier type de l’intervention est applicable à l’expérience EPR. Dans la partie IV- Nous appliquons cette théorie à cinq expériences scientifiques : l’expérience EPR, l’expérience de l’électrodynamique quantique en cavité, l’expérience sur l’effet Zeeman, l’expérience du Tevatron (collisions de protons) et la dernière est non des moindres, est une expérience d’astrophysique (ondes gravitationnelles). Dans chacune de ces expériences, notre théorie a trouvé une application réussie. Toutes les conditions de l’intervention sont applicables sur les cinq expériences et une typologie bien définie de l’intervention a été élaborée et qui met en évidence les résultats de l’intervention dans les différentes séquences de ces expériences.Par conséquent, notre théorie de la manipulation reflète une utilité authentique et réelle dans différent domaines de la physique et de l’astrophysique. Un pareil résultat est important tenant compte du rôle de la manipulation expérimentale pour la science moderne. / In this work, we analyze the concept of manipulation through a comprehensive theory which includes the entity realism and the causal theory of manipulation. At the second stage, we implement this theory to several scientific experiments. It is divided into four parts:In Part I, we will have a long journey until we will reach the true concept of manipulation. We analyze the structural realism and we explore its difficulties regarding ontological problems of physics. Our survey of structural realism enables to open a new way to developing entity realism instead of structural realism.Part II will be dedicated to the core aspect of entity realism such as its foundations, its arguments and our aim to reach a global definition of manipulation concept.In Part III I will achieve my aim which is elaborating a global theory of manipulation/intervention based on entity realism and the Woodward theory of intervention, invariance and depth explanation of causal events. We will develop three items : 1- a system of intervention conditions 2-a typology of intervention, 3-probabilistic intervention. Such type of intervention is applicable to EPR experiment. In Part IV, we implement our theory to five scientific experiments: EPR experiment, electrodynamics cavity experiment, Zeeman effect experiment, Tevatron experiment (collision of protons) and last but not least an astrophysical experiment (gravitational waves).In each case, our theory is successful. All intervention conditions are applicable to our five experiments and a well defined typology of intervention is developed based on intervention results through different stages of those experiments. Therefore, the theory of manipulation shows a real and genuine application in different domains of physics and astrophysics. Such result is important regarding the role of manipulation in modern science.