Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine vétérinaire : Toulouse 3 : 2007. / Titre provenant de l'écran titre. Bibliogr. p. 156-182.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2007. / Bibliogr.

La prise en charge des maladies cardiovasculaires vise à lutter contre les anomalies du système nerveux autonome cardiaque (SNA) en restaurant la balance sympatho-vagale avec l'aide de moyens pharmacologiques ou non pharmacologiques. Nous avons montré que l'exercice physique intermittent (EI) chez l'insuffisant cardiaque chronique (IC) permettait de majorer le tonus vagal. L'EI était plus efficace que l'exercice continu pour obtenir une réduction des arythmies. Dans un deuxième travail nous avons montré que l'électrostimulation musculaire des membres inférieurs chez l'IC permettait de réduire le tonus sympathique en lien avec une stimulation des afférences. Dans l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) enfin, nous montrons que l'électrostimulation sensitive des membres inférieurs permettait d'améliorer la distance de marche via des mécanismes potentiellement sympatho-inhibiteur. / The management of cardiovascular disease is to fight against abnormal heart autonomic nervous system (ANS) by restoring sympatho-vagal balance with the help of pharmacological or non-pharmacological means. We have shown that intermittent exercise (IE) in patients with chronic heart failure (CHF) allowed to increase the vagal tone. The IE was more effective than continuous exercise for reducing arrhythmias. In a second work we have shown that electrical muscle stimulation of the lower limbs in CHF reduced sympathetic tone related to stimulation of afferents. In peripheral arterial disease (PAD) finally, we showed that the sensitive electrostimulation of lower limbs improved the walking distance via potentially sympatho-inhibitor mechanisms.

Les maladies cardiovasculaires représentent un enjeu majeur pour la santé humaine. D'après l'OMS, ce sont même la première cause de mortalité dans le monde. Ces maladies peuvent évoluer en insuffisance cardiaque (IC), c'est-à-dire en incapacité du cœur à fournir aux organes une quantité d'oxygène suffisante. Il n'existe pas de traitement curatif pour l'insuffisance cardiaque. Des traitements de plus en plus performants ont été développés pour prendre en charge les symptômes, améliorer la qualité de vie du patient et ralentir la progression de la pathologie. La Recherche s'oriente également vers des thérapies innovantes, comme stimuler la régénération des cardiomyocytes adultes ou encore la thérapie génique. Un biomarqueur est défini comme " une caractéristique mesurée de manière objective et évaluée comme un marqueur de processus biologiques, physiologiques, pathologiques ou de réponse pharmacologique à une intervention thérapeutique ". Des biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque sont déjà communément utilisés, en majorité sous leur forme circulante. De nombreuses études ont établi leur efficacité (diagnostic, pronostic, suivi thérapeutique) mais également leurs limitations (manque de spécificité, variabilité...). La recherche de nouveaux biomarqueurs a pour objectif de trouver des molécules performantes sans les limitations des biomarqueurs connus. Notre équipe possède plusieurs cohortes de patients, que nous avons-nous-même constitué en partenariat avec le service de cardiologie de l'hôpital universitaire Toulouse Rangueil ou grâce à des partenariats avec des équipes de recherche étrangères. Nous avons utilisé une approche de criblage sans à priori (protéome urinaire avec EC-SM) pour identifier de nouveaux biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque. Nous avons identifié une molécule d'intérêt, l'Insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2). J'ai étudié les capacités de diagnostic et de pronostic de cette molécule pour l'insuffisance cardiaque. J'ai également contribué à des essais cliniques avec des biomarqueurs déjà connus (Galectine-3 et sST2) avec l'objectif de répondre à des problématiques nouvelles. En parallèle, j'ai participé à une étude sur un modèle murin transgénique avec une surexpression cardiospécifique d'IGFBP2 afin de comprendre le(s) mécanisme(s) d'action de cette molécule et son rôle dans la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque. J'ai par ailleurs participé à l'étude d'une molécule découverte par l'équipe, l'apolipoprotéine O (APOO) qui est régulée et participe aux mécanismes physiopathologiques mis en place dans le cœur en cas de stress tel que le diabète ou l'obésité. Les résultats ont montré une corrélation entre l'action de l'APOO et la régulation du métabolisme lipidique, de l'apoptose et de l'autophagie. Ces trois processus jouent un rôle dans le développement de l'insuffisance cardiaque, d'où l'hypothèse de considérer l'APOO comme un biomarqueur potentiel de l'IC. Nous souhaitons utiliser les cohortes de patients IC à notre disposition pour tester/valider la capacité de diagnostic ou pronostic de cette molécule. Nous souhaitons approfondir les études cliniques autour d'IGFBP2, en étudiant des sous-groupes de patients selon l'étiologie de l'insuffisance cardiaque par exemple. En mettant en place une étude prospective, nous pourrions déterminer l'intérêt d'un dosage en série d'IGFBP2 pour le suivi thérapeutique du patient IC. De nouveaux modèles d'étude pour la Recherche fondamentale (modèles murins, lignée de cardiomyocytes H9c2) nous permettront de comprendre le rôle physiopathologique d'IGFBP2. / Cardiovascular diseases are a major concern for human health. According to the health word organization (HWO), they are the first cause of mortality. They can progress into heart failure, which is the inability of the heart to supply enough oxygen quantity for all the organs. There is no cure for heart failure, treatments more and more performing are developed to take care of symptoms, improve quality of life and stop the progression of the disease. Research is heading toward innovative therapies, like stimulating cardiomyocytes regeneration or gene therapy. A biomarker is defined as "a characteristic measured objectively and evaluated as a marker of biological, physiological, pathological processes or therapeutic response". Heart failure biomarkers are commonly used, mainly under circulating form. Several studies established their efficiency (diagnostic, prognostic, therapeutic adjustment) and their limitations (limited specificity, variability...). Discovery of new biomarkers aims to find performing molecules without those limitations. Our team has access to several cohorts of heart failure patients, our cohort (IBLOMAVED) recruited with our partnership with the cardiology unit of Toulouse University hospital and other cohorts furnished by partner teams. We use a screening approach (urinary proteome with CE-MS) to discover new biomarkers for heart failure. We identified a potential target, Insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2). I studied diagnostic and prognostic capacity of IGFBP2 in our cohorts. I participated to clinical trials with known heart failure biomarkers (Galectin-3 and sST2) in order to respond to new problematics. I also worked with transgenic mice over expressing IGFBP2 in the heart to obtain data on the possible role of IGFBP2 in the physiopathology of heart failure. The study of the apolipoprotein O (APOO) is a major research topic of the team. APOO is up-regulated in the heart during obesity or diabetes and participates to physio pathological mechanisms taking place in the heart in response to stress. The results showed a correlation between APOO function and the regulation of lipid metabolism, apoptosis and autophagy. These processes are involved in the development of heart failure, which suggests that APOO is as a potential biomarker. We intend to test/validate the diagnostic or prognostic capacity of APOO in our cohorts. We will continue our clinical trials with IGFBP2, by example investigating the prognostic capacity according to the etiology of heart failure or to the treatments received by the patients. With a prospective study, we could validate the usefulness of serial measurements of IGFBP2 for therapeutic adjustment. Novel models for fundamental research (mice, cell lines) will be used to get more information about the physio pathological role of IGFBP2.

La stratification du risque des patients atteints d'insuffisance cardiaque (IC) systolique chronique est essentielle afin d'identifier ceux qui pourront bénéficier de stratégies invasives telle que la transplantation cardiaque. En dépit des avancées récentes, cette stratification nécessite d'être encore améliorée. En effet, certains patients caractérisés à faible risque vont décéder précocement ; et inversement, d'autres identifiés à haut risque auront une survie prolongée.Objectif - Notre objectif était d'investiguer la place d'une analyse protéomique du plasma dans la stratification du risque des patients IC et de découvrir des biomarqueurs circulants associés à la mortalité cardiovasculaire précoce de ces patients.Méthodes et résultats - Pour ce faire, nous avons d'abord désigné 2 populations : une population test et une de validation. Ces 2 populations étaient issues de la population INsuffisance CArdiaque (INCA) constituée de l'ensemble des patients référés à notre centre pour une évaluation pronostique extensive d'une IC systolique chronique (FEVG <45%) entre novembre 1998 et mai 2010. Pour la phase test (population cas/témoins), nous avons sélectionné 198 patients entre novembre 1998 et décembre 2005: 99 patients décédés de cause cardiovasculaire dans les 3 ans suivant l'inclusion (cas) ont été comparés à 99 survivants à 3 ans appariés sur l'âge, le sexe et la cause de l'IC (témoins). Pour la phase de validation, nous avons évalué une cohorte de 344 patients consécutifs inclus entre janvier 2006 et mai 2010. Les populations ont été parfaitement caractérisées. La mortalité cardiovasculaire était définie comme un décès de cause cardiovasculaire, une transplantation en urgence (critère United Network for Organ Sharing status 1) ou une assistance cardiaque en urgence.Une analyse protéomique utilisant la technique SELDI-TOF-MS a ensuite été réalisée dans la population test sur des échantillons de plasma prélevés à l'inclusion. Les échantillons ont été déplétés des protéines majoritaires et analysés après randomisation en duplicate en utilisant des puces CM10 (échangeur de cations) et H50 (hydrophobie). Au total, 42 pics m/z étaient différentiellement abondants entre les cas et les témoins et ont été utilisés pour développer des scores protéomiques prédicteurs de la mortalité cardiovasculaire à l'aide de 3 méthodes statistiques de régression : machine à vecteur de support, régression des moindres carrés partiels et régression logistique de Lasso. Les scores protéomiques ont ensuite été testés dans la population de validation et étaient significativement plus élevés chez les patients qui vont décéder dans les 3 ans avec les 3 méthodes. Ces scores protéomiques persistaient associés à la mortalité cardiovasculaire après ajustement sur les facteurs confondants. De plus, l'utilisation de ces scores permettait une amélioration significative de la discrimination des patients IC par rapport à une évaluation pronostique classique selon les index suivants : "integrated discrimination improvement" et "net reclassification improvement".L'étape suivante a été de procéder à la purification et à l'identification des protéines correspondant aux pics m/z différentiellement abondants dans les 2 populations (n=13). Actuellement, nous avons pu identifier plusieurs apolipoprotéines : 14511 CM10-BM (ApoA1), 29024 CM10-BM (ApoA1), 3267 H50-BM (ApoC1), 6416 H50-BM (ApoC1), 6616 H50-BM (ApoC1), 6825 H50-BM (ApoC1), 8764 H50-BM (ApoC3), 9421 H50-BM (ApoC3). ceci a conduit à la quantification de ces apolipoprotéines dans la population INCA par une technique de "mass reaction monitoring".Conclusion - Une analyse protéomique des protéines du plasma semble améliorer la stratification du risque de mortalité précoce chez les patients atteints d’une IC chronique.Perspectives - Des investigations complémentaires sont en cours afin de déterminer l'impact des apoplipoprotéines dans la stratification du risque de ces patients. / Risk stratification of patients with systolic chronic heart failure (HF) is critical to better identify those who may benefit the most from invasive therapeutic strategies such as cardiac transplantation. In spite of recent advances, risk stratification of HF patients needs to be further improved. Indeed, there remains variability in the prognosis with some patients who are categorized at low risk but experience early mortality; and conversely, patients categorized as severe but have an unexpectedly prolonged survival. Proteomics has been used to provide prognostic information in various diseases.Aim – Our aim was to investigate the potential value of plasma proteomic profiling for risk stratification in HF and to find new circulating biomarkers that are associated with early cardiovascular mortality of chronic HF patients.Methods and results – For that purpose, we first designed 2 populations: a discovery and a validation population. Both populations issued from the INsuffisance CArdiaque (INCA) cohort, which is constituted of all consecutive patients referred in our institution for extensive prognostic evaluation of systolic chronic HF (LVEF <45%) between November 1998 and May 2010. For the discovery phase (case/control population), we selected 198 patients included between November 1998 and December 2005: 99 patients who died from cardiovascular cause within 3 years after the initial evaluation (cases) were individually matched for age, sex, and HF etiology with 99 patients who were still alive at 3 years (controls). For the validation phase, we evaluated a cohort of 344 consecutive patients included between January 2006 and May 2010. Study populations were carefully phenotyped. Cardiovascular death included cardiovascular-related death, urgent transplantations defined as United Network for Organ Sharing status 1 and urgent assist device implantation. A proteomic profiling using surface enhanced laser desorption ionization - time of flight - mass spectrometry was then performed in the case/control discovery population on plasma samples collected at inclusion. Plasma samples were depleted for major proteins and randomly analyzed in duplicate using CM10 (Weak Cation Exchanger) and H50 (Reverse Phase) proteinchip arrays. Forty two ion m/z peaks were found differentially abundant between cases and controls in the discovery population and were used to develop proteomic scores predicting cardiovascular death using 3 statistical regression methods: support vector machine, sparse partial least square discriminant analysis and lasso logistic regression. The proteomic scores were then tested in the validation population and score levels were significantly higher in patients who subsequently died within 3 years with the 3 methods. Proteomic scores remained significantly associated with cardiovascular mortality after adjustment on confounders. Furthermore, use of the proteomic scores allowed a significant improvement in discrimination of HF patients as determined by integrated discrimination improvement and net reclassification improvement indexes on top of “classic” prognostic evaluation. The next step was the purification and identification of the proteins related to the different m/z peaks (n=13) that were found significantly differentially abundant in both populations. We have currently identified several peaks as apolipoproteins: 14511 CM10-BM (ApoA1), 29024 CM10-BM (ApoA1), 3267 H50-BM (ApoC1), 6416 H50-BM (ApoC1), 6616 H50-BM (ApoC1), 6825 H50-BM (ApoC1), 8764 H50-BM (ApoC3), 9421 H50-BM (ApoC3). This has led to the quantification of these apolipoproteins in the INCA population using mass reaction monitoring technique.Conclusion – Proteomic analysis of plasma proteins may help to improve risk prediction of early mortality in HF patients.Perspectives – Further investigations are ongoing in order to determine the impact of the different apolipoproteins tested in risk stratification of chronic HF patients.

La resynchronisation cardiaque est une thérapeutique bien validée chez les patients en insuffisance cardiaque chronique. Mais devant un taux de non-répondeurs de l’ordre de 30%, de multiples approches ont été développées afin d’optimiser la sélection des patients, et tout particulièrement l’analyse des asynchronismes mécaniques en échocardiographie. Ce travail de thèse s’affiche dans le prolongement de ces travaux échocardiographiques en étudiant la réponse à la resynchronisation au-delà des asynchronismes. / Cardiac resynchronization therapy is a well-validated therapeutic in heart failure patients. However with a non-response rate of 30%, many approaches have been developed to optimize the selection of patients, especially the analysis of mechanical dyssynchrony in echocardiography. This work appears in the extension of these echocardiographic work by studying response to resynchronization beyond dyssynchrony.

L’échelle European Heart Failure Self-Care Behaviour Scale-9 (EHFScB-9) permet de mesurer les auto-soins en insuffisance cardiaque. Cette étude visait à adapter l’EHFScB-9 et à en évaluer la fidélité et la validité auprès de la population franco-canadienne. Suite à l’adaptation culturelle, la fidélité a été évaluée selon les critères de cohérence interne et de stabilité temporelle. La validité a été évaluée par une analyse factorielle et selon le critère de validité convergente/divergente. L’alpha de Cronbach (0,70) et l’agrément entre le test-retest est satisfaisant. L’analyse exploratoire pointait 2 facteurs : comportements de consultation et comportements liés à la santé. L’EHFScB-9 a démontré des corrélations significatives avec l’adhésion à la prise de médicaments, la pratique d’activité physique, les saines habitudes alimentaires et les habitudes de vie. Comme attendu, l’outil a démontré de faibles corrélations avec la qualité de vie. La version franco-canadienne a démontré des évidences de fidélité et de validité satisfaisantes. / The European Heart Failure Self-Care Behaviour Scale-9 (EHFScB-9) measures heart failure self-care. This study aimed to adapt and evaluate the reliability and validity of the EHFScB-9 for the French Canadian population. After the step of cultural adaptation, reliability was assessed according to internal consistency and temporal stability criteria. Validity was assessed by factorial analysis and on the basis of convergent / divergent validity. Cronbach's alpha (0.70) and the agreement between the test-retest is adequate. Exploratory factor analysis suggested two factors: consulting behaviours and health behaviours. The EHFScB-9 has demonstrated statistically significant correlations with adherence to drug intake, physical activity, good dietary habits and good lifestyle habits. As expected, the tool demonstrated low correlations with the quality of life. The French-Canadian version of the EHFScB-9 showed satisfactory psychometric properties.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2019-2020 / La non-adhésion pharmacologique est fréquente chez la population ayant une insuffisance cardiaque (IC) et est un facteur important associé à la décompensation de ce syndrome. Il est alors essentiel que l'infirmière qui effectue le suivi de ces personnes évalue leur adhésion pharmacologique, puis intervienne efficacement afin d'en faire le renforcement et la promotion, tel que recommandé par la Théorie des auto-soins dans la maladie chronique (Riegel, Jaarsma, & Strömberg, 2012), une théorie infirmière intermédiaire. Pourtant, il existe peu de données attestant que l'infirmière réalise bel et bien cette évaluation dans sa pratique clinique, de même que les moyens qu'elle utilise pour le faire. L'objectif de cette étude qualitative descriptive était donc d'explorer quand et comment les infirmières de Québec procèdent à l'évaluation de l'adhésion pharmacologique des personnes ayant une IC lors de leur suivi en clinique externe, ainsi que les croyances associées aux déterminants de l'intention de l'infirmière de réaliser ce comportement. Les données ont été obtenues grâce à des entrevues individuelles semi-dirigées, menées avec un guide d'entrevue basé sur la Théorie du comportement planifié (Ajzen, 1985) auprès d'un échantillon (n=16) composé d'infirmières et d'infirmières praticiennes spécialisées. Les résultats montrent que l'évaluation de l'adhésion pharmacologique n'est ni standardisée, ni systématique. Elle est réalisée par questionnaire verbal et par l'utilisation de la date du dernier renouvellement des médicaments, principalement auprès d'usagers dont l'état clinique est déjà décompensé. Les avantages et inconvénients liés à l'adoption du comportement d'évaluation de l'adhésion pharmacologique ont été identifiés, de même que les facteurs qui facilitent et nuisent à son adoption, et les référents sociaux perçus qui approuvent et en désapprouvent la pratique. Enfin, les répondantes disent avoir l'intention de continuer à réaliser l'évaluation de l'adhésion pharmacologique tel qu'elle est faite présentement. À la lumière de ces résultats, des recommandations pour la pratique, la formation et la recherche infirmières sont formulées. / Medication nonadherence is common in heart failure (HF) population and is an important factor associated with acute HF syndrome. It is therefore essential that nurses who monitor these individuals assess their adherence to medications, then intervene effectively to reinforce and promote it, as recommended by the Theory of Self-Care of Chronic Illness (Riegel, Jaarsma, & Strömberg, 2012), a middle-range nursing theory. However, there is little evidence that nurses do this assessment in their clinical practice, as well as the means they use to do so. This qualitative descriptive study aimed to explore how and when nurses in Quebec City assess medication adherence in people with HF during outpatient follow-up, as well as the beliefs associated with the determinants of nurses' intention to perform this behavior. A sample (n=16) of nurses and nurse practitioner entered this study. Semistructured individual interviews were conducted with an interview guide based upon the Theory of Planned Behavior (Ajzen, 1985). Data were analyzed using directed content analysis. Results show that medication adherence assessment is neither standardized nor systematic. It is carried out by verbal questionnaire and by the consultation of pharmacy refill records. Medication adherence is mainly assessed when a patient's clinical condition is already decompensated. The benefits and disadvantages of adopting the behavior of assessing medication adherence were identified, as well as the factors that facilitate and hinder its adoption, and perceived social referents who approve and disapprove of the behavior. Finally, the respondents say they intend to continue to assess medication adherence as it is currently done. In light of these findings, recommendations for nursing practice, training and research are formulated.