La perfusion intraveineuse, continue ou intermittente, est un acte courant dans les services de soins bien que non dénué de risque. Différents dispositifs médicaux peuvent être employés pour permettre l’administration parfois simultanée de plusieurs substances actives. Ces dispositifs peuvent, de par leurs caractéristiques propres, générer des fluctuations plus ou moins importantes du débit massique de principe actif, c’est-à-dire la quantité de médicament administrée au patient par unité de temps. Le premier axe de travail concernant ces dispositifs médicaux est l’étude des prescriptions des normes, en particulier les définitions, les méthodes d’essai et les seuils de conformité attendus. Les principaux éléments de physiologie et de mécanique des fluides sont abordés afin d’appréhender la problématique. Cette étude est complétée par l’analyse des données de la littérature concernant l’impact des dispositifs médicaux sur le débit massique des principes actifs délivrés par voie intraveineuse. Une revue systématique de la littérature a été effectuée. Elle porte sur les travaux in vitro ou in vivo se rapportant au sujet et concernant tout élément susceptible de modifier le débit ou la concentration du médicament perfusé. Le premier travail expérimental réalisé in vitro concerne la perfusion simultanée de trois médicaments au moyen d’un dispositif unique de perfusion présentant plusieurs points d’accès. Les trois médicaments étaient perfusés par pousse-seringues et une solution d’hydratation par gravité. Le but de cette étude était d’évaluer l'impact des caractéristiques (volume résiduel et valve anti-retour) de deux dispositifs de perfusion, un premier présentant un très faible volume résiduel (0,046 ml) et une valve anti-retour et le second présentant un volume résiduel élevé (6,16 ml) et sans valve anti-retour) sur le débit massique de trois principes actifs. La quantification simultanée de trois principes actifs en solution (dinitrate d’isosorbide, midazolam et noradrénaline) a nécessité la mise au point d’une méthode multivariée sur spectre UV (régression partial least square (PLS)). Cette technique a permis de doser en continu (1 dosage par seconde) les trois principes actifs à la sortie de la ligne de perfusion. La méthode a été validée dans les échelles de concentrations respectives de 5-60, 10-80 et 2,5-20 µg.mL-1 pour le dinitrate d’isosorbide, le midazolam et la noradrénaline, dans des mélanges binaires et 6,67 à 30, 0,83 à 7,5 et 1,67 à 23,33 µg.ml−1 pour ces mêmes produits, dans des mélanges ternaires. La mise au point du modèle a permis de retenir la zone du spectre située entre 220 et 300 nm associée à un index Q2cum optimal. L’étude de recouvrement, employant le modèle pour prédire les compositions de 8 mélanges ternaires, retrouvait des valeurs de concentrations situées dans un intervalle de 99,5 à 101 % des valeurs théoriques. Les principaux paramètres dans cette étude étaient 1) l'évolution du débit massique des trois médicaments, 2) la valeur du plateau du débit massique à l'équilibre, et 3) l’efficience de perfusion (flow change efficiency (FCE)). Le FCE est obtenu en divisant l’aire sous la courbe du débit massique expérimental en fonction du temps par l’aire sous la courbe du débit massique attendu en fonction du temps. Ce paramètre est calculé pour chaque intervalle de 5 minutes après le début de la perfusion. Les systèmes de perfusion avec un volume résiduel réduit offrent de façon significative un meilleur FCE (53,0  15,4% avec un volume résiduel très faible après 5 minutes de perfusion comparativement à 5,6  8,2% avec un système de perfusion avec un volume résiduel élevé), quel que soient les conditions de changements de débit. Une relation non-linéaire a été établie entre le volume résiduel, le temps depuis le début de la perfusion et le FCE. [...] / Intravenous infusion, whether used continuously or intermittently, is a common feature in healthcare, although not without risk. Various medical devices can be used to administer the infusion, sometimes simultaneously, of several active substances . These devices, because of their characteristics, may generate more or less significant variations in drug mass flow rate, which is the amount of drug delivered per unit of time to the patient. The first part of this work on these medical devices focuses on studying standard requirements and norms, especially definitions, as well as trial methods and expected conformity thresholds. The main elements of physiology and fluid mechanics are also addressed to offer a better grasp of the problems involved. This study is complemented by analyses of published data on the impact of medical devices on drug mass flow rate when delivered intravenously. A systematic review of publications was made, covering in vitro or in vivo studies related to the topic, targeting more particularly any infusion device likely to alter the flow or concentration of the infused drug. The first experimental in vitro work involves the simultaneous infusion of three drugs using a single infusion device with several access points. The three drugs were infused by syringe pump and a hydration solution by gravity. The purpose of this study was to assess the impact of certain features (residual volume and check valve) of two infusion devices (the former with very low residual volume and a check valve and the latter with a high residual volume and no check valve) on the mass flow of three active ingredients. Simultaneous quantification of three active ingredients in solution (isosorbide dinitrate, midazolam and norepinephrine) made it necessary to develop a multivariate method on UV spectrum (partial least square regression (PLS)). This technique meant that the three drugs could be dosed continuously (1 dose per second) at the catheter egress. The method was validated for concentration scales of 5-60, 10-80 and from 2.5 to 20 µg/ml for isosorbide dinitrate, midazolam and noradrenaline in binary mixtures and 6.67 to 30, 0.83 to 7.5 and 1.67 to 23.33 µg/ml for the same products, in ternary mixtures. The perfecting of the model made it possible to maintain the spectral region between 220 and 300 nm with an optimal Q2cum index. The recovery study, performed on prediction sets containing eight different ternary mixtures of isosorbide dinitrate, midazolam and noradrenalin, yielded recovery values ranging from 99.5 to 101% of the theoretic values. The main parameters assessed in this study were 1) the evolution of mass flow rate for the three drugs, 2) the value of the plateau mass flow rate, and 3) flow change efficiency (FCE).. FCE is obtained by dividing the area under the curve of the experimental mass flow in relation to time by the area under the curve of the expected mass flow in relation to time. This parameter was calculated at each 5-minute interval after the start of infusion. Infusion systems with reduced residual volume provided significantly better FCE (53.0  15.4% with very low residual volume after 5 minutes’ infusion compared to 5.6  8.2% with high residual volume), regardless of any changes in flow conditions. A nonlinear relationship was established between residual volume, time since the onset of infusion and FCE. [...]

La perfusion intraveineuse occupe une large place dans les services de soins cliniques. Les patients reçoivent de nombreux médicaments simultanément dans la même voie centrale, où des problèmes de compatibilité entre les médicaments peuvent survenir. La maitrise de ces incompatibilités médicamenteuses, génératrices de particules, représente donc un enjeu majeur dans la prise en charge des patients polymédiqués.La première partie de ce travail est une analyse de la littérature portant sur les incompatibilités médicamenteuses et leurs principales conséquences sur le plan clinique. A ce titre, un chapitre est dédié à l’ensemble des moyens de prévention de ces problèmes, parmi lesquels l’usage de filtres en ligne de perfusion ou de dispositifs de perfusion multi-lumières.La première partie de nos travaux expérimentaux est consacrée à l’évaluation de la filtration terminale comme stratégie de prévention de l’administration de particules aux patients. Dans ce contexte, nos travaux ont porté sur le noircissement des filtres en ligne observé dans un service de réanimation néonatale. L’objectif était de définir la nature de l’incompatibilité en cause et de s’assurer, dans un second temps, de l’efficacité des filtres malgré les phénomènes de noircissement. Les filtres ont été examinés par microscopie électronique et comptage particulaire. Un aminogramme de la nutrition parentérale a également été réalisé. Une interaction spécifique a été mise en évidence entre un acide aminé (la cystéine) et un oligoélément (le cuivre) dans les poches. De plus, le maintien de la fonction des filtres en ligne a été démontré.La seconde partie de nos travaux est axée sur l’évaluation de l’intérêt d’un dispositif médical multi-lumières innovant dans la prévention des incompatibilités médicamenteuses. Le premier travail mené dans cette thématique a montré in vitro son intérêt à prévenir la survenue d’incompatibilités physiques entre plusieurs associations médicamenteuses, allant de deux à six médicaments administrés simultanément. Nos résultats indiquent que la conception de ces nouveaux dispositifs de perfusion et notamment leur géométrie interne permet de minimiser le temps de contact entre les produits, et ainsi d’améliorer la compatibilité entre les produits, au même titre que le type de solution d’hydratation. Le second travail consistait à poursuivre l’évaluation de ces dispositifs de perfusion multi-lumières en reproduisant un protocole de perfusion utilisé habituellement en hématologie pédiatrique et associant plusieurs médicaments incompatibles à l’origine de précipité. Un comptage particulaire réalisé de manière dynamique a permis de montrer que l’emploi de ces dispositifs permettait de réduire significativement la charge particulaire administrée aux patients, en comparaison avec les dispositifs standard de perfusion (rampes de robinets).Les résultats de l’ensemble de nos travaux sont prometteurs pour l’amélioration de la prise en charge des patients. Ils doivent être maintenant confirmés au travers d’une étude clinique. / Intravenous infusions are extensively used in clinical wards. Patients simultaneously receive many drugs through a limited number of venous accesses, thus increasing the risk of physical drug incompatibilities. Preventing incompatibility is therefore important for the safe administration of injectable drugs of polymedicated patients.The first part of this work consisted in analysing published literature on drug incompatibilities and their clinical consequences. This chapter includes a review of tools preventing drug incompatibilities, which include in-line filtration or the use of multi-lumen infusion sets.The first part of our experimental work is dedicated to the evaluation of terminal in-line filtration for preventing the injection of drug particles to patients. In this context, our research has focused on the blackening of in-line filters, which have been observed during the infusion of binary parenteral nutrition (BPN) delivered in a neonatal intensive care unit. The purposes of our study were, first, to examine the elemental content of precipitates isolated from infused BPN bags and so determine the main physicochemical interactions occurring in them and, second, to evaluate the blackening effect of in-line filters on filtration capacity. Filter membranes were examined by scanning electron microscopy and energy dispersion spectroscopy. Amino acid (AA) profiles were obtained from BPN mixtures to determine the concentrations of each AA. A specific interaction was identify between cysteine and copper in our BPN. Despite the gradual blackening of in-line filters during BPN bag infusion, the filter membranes continued to filter solutions efficiently and safely.The second part of our work focused on the assessment of the impact of new multilumen infusion access devices on the occurrence of known drug incompatibility.The first study used a well-documented incompatible combination of two to six drugs and three different carrier fluids. The multilumen infusion access device was able to prevent the occurrence of drug incompatibilities in nearly half of the drug combinations tested. This study confirmed that the characteristics of an infusion device have an impact on drug physical incompatibilities. The main hypothesis is those fluid dynamics differ according to infusion device and accesses, which modify the contact time between drugs and the infusion vehicle.The second in vitro study focused on a pediatric multidrug protocol for patients diagnosed with lymphoblastic leukemia and receiving allogeneic transplantation. A dynamic particle count test was used over 24 hours to evaluate the overall particulate contamination. The use of a multi-lumen infusion set reduces significantly overall particulate contamination compared to the standard infusion set.These results pave the way to performing a randomized controlled clinical trial assessing the multilumen infusion access device.

Ce travail de doctorat s’inscrit dans un projet de recherche destiné à évaluer la charge particulaire issue des incompatibilités physico-chimiques d’origine médicamenteuse de patients admis en réanimation pour un état de choc septique ou un syndrome de détresse respiratoire aigüe. Le corollaire est de faire le lien avec la survenue de certaines complications (syndrome inflammatoire et dysfonction d’organe) susceptibles de menacer le pronostic vital. En effet, la dysfonction microcirculatoire caractéristique de ces patients pourrait être majorée par la contamination particulaire aboutissant ainsi à une aggravation de l’hypo-perfusion tissulaire et à la survenue du syndrome de défaillance multi viscérale.La première partie de ce travail a consisté en une analyse de la littérature portant sur les incompatibilités médicamenteuses et leurs principales conséquences cliniques sous forme d’une revue systématique. Un des messages essentiels est l’intérêt grandissant de la filtration en ligne comme moyen de prévention de la contamination particulaire bien mis en évidence par certains essais contrôlés randomisés en particulier pédiatriques.La seconde partie de ce travail était de mener, dans une première phase, une étude d’observation clinique au lit du malade des dispositifs de perfusion intraveineux habituellement utilisés et des médicaments le plus souvent administrés à ces patients de réanimation du CHU de Lille. La deuxième phase consistait à reproduire in vitro le montage de perfusion utilisé en clinique avec les différentes solutions médicamenteuses dans le but de quantifier la charge particulaire à laquelle sont exposés les patients. Le comptage particulaire a été réalisé de manière dynamique, selon une technique innovante, grâce à un analyseur de particule connecté au montage de perfusion.Ce travail nous a permis finalement d’évaluer le risque particulaire pour ces patients fragiles et de proposer une stratégie de prévention des incompatibilités médicamenteuses. / Our PhD work aimed to evaluate the particulate exposure induced by drug incompatibilities in patients admitted in ICU for a septic shock or acute respiratory distress syndrome. The purpose was to establish a link with the occurrence of certain complications (inflammatory syndrome and organ dysfunctions) susceptible to aggravate life threatening. Indeed, the microcirculatory dysfunction characteristic of these patients could be increased by the particulate contamination, compromising tissue perfusion and leading to the occurrence of multi organ failureThe first part of this study consisted in a systematic literature review on the clinical implications of drug incompatibilities. One of the essential messages is the growing interest of inline filtration to prevent particulate contamination, highlighted by randomized controlled trials especially in pediatric ICU.The second part of the study was to conduct, in a first phase, an observational study, at the ICU patients’ bedsides, of the commonly used intravenous drugs and infusion sets. The second phase was to reproduce in vitro the previous observed infusion lines using the observed drugs combination, in order to quantify the particulate exposure, during a simulated 6-hour infusion period. The particle counting was performed using an innovative dynamic image analysis device.Our work indicates the amount of particulate matter potentially administered to critically-ill adult patients and paves the way to a strategy of prevention of drug incompatibilities.

L’objectif de ce travail de thèse est de développer de nouveaux agents tensioactifs, capables de s’auto-assembler sous forme de micelles permettant de solubiliser les principes actifs insolubles, en vue de leur administration par voie intraveineuse. Cette étude a permis la synthèse, la caractérisation physico-chimique ainsi que l’évaluation toxicologique in vitro et in vivo de nouveaux agents tensioactifs d’origine naturelle. Au cours de cette étude, différentes familles de tensioactifs ont été évaluées. Ces nouveaux agents tensioactifs sont composés d’une partie hydrophobe de type cholestérol, sels biliaires ou lipides, associée via une fonction amide à une partie hydrophile dérivée d’acides aminés tels que la lysine, la glutamine ou l’acide glutamique.Ces travaux expérimentaux ont permis d’étudier l’influence de la flexibilité de la partie hydrophobe sur la capacité de solubilisation des tensioactifs. Cette étude a montré que l’efficacité de solubilisation est reliée à la flexibilité de la partie hydrophobe. L’utilisation d’agents tensioactifs composés d’une chaîne lipidique saturée flexible a permis de solubiliser efficacement le principe actif insoluble avec un taux de charge de 46 % (m/m). Les tensioactifs composés de lipides saturés sont donc plus efficaces en termes de solubilisation que les dérivés de stéroïdes ou de lipides polyinsaturés, moins flexibles. Les études de toxicité ont mis en évidence la relation ente la structure chimique des tensioactifs et leur toxicité, en particulier vis-à-vis des membranes cellulaires. L’introduction de doubles liaisons en configuration cis dans la partie lipidique des tensioactifs permet de diminuer leur interaction avec les membranes cellulaires et donc leur toxicité mais diminue également leur capacité de solubilisation. Le développement de nouveaux agents tensioactifs nécessite donc de trouver un compromis entre la capacité de solubilisation et la toxicité des tensioactifs. / The aim of this thesis was to develop novel surfactants, able to self-assemble into micelles and to solubilize insoluble drugs intented for intravenous injection. Natural-based surfactants were synthesized and their physico-chemical properties were evaluated. In addition, their in vitro and in vivo toxicity were evaluated. Their drug solubilization abitity was also investigated. Three surfactant classes were evaluated. They were composed of a hydrophobic moiety, such as cholesterol, bile salts or lipids, bonded to a hydrophilic moiety, deriving from amino acids, such as lysine, glutamine or glutamic acid, via an amide bond.The influence of surfactant hydrophobic moiety flexibility on drug solubilization ability was evaluated. This study evidenced that solubilization efficiency is related to the surfactant hydrophobic moiety flexibility. The use of surfactants with flexible and saturated lipidic moieties increased drug water solubility with a drug loading of 46 % (w/w). Saturated lipid-based surfactants exhibited a better solubilization efficiency, in comparison with steroid-based surfactants or poly-unsaturated-based surfactants. Toxicity studies evidenced the relation between surfactant chemical structure and their toxicity, in particular with cell membranes. The introduction of double bond in cis configuration in surfactant lipidic moiety decreased their interaction with cell membranes and thus their toxicity. In addition, this chemical modification also decreased their solubilization ability. To develop novel surfactants, it is thus necessary to take into account drug solubilization ability and toxicity of surfactants.

Au cours de l’administration simultanée de plusieurs médicaments injectables, sont utilisées une ligne principale de perfusion et une ou plusieurs ligne(s) en dérivation. La ligne principale est directement reliée au cathéter et permet l’administration des solutions utilisées pour l’apport hydro-électrolytique ou de maintenir une voie d’abord veineuse perméable. Les autres thérapeutiques vont être perfusées en dérivation de cette ligne principale. La prise en charge des patients relevant de soins intensifs et de réanimation nécessite une polymédication. Les traitements d’urgence impliquent majoritairement des médicaments à marge thérapeutique étroite. Lors de l’administration de médicaments en solutions concentrées, de faibles perturbations du débit d’administration peuvent engendrer de fortes perturbations cliniques et notamment, pour les médicaments vasoactifs, créer une instabilité hémodynamique. C’est pourquoi il est important d’étudier la problématique de la perfusion simultanée, de déterminer l’impact sur le débit massique des lignes de perfusion et la technique optimale des changements de seringues pour prévenir les variations intempestives du débit de perfusion. Ce mémoire présente un travail de développement et d’évaluation d’une démarche d’optimisation d’un système de perfusion complexe. Il consiste à étudier au travers d’évaluations in vitro et d’études cliniques la conception d’une ligne de perfusion en évaluant notamment un dispositif médical innovant afin de proposer, in fine, une solution applicable dans un service de soins intensifs. La première partie consiste à présenter l’ensemble des dispositifs médicaux de perfusion utilisés dans un département d’anesthésie-réanimation. La seconde partie s’intéresse à l’administration d’un médicament couramment perfusé sur la voie proximale: la noradrénaline. Les études in vitro, corroborées par des données cliniques, ont permis de montrer la supériorité de l’administration de noradrénaline à 0,5 mg/mL perfusée en Y avec une solution saline isotonique à débit fixe de 5 mL/h. Cette multiperfusion fait intervenir l’utilisation d’un prolongateur trois voies à faible volume résiduel, permettant d’optimiser les conditions de relais de seringues, connues comme étant à l’origine d’instabilités hémodynamiques chez les patients traités par catécholamines. Un programme hospitalier de recherche clinique interrégional est déposé dans le but d’établir des recommandations de perfusion des catécholamines.La troisième partie aborde l’administration des médicaments sur voie distale en sélectionnant l’insuline comme marqueur-médicament. Les résultats de cette étude clinique prospective randomisée contrôlée ont montré que l’utilisation d’un dispositif médical innovant, le dispositif Edelvaiss-Multiline 8 (Doran International) caractérisé par un tube multilumières à faible volume résiduel qui permet de dédier une voie à une seule thérapeutique, permettait de réduire significativement le temps passé en hypoglycémie pour 1000 heures de perfusion d’insuline au cours de perfusion continue d’insuline en soins intensifs périopératoires.Enfin, dans une dernière partie, les critères clés d’un montage optimisé de multiperfusion sont élaborés et sont mis en application dans un département d’anesthésie-réanimation dans le but d’optimiser et uniformiser la ligne de perfusion des patients. Ce travail a permis de valider les caractéristiques clés de la ligne de perfusion définis dans de précédentes études non cliniques : la nature du matériau des dispositifs médicaux utilisés, l’utilisation de valves appropriées, la minimisation des volumes internes des tubulures de perfusion, l’utilisation de systèmes de perfusion automatisés permettant de contrôler au mieux le débit d’administration des médicaments. / For the simultaneous administration of injectable drugs, the infusion line includes a main line with one or several derivative lines. The main line, which is directly connected to the catheter, is dedicated to hydration infusion or to maintain a permeable vein. Other medications will be added on the derivative lines.Intensive care unit patients frequently require lots of medications in the same time. Most of emergency drugs are substances with narrow therapeutic range. When concentrated solutions are employed, tiny mass flow rate disturbances can provoke clinical damages, such as haemodynamic instability. So, several parameters have been studied on simultaneous infusions: mass flow rate and syringes changeovers.The purpose of this work was to develop and optimize complex infusion line systems. An innovative infusion medical device has been evaluated in clinical trials and in vitro studies. The final objective was to design an optimized infusion line, which could be applied to ICUs.The whole medical devices used in ICUs was first listed. Then, noradrenaline has been used as the reference drug to study central venous catheter proximal line. A 0.5 mg/mL noradrenaline solution Y-infused with a saline (5mL/h) has been shown by clinical and in vitro data to be the best solution. Nevertheless, this conclusion was valid only with the use of a very low dead-space volume Y-extension set. Thanks to this device, syringe changeovers optimization is possible.The central venous catheter distal line has been studied in a second time through an open randomized controlled prospective clinical trial. Primary endpoint of the study was the impact of two different insulin infusion lines (Edelvaiss-Multiline 8, Doran International versus standard line) on glycaemic variability. Doran’s innovative device consists of an exten¬sion set with eight accesses connected to nine separated lumens in a single tube. This allows to dedicate an isolated way for insulin. With its use, a significant decrease of hypoglycaemia occurring in 1000h of infusion period was clinically demonstrated. Finally, all the data were synthetized to optimize an ICU multi-infusion line. The one, which has been designed for surgery and intensive care units, was tested on patients.To conclude, items responsible for mass flow rate disturbances have been identified: medical devices material, addition of appropriated valves, internal volume line minimization and use of automated infusion systems (as pumps). The ideal infusion line has to take into account all these parameters.

La perfusion intraveineuse (IV) est un acte de soins courant dans les services cliniques mais non dépourvu de risque. De nombreux paramètres influencent la vitesse d’administration (ou débit massique) des médicaments perfusés, en particulier les dispositifs médicaux employés pour l'administration d'un ou plusieurs produits. De part leurs caractéristiques, ces dispositifs peuvent générer des fluctuations plus ou moins importantes du débit massique du produit au cours de sa perfusion.La première partie de ce travail est une analyse de la littérature concernant l'impact des dispositifs médicaux sur le débit massique des médicaments délivrés par voie IV. Une revue systématique de la littérature sur cette thématique a retrouvé des études essentiellement in vitro portant sur tout facteur susceptible de modifier le débit ou la concentration du médicament administré.La première partie de nos travaux expérimentaux est consacrée à la prévention des variations intempestives du débit massique de la solution médicamenteuse perfusée au patient par voie IV. Le premier travail a montré in vitro la capacité d'un nouveau dispositif de perfusion multilumière à très faible volume interne (Multiline-8, Doran International, France) à prévenir les variations intempestives de débit massique dans un contexte de multiperfusion et lors d'un arrêt/reprise de l'hydratation. Le second travail a démontré in vitro l'impact de la conception du montage de perfusion sur la précision des doses de morphine administrées en analgésie contrôlée par le patient. L'utilisation d'un montage en Y à faible volume interne améliore significativement la précision de la dose de morphine délivrée lors des bolus et réduit la délivrance de morphine lors des périodes réfractaires. Ainsi, l'utilisation de dispositifs médicaux de perfusion à faible volume interne limite les variations de débit massique et par conséquent, leur impact clinique.La seconde partie de nos travaux est axée sur la prévention des incompatibilités médicamenteuses lorsque plusieurs traitements sont administrés simultanément. Le premier travail mené dans cette thématique a montré in vitro la capacité de dispositifs de perfusion multilumières à prévenir la survenue d'une incompatibilité physico-chimique entre deux médicaments réputés incompatibles (furosémide/midazolam). Nos résultats indiquent que trois facteurs ont un impact sur la compatibilité physique entre les produits : la concentration du médicament, le débit d'hydratation et la conception du dispositif de perfusion. Notre principale hypothèse est que les conditions de mélange des fluides diffèrent selon le dispositif de perfusion, modifiant le temps de contact entre les deux médicaments et la solution saline. Le second travail consiste en une quantification in vitro de la perte de médicament lors d'une incompatibilité médicamenteuse avec l'exemple de l'incompatibilité physique entre le furosémide et le midazolam. Notre étude a révélé que l'incompatibilité physique entre deux médicaments peut conduire à une réduction significative des quantités de produit délivrées au patient, même en l'absence de particules visibles. En effet, la précipitation du furosémide responsable de la formation de particules visibles et/ou non visibles a entraîné une perte du médicament estimée entre 10 et 15 %, en présence de midazolam. La prévention des incompatibilités constitue un enjeu majeur pour garantir la sécurité et l'efficacité des produits injectés.Les résultats de l'ensemble de nos études menées in vitro doivent être validés dans un contexte clinique afin de déterminer les conséquences du choix du dispositif sur l'efficacité et la sécurité des thérapeutiques IV administrées au patient. / Intravenous (IV) infusion is a common medical act in clinical wards, although not without risk. Many factors affect drug delivery rate (or drug mass flow rate), especially medical devices used to administer one or more drugs. By their very features, these devices may generate more or less significant variations in drug mass flow rate during infusion.The first part of this work consisted in analysing published literature dealing with the impact of medical devices on drug mass flow rate when delivered intravenously. This systematic review revealed mainly in vitro studies on all factors likely to alter the flow rate or concentration of the drug infused.The first stage of our experimental work is dedicated to preventing hazardous disturbances in the mass flow rate of the drug solution infused intravenously to the patient. It showed in vitro the ability of a new multi-lumen infusion access device with a very low internal volume (Multiline-8, Doran International, France) to prevent such disturbances in drug delivery in the context of multi-infusion therapy and when interrupting and resuming carrier fluid flow. The second stage demonstrated in vitro the impact of infusion set characteristics on the accuracy of morphine doses in patient-controlled analgesia. The use of a low dead space volume Y-set significantly improved the accuracy of the morphine dose delivered during bolus and reduced morphine infusion during lockout intervals. Thus, the use of infusion devices with a very low internal volume minimises variations in drug mass flow rate and consequently, clinical impact.The second part of our work focused on the prevention of drug incompatibilities when several treatments are administered simultaneously. The first task accomplished on this topic showed in vitro the ability of multi-lumen infusion access devices to prevent the occurrence of physicochemical incompatibility between two drugs known to be incompatible (furosemide/midazolam). Our results indicate that three factors impact on physical compatibility between drugs: drug concentration, carrier flow rate and the design of the infusion device. Our main hypothesis is that fluid dynamics differ according to infusion devices which modify contact time between the two drugs and saline. The second task was an in vitro quantification of drug loss in the case of drug incompatibility using the example of furosemide and midazolam. Our study revealed that physical incompatibility between two drugs can lead to a significant reduction in drug delivery to the patient, even in the absence of visible particles. Indeed, furosemide precipitation resulting in the formation of visible and/or sub-visible particles led to a drug loss to the patient estimated at between 10% and 15% when midazolam was present. Preventing incompatibilities is a major challenge to ensure the safety and effectiveness of injectable drugs.The results of the whole of our in vitro studies must be validated in a clinical setting to determine the extent to which the choice of device affects the efficiency and safety of IV therapeutics administered to the patient.

L'objectif général de la recherche est d'explorer les modes d'intervention auprès des femmes héroïnomanes qui pratiquent un rituel mutilant lors de leurs injections. En guise de problématique nous partons du constat selon lequel la littérature au sujet de la toxicomanie ne s'attarde que très rarement aux analyses différentielles selon les genres, mettant ainsi de côté les spécificités des femmes, notamment celles des femmes héroïnomanes. La comorbidité, décrite par de rares études et analyses de la communauté scientifique, entre toxicomanie féminine et agression sexuelle constitue un défi pour l'intervention. On note chez elles un faible taux de demande d'aide, un état plus détérioré et un pronostic plus sombre. Ces mêmes femmes sont aussi celles chez qui on observe des gestes d'automutilation. En général, les réseaux d'aide et scientifique, sont mal informés sur le problème social qu'est l'automutilation et accroît la stigmatisation que vivent ces femmes. L'injection mutilante est un concept qui a été développé lors nos observations à la clinique du projet de recherche NAOMI. Nous avons constaté avec quelle violence certains des usagers s'injectent. C'est ainsi qu'ils disent obtenir une plus grande satisfaction. Intuitivement, ces « rituels d'automutilation » semblaient plus accentués chez les femmes participantes au projet NAOMI qui avaient fréquemment dit en rencontre psychosociale avoir été abusées sexuellement. Aucune documentation, littérature scientifique ou rapports de recherche recensés, ne fait état de l'injection mutilante. Il s'agit d'un sujet conceptualisé à partir d'observations cliniques. Nous nous sommes appropriées l'expression « injection mutilante » dans le cadre de cette recherche afin de développer davantage les connaissances à ce sujet. Il s'agit d'un parti pris. Notre cadre conceptuel pour élaborer la recherche se réfère à trois approches d'intervention: la psychanalyse, le féminisme et la réduction des méfaits. Cette recherche, féministe et qualitative, utilise comme méthode de collecte de données le point de vue des femmes concernées recueilli à l'aide d'entrevues. Dix femmes héroïnomanes qui fréquentent des services d'aide à Montréal ont participé à une entrevue individuelle et elles ont toutes été conviées à une entrevue de groupe. Nous avons divisé en quatre grands thèmes qui proviennent de l'analyse du contenu des propos des répondantes. L'analyse a été effectuée de manière qualitative et avec un regard féministe. Voici les quatre thèmes: • tabous et rituels d'injection non-sécuritaire, • leur vision de la toxicomanie: le plaisir, • leur vision de la femme héroïnomane: le rapport aux hommes et à la sexualité, • leur vision de l'intervention: le rapport aux services d'aide. Cette recherche met de l'avant l'importance d'élaborer des recherches scientifiques en toxicomanie qui s'attardent aux distinctions selon les genres. La concomitance entre l'abus sexuel et la surconsommation des drogues reste frappante, elle est amplement démontée par les travaux cités. Les résultats annoncent que les femmes une fois instruites au sujet de leur santé, réduiraient leurs comportements mutilants reliés à la seringue. Les répondantes ont privilégiées une approche d'intervention en réduction des méfaits. Elles ont aussi reconnu certains aspects de l'interprétation psychanalytique et elles ont soulevé la pertinence de s'intéresser aux enjeux spécifiques des femmes. Ceci démontre l'importance de se centrer sur les besoins des femmes plutôt que sur une approche prédéfinie qui se limite à son cadre d'analyse.

L'objectif de ce travail de thèse est de développer de nouveaux agents tensioactifs, capables de s'auto-assembler sous forme de micelles permettant de solubiliser les principes actifs insolubles, en vue de leur administration par voie intraveineuse. Cette étude a permis la synthèse, la caractérisation physico-chimique ainsi que l'évaluation toxicologique in vitro et in vivo de nouveaux agents tensioactifs d'origine naturelle. Au cours de cette étude, différentes familles de tensioactifs ont été évaluées. Ces nouveaux agents tensioactifs sont composés d'une partie hydrophobe de type cholestérol, sels biliaires ou lipides, associée via une fonction amide à une partie hydrophile dérivée d'acides aminés tels que la lysine, la glutamine ou l'acide glutamique.Ces travaux expérimentaux ont permis d'étudier l'influence de la flexibilité de la partie hydrophobe sur la capacité de solubilisation des tensioactifs. Cette étude a montré que l'efficacité de solubilisation est reliée à la flexibilité de la partie hydrophobe. L'utilisation d'agents tensioactifs composés d'une chaîne lipidique saturée flexible a permis de solubiliser efficacement le principe actif insoluble avec un taux de charge de 46 % (m/m). Les tensioactifs composés de lipides saturés sont donc plus efficaces en termes de solubilisation que les dérivés de stéroïdes ou de lipides polyinsaturés, moins flexibles. Les études de toxicité ont mis en évidence la relation ente la structure chimique des tensioactifs et leur toxicité, en particulier vis-à-vis des membranes cellulaires. L'introduction de doubles liaisons en configuration cis dans la partie lipidique des tensioactifs permet de diminuer leur interaction avec les membranes cellulaires et donc leur toxicité mais diminue également leur capacité de solubilisation. Le développement de nouveaux agents tensioactifs nécessite donc de trouver un compromis entre la capacité de solubilisation et la toxicité des tensioactifs.

Le système endocannabinoïde (SEC) est composé : de deux neurotransmetteurs principaux qui sont l’anandamide (AEA) et le 2-arachidonoylglycerol (2-AG), de deux enzymes de catabolisme associées, respectivement la Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) et la Monoacylglycerol Lipase (MAGL); et de deux récepteurs principaux qui sont les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1) et de type 2 (CB2). Le SEC exerce un rôle critique dans le contrôle des propriétés récompensantes des substances addictives, dont la nicotine. Cependant, le SEC possède un mode de fonctionnement biphasique et complexe. Par exemple, alors que les propriétés renforçantes et incitatrices de la nicotine sont diminuées par le blocage aigu des récepteurs CB1, le comportement de recherche de nicotine peut également être bloqué par l’augmentation aigüe du tonus endocannabinoïde (eCB). Par ailleurs, les essais cliniques suggèrent que le traitement chronique avec l’antagoniste des récepteurs CB1 produit des effets secondaires liés à l’état émotionnel des fumeurs abstinents. Ces résultats indiquent clairement, que l’utilisation optimale de la pharmacologie cannabinoïde pour le traitement chronique du sevrage tabagique reste compliquée et encore mal maitrisée. Le but de ce travail de thèse était d’abord de préciser le rôle des récepteurs CB1 dans le contrôle aigu des propriétés addictives de la nicotine, puis de déterminer le rôle de l’AEA dans le contrôle à long terme des propriétés incitatives de la nicotine. L’hypothèse générale était que la prise volontaire de nicotine, puis le traitement chronique avec un inhibiteur de la FAAH, produiraient une augmentation de l’AEA persistante chez le rat abstinent. Celle-ci aurait 2 conséquences : d’une part la réduction du comportement de recherche de nicotine, et d’autre part le développement d’un état anxieux généralisé indépendant de la transmission via les récepteurs CB1. Pour tester cette hypothèse, des rats ont été exposés à l’auto-administration intraveineuse de nicotine pendant 8 semaines puis mis en abstinence pendant 8 semaines. Pendant cette seconde période, les animaux ont été injectés quotidiennement avec un inhibiteur de la FAAH et nous avons caractérisé le comportement de recherche de nicotine et l’état émotionnel de ces rats. Les résultats ont d’abord montré une grande variabilité inter-individuelle dans la prise volontaire de nicotine, nous avons pu identifier des rats à faible consommation (« low consumers ») et des rats à forte consommation (« high consumers »). Il semble que l’inhibition chronique de la FAAH bloque significativement la rechute induite par la drogue et par les stimuli environnementaux chez les « low consumers » abstinents, et reste sans conséquence sur l’état émotionnel des rats. En revanche chez les « high consumers », l’inhibition de la FAAH bloque uniquement la rechute induite par la nicotine et ces animaux restent sensibles aux effets précipitants des stimuli environnementaux. Par ailleurs, ils développent un état anxieux modéré qui n’est pas bloqué par le traitement avec un antagoniste des récepteurs CB1. Ces données suggèrent donc que chez les « high consumers » abstinents, il existe un excès d’AEA qui cible des circuits différents pour moduler les propriétés incitatrices de la nicotine et l’anxiété. En conclusion, cette étude montre que l’inhibiteur de FAAH pourrait être un outil thérapeutique adapté au traitement de l’addiction à la nicotine si l’on prend en compte la variabilité inter-individuelle rencontrée dans la consommation abusive de nicotine. / The endogenous cannabinoid system, also called the endocannabinoid system (ECS), comprises two principal neurotransmitters: anandamide (AEA) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG), whose specific degradation enzymes are fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL), respectively. Both AEA and 2-AG bind to cannabinoid type 1 (CB1) and cannabinoid type 2 (CB2) receptors. The ECS is a key element for the expression of both natural and pharmacological reward processes, including nicotine reward. However, the biphasic and complex nature of the ECS renders it a difficult system to study. For example, although acute blockade of CB1 receptors reduces the reinforcing and incentive properties of nicotine, it has also been demonstrated that an acute increase of AEA (CB1 agonist) blocks nicotine-seeking behavior. The aim of the present work is twofold: first, to better characterize the neural substrates through which CB1 receptors regulate the voluntary intake of nicotine; and second, to determine the effect of a chronic increase of AEA tone in nicotine-abstinent rats on i) their persistent motivation for nicotine and ii) their affective phenotype. The hypothesis tested here is that chronic treatment with a FAAH inhibitor after chronic exposure to nicotine will induce a large and persistent increase of AEA during a period of nicotine abstinence. Subsequently, high levels of AEA would reduce the incentive properties of nicotine and nicotine-related stimuli, thus reducing nicotine seeking, and it would also promote high levels of anxiety which might be CB1-independent. In order to test this hypothesis, rats were exposed to nicotine (60 µg/kg/0.1 ml) intravenous self-administration (IVSA) for 8 weeks, after which they remained nicotine-free until the end of the experiment. During the period of abstinence, animals were injected daily with a FAAH inhibitor for 8 weeks (URB597, 0.3 mg/kg i.p.), and both their motivation for nicotine and their affective profile were assessed. Animals were classified into “low consumers” and “high consumers” since a high degree of inter-individual variability was observed in the total amount of nicotine taken over the 8-week IVSA period. We show that in the “low consumers”, chronic FAAH inhibition dramatically reduces nicotine seeking behavior and cue-related incentive salience, and does not induce anxiety-related side-effects during abstinence. In the “high consumers”, however, chronic FAAH inhibition reduces nicotine seeking but not cue-related incentive salience, and causes an increase in anxiety-like behaviors that are not blocked by a CB1 receptor antagonist. These data suggest that in the population of “high consumers”, the effects of increased AEA tone on motivation and anxiety might be mediated by different neuronal circuits. In conclusion, this study demonstrates the potential of chronic FAAH inhibition as an important therapeutic tool for the treatment of nicotine addiction in subjects with a moderate nicotine intake.

Les terres rares (ETR) sont de plus en plus utilisées dans le développement des technologies de dernière génération. Leur usage est sans cesse croissant dans les pays industrialisés. Le Canada s’est récemment tourné vers l’exploitation du scandium (Sc). Il n’existe pourtant aucune donnée de surveillance biologique de l’exposition à ce contaminant et aucune étude toxicocinétique publiée pour ce métal à ce jour afin d’aider à interpréter les données de surveillance biologique. Dans le but d’explorer la toxicocinétique du Sc, des doses de 0,3 ou 1 mg /kg p.c. d’oxyde de scandium (Sc203) ont été administrées par voie intraveineuse (IV), dans la veine jugulaire, à des rats mâles Sprague-Dawley. La voie intraveineuse a été utilisée comme voie de référence et les rats mâles Sprague-Dawley ont été sélectionnés sur la base d’études toxicocinétiques antérieures. Des prélèvements séquentiels de sang sur 14 jours et des excrétas sur 21 jours ont été effectués, et les organes (foie, rate, reins, poumons, cerveau) ont été recueillis après le sacrifice des rats au jour 21. La spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif (ICP-MS) a permis la quantification du Sc dans les différents organes et tissus. Les résultats obtenus montrent des différences dans la cinétique en fonction de la dose administrée. Dans le sang, les niveaux maximums ont été observés au premier temps de prélèvement, soit à 5 minutes post-exposition et représentent en moyenne (± écart-type) 1,1 ± 0,96 % de la dose administrée de 0,3 mg/kg p.c. et 0,31 ± 0,14 % de dose de 1 mg/kg p.c., suivie d’une élimination sanguine biphasique. À partir des profils temporels dans le sang, un temps de résidence moyen (MRTIV) du Sc dans l’organisme de 19,7 ± 5,9 et 43,4 ± 24,6 h a été calculé pour les doses de 0,3 et 1 mg/kg p.c. respectivement. Indépendamment de la dose, une rétention tissulaire a été observée en particulier dans le foie (8,9 ± 6,4% pour la dose faible et 4,6 ± 1,1% pour la dose élevée) et les poumons (10,6 ± 6,2% et 3,4 ± 2,3% respectivement) et l’excrétion n’était pas complète à 21 jours. Bien qu’une faible fraction de la dose ait été retrouvée dans l’urine (0,06 ± 0,02% et 0,02 ± 0,005% d’excrétion cumulative sur 21 jours respectivement pour la faible dose et la dose élevée), la voie fécale s’est avérée la principale voie l’élimination du Sc de l’organisme chez les rats, avec une excrétion cumulative sur 21 jours respective de 76,8 ± 5,6% et 23,8 ± 2,3% aux doses de 0,3 et 1 mg/kg p.c.. Ces résultats mettent en exergue l’importance du poumon et du foie comme sites de rétention majeure et questionnent sur le risque toxicologique chez les travailleurs exposés par inhalation. De plus, considérant la faible fraction excrétée dans l’urine, ils remettent en question l’usage de l’urine comme matrice fiable pour le suivi biologique de l’exposition aux ETR. / Rare earth elements (REEs) are increasingly used in the development of emerging technologies. Their use is constantly increasing in industrialized countries. Canada has recently turned to the exploitation of scandium (Sc). However, there are no biological monitoring data on exposure to this emerging contaminant and no published toxicokinetic studies for this metal to date to help interpret biological monitoring data. To investigate the toxicokinetics of Sc, doses of 0.3 or 1 mg/kg bw of scandium oxide (Sc2O3) were injected intravenously (IV), via the jugular vein, into male Sprague-Dawley rats. The IV route was used as the reference route and male Sprague-Dawley rats were selected based on previous toxicokinetic studies. Sequential 14-day blood and 21-day excreta samples were collected, and major organs (liver, spleen, kidney, lung, brain) were collected after sacrifice of the rats on day 21. Inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) was used to analyze Sc levels. The results obtained showed differences in the kinetics of Sc at the different doses explored. In blood, the maximum levels were observed at the first sampling time, i.e. at 5 minutes post-exposure, and represented on average (± standard deviation) 1.1 ± 0.96% of the 0.3 mg/kg bw dose and 0.31 ± 0.14 % of the 1 mg/kg bw dose, followed by a biphasic blood elimination. From the blood concentration-time profiles, a mean residence time (MRTIV) of Sc in the body of 19.7 ± 5.9 and 43.4 ± 24.6 h was calculated for the 0.3 and 1 mg/kg bw doses, respectively. Regardless of dose, tissue retention was observed particularly in the liver (8.9 ± 6.4% for the low dose and 4.6 ± 1.1% for the high dose) and lungs (10.6 ± 6.2% and 3.4 ± 2.3%, respectively) and excretion was not complete by 21 days. Although a small fraction of the dose was detected in the urine (0.06 ± 0.02% and 0.02 ± 0.005 % cumulative 21-day excretion for the low and high dose, respectively), the fecal route was the main route of elimination of Sc from the body in rats with a cumulative 21-day excretion of 76.8 ± 5.6% and 23.8 ± 2.3% at the 0.3 and 1 mg/kg bw doses, respectively. These results show the importance of the lung and liver as the main retention sites and raise questions about the toxicological risk in workers exposed by inhalation. Moreover, the low fraction of Sc excreted in urine questions its use as a reliable matrix for the biological monitoring of REE exposure.