Dans la première partie de cette thèse, nous étudierons l’impact de l’hétérogénéité tumorale sur les phénomènes d’invasion collective des cellules cancéreuses et de dissémination métastatique.L’hétérogénéité des populations cellulaires tumorales est observée dans la plupart des lésions cancéreuses solides. Cependant, son impact sur le phénomène de métastase – élément prépondérant dans l’établissement du pronostic vital du patient – demeure à ce jour mal compris. En utilisant un modèle numérique minimal de tumeur, nous avons cherché à déterminer quel était l’impact de l’hétérogénéité des propriétés mécaniques des cellules cancéreuses sur leur invasion dans les tissus sains entourant la tumeur. Nous nous sommes particulièrement intéressés aux différences de mobilité cellulaire au sein des diverses populations cellulaires composant une tumeur. Nos travaux établissent un lien de causalité entre l’hétérogénéité tumorale et la dissémination métastatique. De plus, ils permettent de reproduire un certain nombre de morphologie d’invasion cancéreuse telles que des protrusions pluricellulaires en forme de « doigts » ou d’agrégats. Nos expériences in silico démontrent que deux mécanismes complémentaires sont à l’œuvre au sein des tumeurs hétérogènes. Une faible proportion de cellules leaders, possédant une force mobile plus élevée, est capable d’initier et de diriger l’invasion cancéreuse, alors que les effets de mouvements collectifs au sein de la tumeur fournissent la coordination mécanique nécessaire à un phénomène d’invasion collectif continu. Ces résultats suggèrent que la dynamique d’invasion collective observée durant le processus de métastase est un phénomène universel. Celui-ci est propre aux populations de cellules aux propriétés mécaniques hétérogènes, et peut être décrit en se fondant sur un nombre limité d’hypothèses physiques, et ce malgré l’importante variabilité génétique et phénotypique qui caractérise les pathologies cancéreuses.Dans la seconde partie de cette thèse, nous continuerons à étudier l’impact de l’hétérogénéité des propriétés cellulaires, cette fois à l’échelle d’un organisme pluricellulaire et non pas seulement d’un tissu. Nous nous intéresserons au développement de l’amibe sociale Dictyostelium discoideum. Lorsque les amibes sont privées de nourriture, elles forment des agrégats pluricellulaires nommés slugs,dans lesquels les cellules initialement identiques se différencient et se ségrèguent en deux populations distinctes : les cellules prespores, à l’arrière, et les cellules prestalks, à l’avant. La formation de ce motif spatial est caractérisé par une homéostasie des proportions des types cellulaires, qui demeurent quasi constants malgré les variations importantes du nombre de cellules au sein des agrégats. Si différents modèles ont été proposés pour expliquer l’origine de ce phénomène, il demeurait nécessaire de mettre en place des expériences quantitatives afin de confirmer ou d’infirmer ces modèles. Dans ce but, nous avons développé et caractérisé une nouvelle souche cellulaire de Dictyostelium, AX2-PYR, utilisant des sondes fluorescentes génétiquement encodées permettant de distinguer les différents types cellulaires au sein des slugs. Nos résultats démontrent l’invariance du motif prespore/prestalk avec la taille des slugs sur quatre ordres de grandeur, et mettent en évidence l’existence d’un mécanisme actif de régulation des proportions reposant sur les communications intercellulaires. / In the first part of this thesis, we study the impact of tumour heterogeneity on cancer collective invasion and metastatic dissemination. Heterogeneity within tumour cell populations is commonly observed in most solid tumours, but its impact on metastasis, one of the primary determinants of the disease prognosis, remains poorly understood.Working with a simplified numerical model of tumour spheroids, weinvestigate the impact of mechanical heterogeneity of tumour cells on the onset of tumour invasion into surrounding tissues, focusing more particularly on the influence of differences in cell motility. Ourwork establishes a positive link between tumour heterogeneity and metastatic dissemination, and recapitulates a number of invasion patterns identified in vivo, such as multicellular finger-like protrusionsor tumour cell clusters. In our in silico experiments, we demonstrate that two complementary mechanisms are at play in heterogeneous tumours: a small proportion of stronger cells with a higher motile force are able to initiate and lead the escape from the tumour, while collective effects in the bulk of the tumour provide the coordination required to sustain the invasive process through multicellular streaming. This suggests that the multicellular dynamics observed during metastasis is a generic feature of mechanically heterogeneous cell populations and might rely on a limited and generic set of physical assumptions shared by most tumours in spite of the genetic and phenotypic variability amongst patients and pathologies.In the second part of our work, we continue to explore the impact of heterogeneity on population scale behaviours of multicellular systems, focusing on the development of the social amoeba Dictyosteliumdiscoideum. Under starvation Dictyostelium cells form multicellular aggregates named slugs where amoeba cells differentiate and segregate into two distinct spatial zones, the prespore (rear) and prestalk (front) cells regions. This developmental pattern is characterized by an homeostasis of cell-type proportions with respect to slug size and external perturbations. Different models have been proposed to explain theorigin and regulation of this pattern, but quantitative experiments were still needed to decipher between the proposed mechanisms. To quantitatively investigate cell differentiation and spatial patterning in live multicellular aggregates, we developed and characterized a new stable cell line, AX2-PYR, using genetically encoded fluorescent reporters of cell differentiation into prespore and prestalk cells. Our results demonstrate the scaling of the prespore/prestalk pattern over more than three orders of magnitude in slug size, and show the existence of a proportion regulation mechanism which might rely on cell-cell communications.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(情報学) / 甲第21914号 / 情博第697号 / 新制||情||120(附属図書館) / 京都大学大学院情報学研究科先端数理科学専攻 / (主査)教授 木上 淳, 教授 磯 祐介, 准教授 藤原 宏志 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Informatics / Kyoto University / DFAM

Le TGF[bêta] est une cytokine anti-inflammatoire impliquée dans plusieurs types de cancer. Il joue le rôle à la fois de suppresseur de tumeurs et d'oncogène. En effet, selon le stade de progression de la tumeur, il peut avoir un effet protecteur ou promoteur de la tumorigénèse. Les mécanismes par lesquels le TGF[bêta] exerce ses fonctions dans la carcinogénèse ne sont pas bien compris. Il est important d'élucider ces mécanismes afin de pouvoir développer de nouveaux traitements permettant de contrer les effets tumorigénique de ce facteur de croissance. Le TGF[bêta] interagit avec une panoplie de facteurs au cours de son processus de maturation et d'activation. On compte parmi eux la furine, la plasmine, la thrombospondine, les intégrines et les métalloprotéases. Toutes ces molécules peuvent être impliquées dans les processus néoplasiques. L'étude du rôle de leurs interactions dans la tumorigénèse permettrait de mieux comprendre les effets du TGF[bêta]. Une des cibles importantes de l'étude des interactions entre le TGF[bêta] et les acteurs de son processus de maturation et d'activation est la convertase de proprotéine furine. Cet enzyme est responsable de la maturation de plusieurs substrats impliqués dans le cancer tels que le TGF[bêta], le VEGF, le PDGF, la MT1-MMP et l'IGF-1. La maturation de tous ces composés favorise le développement des tumeurs et des métastases en augmentant la prolifération des cellules tumorales, leur capacité d'invasion et l'angiogénèse au coeur des tumeurs solides et des métastases.Le TGF[bêta] étant un susbtrat important de la furine, le but de ce projet est de caractériser le rôle de la maturation du TGF[bêta] par la furine dans la tumorigénèse. Pour ce faire, nous avons utilisé un modèle in vitro de cellules cancéreuses humaines, les HT1080, et un modèle in vivo de progression tumorale chez les souris nu/nu. Nous avons déterminé par différentes techniques telles que la zymographie, les essais d'adhésion, les essais d'invasion sur matrice de collagène de type IV, les essais de motilité, l'incorporation de thymidine tritiée et le PCR quantitatif en temps réel, que la maturation du TGF[bêta] par la furine a un effet protecteur dans les phases précoces du développement tumoral et promoteur sur le développement plus tardif du cancer. En fait, la maturation du TGF[bêta] par la furine permet de maintenir des concentrations plus élevées de TGF[bêta] bioactif dans l'environnement tumoral. Ceci permet l'inhibition de la prolifération cellulaire. Toutefois, cette forte présence de TGF[bêta] au niveau de la tumeur induit, par l'augmentation de l'adhésion et de la motilité cellulaire, la migration de type amoeboïde observée dans plusieurs stades de la tumorigénèse dont la dissémination lymphatique et l'extravasation. De plus, par la production de MMP-2 active et la formation d'invadopodes, le TGF[bêta] induit la migration de type mésenchymal surtout observée au début de l'invasion tumorale et au cours du processus d'intravasation. Par ailleurs, il nous a été impossible de déterminer le rôle exact de la maturation du TGF[bêta] par la farine sur l'angiogénèse, un facteur important dans le maintien des tumeurs solides volumineuses et des métastases. En fait, globalement, elle semble favoriser l'angiogénèse par l'expression de la furine et du VEGF, l'activation de la MT1-MMP et la maturation de la MMP-2, tous des facteurs pro-angiogéniques. Elle permet aussi l'induction de l'expression de PAI-1 qui est plutôt un facteur anti-angiogénique. À l'aide d'un système de reconstitution de l'activité du TGF[bêta] chez les cellules dont la furine est inhibée, nous avons déterminé que le TGF[bêta] est fortement responable des effets de la furine sur la tumorigénèse et ce, à plusieurs niveaux. Il est responsable de l'effet de la furine sur la prolifération, la production de MMP-2, l'invasion, le phénotype cellulaire et la transition d'une migration de type mésenchymal à une migration de type amoeboïde. Il est également partiellement impliqué dans le rôle de la furine sur la formation des invadopodes et la motilité cellulaire. Par contre, pour ces deux derniers processus et au niveau de l'adhésion cellulaire, d'autres substrats de la furine semblent nécessaire pour qu'elle accomplisse ses fonctions.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire auto-immune qui affecte environ 1% de la population. Il s’agit d’une maladie douloureuse et débilitante, caractérisée par la déformation des articulations touchées, un processus secondaires à la destruction du cartilage et de l’os. À ce jour, il n’existe aucun traitement ciblant le processus de dégradation du cartilage articulaire. Notre laboratoire a observé précédemment que les synoviocytes de type fibroblastique (FLS), provenant de patients atteints de PR (RA-FLS) ou isolés de rats souffrants d’arthrite induite au collagène (CIA) (A-FLS), présentent une augmentation de l’activation de Src se traduisant par une augmentation de la formation d’invadosomes et de la dégradation d’une matrice de gélatine in vitro. De plus, l’inhibition de Src chez des rats atteints de CIA permet de diminuer la dégradation du cartilage articulaire comparativement aux rats contrôles. Chez les cellules cancéreuses, des études indiquent que les protéines adaptatrices Tyrosine Kinase Substrate 4 et 5 (Tks4,Tks5) sont essentielles à la formation de l’invadosome ainsi qu’à sa maturation menant à la dégradation de la matrice extracellulaire. L’objectif de cette étude est de déterminer si l’activation de Src chez les A-FLS et les RA-FLS médie la formation d’invadosomes et la dégradation du cartilage en faisant intervenir les protéines Tks4 et Tks5. Nous avons déterminé que l’expression de Tks4 et Tks5 est augmentée chez les A-FLS et les RA-FLS comparativement aux FLS sains. De plus, l’inhibition de Tks4 ou Tks5 résulte en une diminution significative du pourcentage de cellules formant des invadosomes chez les A-FLS et les RA-FLS, ainsi que de leur capacité à dégrader une matrice de gélatine. Nous avons aussi déterminé que les protéines Tks4 et Tks5 sont phosphorylées par la protéine kinase Src, et qu’il y a formation d’un complexe entre la MT1-MMP et Tks4 et/ou Tks5. Finalement, nous avons démontré que l’inhibition de la Tks4 chez des rats CIA permettait de diminuer significativement le nombre et l’ampleur des zones de dégradations du cartilage par les cellules composant la membrane synoviale ainsi que la dégradation du collagène de type II, une composante majeure du cartilage articulaire. Tks4 et Tks5 sont donc des cibles thérapeutiques prometteuses afin d’empêcher la dégradation du cartilage dans la polyarthrite rhumatoïde et ainsi diminuer sa progression.

Successful management of an invasive species requires in depth knowledge of the invader, the invaded ecosystem, and their interactions. The complexity of the species-system interactions can be reduced and represented in ecological models for better comprehension. In this study, a spatially explicit population model was created using the RAMAS software package to simulate the past and future invasion dynamics of the eastern grey squirrel (Sciurus carolinensis) in the fragmented habitat in case study areas in Ireland. This invasive squirrel species causes economic damage by bark stripping forest crops and is associated with the decline of its native congener (S. vulgaris). Three combinations of demographic and dispersal parameters, which best matched the distribution of the species shortly after introduction, were used to simulate invasion dynamics. Future population expansion was modeled under scenarios of no control and two different management strategies: fatal culls and immunocontraceptive vaccination programmes. In the absence of control, the grey squirrel range is predicted to expand to the south and southwest of Ireland endangering internationally important habitats, vulnerable forest crops, and the native red squirrel. The model revealed that region-wide intensive and coordinated culls would have the greatest impact on grey squirrel populations. Control strategies consisting solely of immunocontraceptive vaccines, often preferred by public interest groups, are predicted to be less effective. Complete eradication of the grey squirrel from Ireland is not economically feasible and strategic evidence-based management is required to limit further range expansion. Ecological models can be used to choose between informed management strategies based on predicted outcomes.

Thesis (MSc)--Stellenbosch University, 2013. / ENGLISH ABSTRACT: Successful biological invasions take place when species introduced to regions outside their natural dispersal range overcome several barriers and establish, persist, proliferate and spread potentially resulting in major threats to biodiversity. The success of invasive alien plants depends on species-specific traits and characteristics of the introduced environment. In this thesis I explore which species traits are important and which environmental barriers need to be overcome for an invasion to occur using Proteaceae as a test case. Firstly, I assessed the global introduction history and invasion ecology of Proteaceae - a large plant family with many taxa that have been widely disseminated by humans, but with few known invaders. This revealed that at least 402 species (i.e. 24% of 1674 species in this family) are known to have been moved by humans out of their native ranges, 58 species (14%) have become naturalized and 8 species (2%) are invasive. The probability of naturalization was greatest for species with large native range sizes, low susceptibility to Phytophthora root-rot disease, larger seeds, mammal-dispersed seeds and those with the capacity to resprout after fire or other disturbances. The probability of naturalized species becoming invasive was greater for species with larger range sizes, species used as barrier plants, taller species, species with smaller seeds, serotinous species, and those that regenerated mainly through re-seeding. Secondly, I looked at mechanisms underlying naturalization on a regional scale, using species which are not already classified as major invaders. At least 26 non-native Proteaceae species have been introduced to, and are cultivated in, South Africa. Propagule pressure facilitated the naturalization of Hakea salicifolia populations in climatically suitable areas, but in suboptimal climates human-mediated land disturbance and land management activities are important for naturalization. Similar drivers are important for naturalization of other alien Proteaceae: a long residence time, fire regimes, poor land management, and propagule pressure were important mechanisms for naturalization. Thirdly, I determined whether reproduction, which in part drives propagule pressure, serves as a barrier for naturalization. I examined several Australian Proteaceae species introduced to South Africa and observed that all species were heavily utilized by native nectar-feeding birds and insects. The five Banksia species that were assessed are self-compatible but four species have a significantly higher reproductive output when pollinators visit inflorescences. Fruit production in H. salicifolia does not differ between naturally-pollinated and autonomously-fertilized flowers. Moreover, no significant difference in fruit production was observed between the five pollination treatments (i.e. natural, pollen-supplementation, autonomous, hand-selfed and hand-crossed treatments) and naturalized and non-naturalized populations. However, pollen limitation was detected in non-naturalized populations which received fewer pollinator visits than naturalized populations. Thus, reproduction limits but is not a fundamental barrier to invasion for H. salicifolia. I conclude that reproductive success of the studied Proteaceae, which is a key barrier determining invasiveness, is not limited by autonomous seed set or mutualisms in the introduced range. In this thesis I highlight biogeographical characteristics, a set of life-history traits and ecological traits as important determinants of invasiveness. These traits are in turn dependent on the stage of invasion. Characteristics of the recipient environment are also important drivers of invasions. This study provides a better understanding of plant invasions in general, but the patterns and processes of invasions highlighted in this thesis will be particularly useful for the current and future management of alien Proteaceae in South Africa and elsewhere, as well as, other species that are adapted to Mediterranean and nutrient poor ecosystems. For example, combining traits of invasiveness and susceptible environments will help to identify which non-native species pose a high risk of becoming invasive (e.g. species with large home ranges and barrier plants) and which conditions in the target area are likely to facilitate or exacerbate invasions (e.g. strong climate match and high propagule pressure). / AFRIKAANSE OPSOMMING: Suksesvolle biologiese indringing vind plaas wanneer ʼn spesie geïntroduseer word in ʼn area buite sy natuurlike verspreidings area, sekere versperrings oorkom, vestig, bly voortbestaan, vermenigvuldig en versprei en potensieel ʼn groot bedreiging inhou vir biodiversiteit. Die sukses van uitheemse indringer plante hang af van spesifieke kenmerke van die spesie en kenmerke van die omgewing waarin dit geïntroduseer word. In hierdie tesis maak ek gebruik van Proteaceae om te ondersoek watter kenmerke is belangrik en watter omgewing versperrings moet oorkom word vir indringing om plaas te vind. Ten eerste assesseer ek die wêreldwye introduksie geskiedenis en indringers ekologie van Proteaceae – ʼn groot plant familie wat wyd gebruik word deur mense, maar met min indringer spesies. Dit het gewys dat mense ten minste 402 spesies (dus 24% van die 1674 spesies in die familie) uit die inheemse areas verskuif het, 58 spesies (14%) genaturaliseer het en 8 spesies (2%) indringers geword het. Die moontlikheid van naturalisasie was die grootste vir spesies met ʼn groot inheemse streek, lae vatbaarheid vir Phytophthora wortelvrot, groter sade, dier verspreide sade en die met ʼn vermoë om weer uit te spruit na ʼn vuur of ander versteuring. Die moontlikheid van genaturaliseerde spesies om indringers te word, was groter vir spesies met groter streek grootte, spesies wat as versperring plante gebruik word, hoër spesies, spesies met kleiner sade, serotiniese spesies, en die wat hoofsaaklik voortbestaan as saadspruiters. Tweedens, het ek gekyk na onderliggende meganismes op ʼn regionale skaal, deur gebruik te maak van spesies wat nie alreeds as belangrike indringers geklassifiseer is nie. Ten minste 26 nie-inheemse Proteaceae spesies is alreeds geïntroduseer en word gekultiveer in Suid Afrika. Propaguul druk fasiliteer die naturalisering van Hakea salicifolia populasies in areas met geskikte klimaat, terwyl in areas met ʼn sub optimale klimaat, versteurings deur mense en grond bestuurs aktiwiteite belangrik is vir naturalisering. Die selfde drywers is belangrik vir die naturalisering van ander uitheemse Proteaceae: lang verblyftyd, vuur bestel, swak land bestuur en propaguul druk. Derdens het ek bepaal of reproduksie, wat gedeeltelik propaguul druk dryf, ʼn versperring is vir naturalisasie. Ek het gekyk na verskeie Australiese Proteaceae spesies wat geïntroduseer is in Suid Afrika, en het gevind dat al die spesies besoek word deur inheemse nektar etende voëls en insekte. Die vyf Banksia spesies wat geassesseer is, kan self bestuif, maar vier van die spesies het ʼn betekenisvolle hoër reproduksie wanneer bloeiwyses deur bestuiwers besoek word. Vrug produksie verskil nie tussen natuurlik bestuifde en self bestuifde blomme in H. salicifolia nie. Verder was daar geen verskil tussen vrug produksie van die vyf bestuiwings behandelinge (naamlik: natuurlik, stuifmeel bygevoeg, self, hand self en hand kruis) en tussen genaturaliseerde en nie genaturaliseerde populasies. Ewenwel, stuifmeel beperking is gevind in nie-genaturaliseerde populasies wat egter ook minder besoeke ontvang het dan die genaturaliseerde populasies. Dus, reproduksie kan die verspreiding beperk maar is nie ʼn fundamentele versperring vir indringing van H. salicifolia nie. My konklusies is dat die reproduktiewe sukses, wat andersins ʼn sleutel versperring is vir indringing, in die bestudeerde Proteaceae nie beperk word deur outonomiese saad produksie of mutualismes in die geïntroduseerde gebied nie. In hierdie tesis beklemtoon ek die biogeografiese karakters, lewens geskiedenis kenmerke en ekologiese kenmerke as belangrike bepalers van indringing. Hierdie kenmerke is op hulle beurt weer afhanklik van die stadium van indringing. Karakters van die ontvangende omgewing is ook belangrike dryfvere van indringing. Hierdie studie verbeter hoe ons plant indringing in die algemeen verstaan, maar die patrone en prosesse van indringing wat beklemtoon word in hierdie tesis sal besonder bruikbaar wees vir huidige en toekomstige bestuur van uitheemse Proteaceae in Suid Afrika en op ander plekke, asook vir ander spesies wat aangepas is tot Mediterreense en nutriënt arm ekosisteme. Byvoorbeeld, die kombinasie van kenmerke van indringing en vatbare omgewings sal help om te identifiseer watter uitheemse spesies ʼn hoë risiko inhou om ʼn indringer te word (byvoorbeeld spesies met ʼn groot streek grootte en versperring spesies) en watter kondisies in die teiken area die waarskynlikste indringing fasiliteer of vererger (byvoorbeeld sterk klimaat ooreenstemming en hoë propaguul druk).

Thesis (MSc)--Stellenbosch University, 2013. / ENGLISH ABSTRACT: I investigated the impacts of the invasive wattle species (Acacia mearnsii, A. dealbata, A. decurrens), on the ecological function and productivity of rangelands in South Africa and their ability to sustain livestock production. More specifically, this study set out to: (1) assess grazing areas at a national scale; (2) identify evidence of progressive impacts of these species on livestock production across a selection of magisterial districts; (3) determine the effects of A. mearnsii density on growth form dominance of indigenous plant species, and highlight how this translates into impacts in forage quality and quantity; (4) determine the effects of A. mearnsii invasion on soil resources and conditions (key determinates of ecological function) required to support grazing production; and finally (5) determine to effects that clearing operations have had on the provision of grazing resources. My results indicate that the level of overlap between wattle invasion and areas with a high grazing potential, at the national scale, is relatively low (2.9%). However, at a magisterial district scale, areas with a high grazing potential have a moderate (approximately 35.1% high grazing potential area under wattle invasion for highest invaded district) level of invasion. Scattered and moderate levels of invasion currently dominate or characterise these species invasion patterns. Both light and dense A. mearnsii invasions reduce grazing capacity. Dense invasion had the most severe effect reducing grazing capacity from 2 ha, required to support one large stock unit, to 8 ha. The clearing of this species was found to improve grazing capacity within 5 years. The reduction in grazing capacity following invasion was largely due to reduced basal cover and herbaceous biomass. The clearing of invaded sites was found to increase both basal cover and herbaceous biomass to pre-invasion levels. Acacia mearnsii invasion was found to affect certain soil properties. Under an A. mearnsii canopy, plant litter, carbon content of the soil and nitrogen concentrations were all found to be elevated. Overall, this study demonstrates that Acacia invasions have a significant effect on grazing resources at a local or site scale, and that for the eastern region of South Africa, these effects are ultimately scaled up to a district level. This is likely to have important financial and human well-being repercussions. However clearing and restoration programs are clearly able to reverse or mitigate these effects. This study therefore lends support to or complements other ecosystem service provision arguments for clearing alien invasive species. / AFRIKAANSE OPSOMMING: Die impak van die indringer- wattelbome spesies ( A. mearnsii , A. dealbata , A. decurrens) , op die ekologiese funksie en produktiwiteit van weivelde in Suid-Afrika en hul vermoë om vee produksie te onderhou was ondersoek. Meer spesifiek, is hierdie studie uiteengesit om: (1) ondersoek in te stel na die mate van oorvleueling tussen indringing deur wattelbome spesies en belangrike weidingsgebiede op 'n nasionale skaal; (2) bewyse te verskaf van die progressiewe impak van hierdie spesies op vee-produksie oor 'n seleksie van politieke distrikte, (3) die gevolge van A. mearnsii digtheid op groei vorm en oorheersing van inheemse plante te wys, en hoe dit voer kwaliteit en kwantiteit affekteer; (4) die gevolge van A. mearnsii indringing op grond hulpbronne sowel as die kondisie (sleutel bepalende faktore van ekologiese funksie) wat benodig word om weiding produksie te ondersteun vas te stel, en uiteindelik (5) om die gevolge van skoonmaak bedrywighede op die voorsiening van weiding hulpbronne te bepaaal. My resultate dui daarop dat die vlak van oorvleueling tussen die wattelbome indringing en gebiede met 'n hoë weiding potensiaal, by die nasionale skaal, relatief laag is (2’9 %). Maar op 'n landdrosdistrik skaal, het gebiede met 'n hoë weiding potensiaal 'n matige (ongeveer 35.1 % weiding potensiaal area onder wattelbome indringing vir die hoogste binnegevalde distrik ) vlak van indringing. Verspreide en matige vlakke van indringing oorheers tans of kenmerk hierdie spesies se indringings patrone. Beide lig en digte A. mearnsii besettings verminder dravermoë. Digte inval het die mees ernstige uitwerking en verminder dravermoë van 2 ha, wat nodig is om een grootvee-eenheid te ondersteun na 8 ha. Bevindinge wys dat die verwydering van hierdie spesies weiding kapasiteit kan verbeter binne 'n tydperk van 5 jaar. Die afname in dravermoë na indringing is grootliks te wyte aan die afname in basale bedekking en kruidagtige biomassa. Na die skoonmaak van indringer persele is bevind dat beide basale bedekking en biomassa weer verhoog tot voor- indringings vlakke. Acacia mearnsii indringing beïnvloed sekere grondeienskappe. Onder A. mearnsii blaredak, is alle blaarafval, koolstof-inhoud van die grond en stikstof konsentrasies verhef. In die algeheel, toon hierdie studie dat die Acacia indringings 'n beduidende uitwerking op weidings hulpbronne by 'n plaaslike of perseel skaal het, en vir die oostelike streek van Suid-Afrika, is hierdie effekte ook uiteindelik vertaalbaar tot 'n distrik vlak. Dit sal waarskynlik belangrike finansiële en menslike welsyn gevolge hê, maar die skoonmaak en herstel programme is duidelik daartoe instaat om die gevolge te keer of te verminder. Hierdie studie leen dus ondersteuning aan of komplimenteer ander ekostelsel dienslewering argumente (soos dié van die Werk vir Water program) vir die verwydering van indringerspesies.

Invasive species are significant drivers of global environmental change, altering the stability and functioning of numerous ecosystems. The exotic shrub Lonicera maackii is an aggressive invader throughout much of the eastern United States. While much is known about its population and community impacts, little is known about effects on ecosystem processes. This dissertation documents changes in ecosystem processes associated with L. maackii growing beneath three native tree species (Fraxinus quadrangulata, Quercus muehlenbergii, Carya ovata) in a savanna in Kentucky. Like many invasive plants, L. maackii litter decomposed and lost nitrogen (N) rapidly, especially in comparison with native tree litter. In comparison to the soils beneath the trees where the exotic shrub was absent, soils beneath L. maackii had a lower bulk density, elevated soil organic matter, C:N, and total soil N and a modified soil microbial community. Inorganic N deposition from spring throughfall was also altered by L. maackii, with higher NO3-N deposition beneath shrubs located beneath the tree canopy relative to canopy locations without L. maackii. While many exotic plant species have been shown to alter ecosystem processes, their impact is often not uniform. This variability is attributed to among-site differences (soil, climate, plant community): within site variability is often ignored. While many of L. maackii’s alterations to ecosystem processes were uniform across the site, several were dependent upon interactions between the exotic and the native tree species. Litter from L. maackii decomposed and lost N more rapidly under C. ovata than under the other native tree species. Soils beneath L. maackii shrubs located under C. ovata also had a greater fungal:bacterial ratio and a greater abundance of the saprophytic fungal lipid biomarker 18:1ω9c. These results demonstrate that L. maackii’s impact extends to ecosystem processes and suggests that invasive plants may have variable effects within a given environment depending on their interactions with the dominant native species. Identifying native species or communities that are more vulnerable to alterations of ecosystem function upon invasion may prove useful to land managers and foster a better understanding of the role that community dynamics play in moderating or enhancing invasive species impacts.

Invasive species drive ecosystem changes throughout the world. Introduced grasses in dryland ecosystems have driven a grass-fire cycle that transforms ecosystems into homogenized grasslands (Brooks et al. 2004; D'Antonio & Vitousek 1992). Little is known about the spread rates of these grasses, effects on native ecosystems or how climate modulates spread, yet these uncertainties may be the difference between success and failure. Equally important is a quantitative assessment of the current states of invasion, yet mapping efforts have been lacking and remote sensing assessments have been inadequate for regional and local assessments. This research examines these uncertainties in the context of buffelgrass (Pennisetum ciliare Link (L.)), a C₄ grass introduced into the Sonoran Desert. These are presented as three distinct but related studies. The first study documents changes in diversity and dominance at 11 sites in the Sonoran Desert with respect to time since infestation by buffelgrass. Dominant and rare species alike declined rapidly following infestation, although the longer-lived shrubs showed no signs until after five years. This calls into question basic assumptions about the grass-fire cycle. The second study assesses constraints to successful operational identification of buffelgrass via remote sensing. We combined ground-based spectral measurements with cover estimates and found that Landsat TM-based classification will result in high commission/omission errors regardless of timing. We also identified several spectral characteristics that distinguish buffelgrass that are only available using hyperspectral imagery. The third study reconstructs spread of buffelgrass using historical aerial photography dating from 1979. Populations grew from small colonizing patches to 66 ha in 2008, doubling every 2-3 years since 1988. Although spread closely fit a logistic growth curve between 1989 and 2008, we found evidence that the 1980s were a period of rapid expansion. Thus, we may presently be in a period of slower spread in which treatment efforts will be more effective than the long-term average. This research documents grass-led ecosystem transformation without changes in the fire regime and constant spread rates over multiple decades. Along with suggested methods derived from our remote sensing study, this provides managers with critical information for managing buffelgrass in the long-term.

The transforming growth factor beta (TGFβ) is a cytokine that regulates a plethora of cellular processes such as cell proliferation, differentiation, migration and apoptosis. TGFβ signals via serine/threonine kinase receptors and activates the Smads to regulate gene expression. Enigmatically, TGFβ has a dichotomous role as a tumor suppressor and a tumor promoter in cancer. At early stages of tumorigenesis, TGFβ acts as a tumor suppressor by exerting growth inhibitory effects and inducing apoptosis. However, at advanced stages, TGFβ contributes to tumor malignancy by promoting invasion and metastasis. The pro-tumorigenic TGFβ potently triggers an embryonic program known as epithelial-mesenchymal transition (EMT). EMT is a dynamic process whereby polarized epithelial cells adapt a mesenchymal morphology, thereby facilitating migration and invasion. Downregulation of cell-cell adhesion molecules, such as E-cadherin and ZO-1, is an eminent feature of EMT. TGFβ induces EMT by upregulating a non-histone chromatin factor, high mobility group A2 (HMGA2). This thesis focuses on elucidating the molecular mechanisms by which HMGA2 elicits EMT. We found that HMGA2 regulates a network of EMT transcription factors (EMT-TFs), such as members of the Snail, ZEB and Twist families, during TGFβ-induced EMT. HMGA2 can interact with Smad complexes to synergistically induce Snail expression. HMGA2 also directly binds and activates the Twist promoter. We used mouse mammary epithelial cells overexpressing HMGA2, which are mesenchymal in morphology and highly invasive, as a constitutive EMT model. Snail and Twist have complementary roles in HMGA2-mesenchymal cells during EMT, and tight junctions were restored upon silencing of both Snail and Twist in these cells. Finally, we also demonstrate that HMGA2 can epigenetically silence the E-cadherin gene. In summary, HMGA2 modulates multiple reprogramming events to promote EMT and invasion.