Les rats introduits (Rattus spp.) sont des espèces invasives majeures menaçant la biodiversité sur la plupart des îles de laPlanète. Deux espèces, le rat noir (R. rattus) et le rat du Pacifique (R. exulans) vivent en sympatrie au sein des forêts deNouvelle-Calédonie, où la question de la faisabilité et de l' intérêt de leur contrôle (i.e. limitation locale de leur 'abondance)pour la conservation de la biodiversité native est posée. En raison d'un manque de cadre conceptuel des projets de contrôle,nous avons d'abord réalisé une synthèse et une analyse des opérations de contrôle de rats invasifs dans les milieux naturelsdes îles du monde. Puis, nous avons cherché à caractériser et à comprendre la dynamique des populations de ces deux espècesde rats sympatriques ainsi que leurs interactions avec la biodiversité native en forêt dense humide du massif du Mont Panié.Des opérations de piégeage létal et de capture-marquage-recapture ont montré que les rats noirs étaient plus abondants que lesrats du Pacifique. Les analyses de leur régime alimentaire ont révélé que les deux espèces ont à la fois des proies communeset des proies qui leur sont propres impliquant un renforcement ainsi qu'un élargissement de leurs impacts sur la biodiversiténative. Les rats consomment une grande majorité de fruits et de graines, d'invertébrés et de Squamates mais les oiseaux, quijustifient souvent la mise en place de projets de gestion de rats, ne semblent pas ici être une de leur proie préférentielle. Depotentiels effets positifs des rats sur la dispersion des graines ont également été mis en évidence au travers d'une comparaisondu potentiel germinatif de graines après passage par leur tractus digestif et celui de frugivores natifs. Enfin, nous avons puproposer des stratégies de piégeage létal afin de contrôler efficacement les populations de rats invasifs. Une meilleurecompréhension des impacts des rats en situation de sympatrie ainsi qu' une meilleure connaissance du lien entre densité de ratset intensité des effets sur la biodiversité permettraient d'optimiser les stratégies de contrôle de rats invasifs lorsquel'éradication n'est pas envisageable. / Introduced rats (Rattus spp.) are one of the major invasive species threatening native biodiversity on islands worldwide. Twospecies, the black rat (R. rattus) and the Pacifie rat (R. exulans) are sympatric in New Caledonian rainforests, where questionsasto the feasibility and the utility of their control (i.e. local limitation of their abundance) for the conservation of nativebiodiversity remain unanswered. ln response to the lack of a conceptual framework for control projects, we fi rst conducted areview of invasive rat control operations in island natural areas worldwide. Then we sought to characterize and understand thepopulation dynamics of these two sympa tric rat species and the ir interactions with native biodiversity in the rainforest of MontPanié mountain. Lethaltrapping operations and capture-mark-recapture showed that black rats were more abundant thanPacifie rats. Diet analysis revealed that the two species consume both shared and unshared prey likely resulting in astrengthening and a broadening oftheir impacts on native biodiversity, relative to the impact that each species would haveal one. Rats consume a large quantity of fruits and seeds, invertebrates, and Squamates. However, birds, which often justify theimplementation of rat management projects, do not appear here to be one of the ir preferred prey, either as adults or throughnest predation. A potential positive rat impact on seed dispersal was a Iso highlighted through a comparison of seedgermination after seeds had passed through rat versus native frugivore digestive tracts. Finally, we propose lethal trappingstrategies to efficiently control invasive rat populations. A better understanding ofboth rat impacts in sympatric situations,and the link between rat density and the intensity of their effects on biodiversity would allow optimizing rat control strategieswhen eradication is not feas ible.

La fourmi d'Argentine (Linepithema humile) est une des espèces invasives parmi les plus nuisibles au monde. Dans le cadre des invasions biologiques, les résistances biotiques sont souvent les dernières barrières des écosystèmes. Une hypothèse, jamais testé in natura, de résistance de la part d'une fourmi du genre Tapinoma face à L. humile a été émise. Pour le démontrer, nous avons choisi d'expérimenter en laboratoire et in natura. Nos terrains d'études privilégiés ont été, outres des sites du littoral méditerranéen français, 4 îles situées en face du littoral envahi par la fourmi d'Argentine. Parmi celles-ci, deux contiennent à la fois la fourmi d'Argentine et des espèces du genre Tapinoma. L'identification difficile des espèces du genre Tapinoma étant sujette à une controverse scientifique, nous avons dû différencier de façon certaine cinq d'entre elles, par leurs morphologies et leurs signatures chimiques. En Provence, trois espèces ont été observées : T. erraticum, T. madeirense et T. nigerrimum. Sur l'île de Ratonneau, un suivi sur 2 ans de la vitesse d'invasion de L. humile en milieu naturel, avec ou sans T. nigerrimum, met en évidence une vitesse d'invasion très faible, voire un recul dans la zone à T. nigerrimum. Les colonies de T. nigerrimum de l'île de Ratonneau semblent faire obstacle à la progression de l'invasion. Des études comportementales préliminaires, conduites en laboratoire, entre fragments de nids de T. nigerrimum et L. humile nous avaient permis de confirmer les capacités de T. nigerrimum à résister face à l'invasive. Ainsi, les ouvrières T. nigerrimum défendent mieux leurs territoires, allant jusqu'à accaparer celui des L. humile. / The Argentine ant (Linepithema humile) is one of the world's worst invasive species. We used various analyses to determine its invasion pattern on the Provence coast, confirming the presence of a second supercolony. Chemical and behavioral analyses of worker interactions on the supercolony border identified a peaceful border zone. When biological invasion occurs, biotic resistance is often ecosystems' last defense. Could a dominant ant from Tapinoma genus resist L. humile invasion? To demonstrate this possibility, we conducted both laboratory and in natura experiements. Besides the invaded Mediterranean coast, we selected four nearby islands, two of which were found to contain both L. humile and Tapinoma spp. Identification of Mediterranean Tapinoma being controversial, we used both morphological and chemical analyses to ensure reliable discrimination. On the coast, we found T. erraticum, T. madeirense and T. nigerrimum. In natura, on Ratonneau Island, two-year field monitoring showed a slow rate of Argentine ant invasion and even retreat, faced with T. nigerrimum. T. nigerrimum colonies seem to block L. humile invasion. Laboratory behavioral studies between nests of T. nigerrimum and L. humile confirm T. nigerrimum's ability to stand up to Argentine ants: T. nigerrimum workers protect and defend their territories better, even taking over Argentine ant nests.

La spectroscopie de réflectance diffuse dans le domaine du visible est une technique paradoxalement rarement utilisée pour identifier les matériaux des couches picturales des oeuvres d'art. Quand elle est malgré tout mise en oeuvre, l'identification de pigments à partir de ce type de mesures repose toujours sur la comparaison avec une base de données spectrophotométriques de pigments de référence. Au sein du Centre de Recherche et de Restauration des Musées de France, la base de données est composée des spectres de réflectance de pigments purs, secs et en poudre. Une couche picturale est au contraire constituée de pigments parfois mélangés et dispersés dans un liant. Ces deux caractéristiques des couches picturales ont permis de distinguer deux axes de recherche pour le travail de thèse. I. La caractérisation des mélanges de pigments La modélisation de Kubelka-Munk s'est avérée pertinente pour la gamme usuelle des couleurs utilisées dans les oeuvres d'art, et ce même dans le cas extrême des mélanges dans lesquels un des composants est nettement minoritaire. Il est à présent possible, pour un mélange binaire, de déterminer les composants du mélange dans la majorité des cas par traitement numérique des mesures spectrophotométriques. Une fois la nature des composants déterminée, il est de plus systématiquement possible d'en retrouver les proportions relatives. Les résultats obtenus sur les échantillons modèles ont pu être adaptés au cas d'une oeuvre d'art : la Vierge d'Annonciation attribuée à Giovanni di Paolo. Dans ce tableau italien du XVe siècle, la couleur du visage est réalisée à partir d'un mélange de blanc de plomb et de vermillon a tempera. Les proportions relatives calculées de ces deux pigments sont en accord avec ce qui est observable au microscope optique sur des prélèvements et mesurable ensuite par traitement des images. II. L'influence du liant Des échantillons de couches picturales ont été réalisés par un artiste selon une recette traditionnelle. La concentration de pigments et le nombre de couches de matière picturales varient selon les échantillons. Ces derniers ont été étudiés parallèlement en spectrophotométrie, en diffractométrie des rayons X et en microfluorimétrie X. Les résultats obtenus par ces méthodes d'analyse concordent. La méthode de Rietveld d'affinement des diffractogrammes permet notamment d'aboutir à des valeurs de concentration de pigment dans le liant tout à fait en accord avec les résultats obtenus par la modélisation de la propagation de la lumière dans les milieux absorbants et diffusants utilisée pour interpréter les mesures spectrophotométriques. L'aboutissement de ce travail de thèse devrait permettre aux scientifiques de la conservation, aux historiens d'art et aux restaurateurs d'envisager la spectrophotométrie comme une technique d'analyse qualitative et quantitative, sans prélèvement, sans contact et réalisable in situ, qui fournit la nature et les proportions des différents constituants de la matière picturale.

Le cancer épithélial de l’ovaire est le plus létal des cancers gynécologiques. Les tumeurs de l’ovaire se divisent en différentes classes reflétant l’étendue de la maladie. Les tumeurs à faible potentiel de malignité présentent une survie relative à 5 ans de 90%, alors que pour les tumeurs invasives, la survie à 5 ans chute drastiquement à 35-40%. Au laboratoire, nous avons précédemment identifié la protéine Ran, un membre de la superfamille des GTPases Ras, comme marqueur fortement exprimé dans les cancers épithéliaux de l’ovaire de haut grade et de haut stade dont la surexpression est associée à un mauvais pronostic. Ran est déjà connue pour contribuer au transport nucléocytoplasmique et à la progression du cycle cellulaire, mais son rôle dans le cancer ovarien n’est pas bien défini. En utilisant une approche de shRNA inductibles à la tétracycline basée sur les lentivirus, nous avons montré que la diminution de l’expression de Ran dans des lignées cellulaires agressives du cancer de l’ovaire affecte drastiquement la prolifération cellulaire par l’induction d’une apoptose caspase-3 dépendante. Par un essai de tumeurs en xénogreffes, nous avons démontré que la déplétion de Ran résulte en une diminution de la tumorigenèse et que la formation éventuelle de tumeurs est associée à une sélection des cellules tumorales ayant la capacité de ré-exprimer la protéine Ran. Ces résultats suggèrent un rôle critique pour Ran dans la survie et la tumorigénicité des cellules du cancer ovarien, indiquant que Ran pourrait être une cible thérapeutique intéressante. / Epithelial ovarian cancer (EOC) is the most lethal gynecological cancer. Malignant epithelial tumors can be divided into different classes reflecting the extent of the disease. Low malignant potential (LMP) tumors have a 5 years survival rate of 90-95%. For invasive cancers (TOVs), the survival rate drops dramatically to 35-40%. In the laboratory, we previously identified that Ran protein, a member of the Ras GTPase family, is highly expressed in high grade and high stage serous epithelial ovarian cancers, and that its over-expression is associated with a poor prognosis. Ran is known to contribute to both nucleocytoplasmic transport and cell cycle progression, but its role in ovarian cancer is not well defined. Using a lentivirus-based tetracycline inducible shRNA approach, we show that down-regulation of Ran expression in aggressive ovarian cancer cell lines drastically affects cellular proliferation by inducing a caspase-3 dependent apoptosis. Using a xenograft tumor assay, we demonstrate that depletion of Ran results in decreased tumorigenesis, and eventual tumor formation is associated with the selection of tumor cells able to re-express the Ran protein. These results suggest a critical role for Ran in ovarian cancer cell survival and tumorigenicity and suggest that this critical GTPase may be suitable as a therapeutic target.

Les plantes envahissantes sont considérées comme l'une des plus grandes menaces sur les espèces, mais leurs impacts sur les amphibiens demeurent peu connus. L’objectif de ce projet est de déterminer l’effet de l’établissement du roseau commun (Phragmites australis) sur la répartition des amphibiens et sur leur développement larvaire. Il est présumé que cette plante s'accapare l'espace et les ressources disponibles en produisant une importante biomasse, qu’elle peut modifier l’hydrologie des marais et la structure des communautés d’amphibiens. J’ai évalué les facteurs influençant la répartition des amphibiens selon les caractéristiques des étangs et du paysage dans 50 sites envahis ou non à divers degrés. Des expériences ont également été menées afin d’étudier les répercussions de trois densités de roseau sur des têtards de la Grenouille des bois (Lithobates sylvaticus) et sur la qualité de son habitat. Mes résultats suggèrent que le roseau à forte densité ralentit le développement larvaire de la grenouille des bois et influence les assemblages phytoplanctoniques. Cependant, il n’y a aucune relation entre la densité de la plante et la survie, la morphologie des têtards et les caractéristiques biotiques et abiotiques de l’eau. Dans notre aire d’étude, le paysage autour des étangs a une plus grande influence sur la répartition des amphibiens que l'établissement du roseau. Toutefois, la probabilité d’assèchement est plus élevée lorsque la plante est établie en grande quantité, ce qui, si l’envahissement s’intensifie, aura un effet néfaste sur la survie des têtards et mettra en péril la persistance des populations. / Invasive plants are considered one of the greatest threats to species, but their impact on amphibians is still poorly understood. The objective of this project is to determine the effect of the establishment of common reed (Phragmites australis) on amphibian distribution and larval development. It is thought that this plant monopolizes space and resources by producing a large biomass, and may alter wetland hydrology and amphibian community structure. I evaluated the factors influencing amphibian distribution according to the characteristics of ponds and the surrounding landscape in 50 sites invaded or not by reeds to varying degrees. Experiments were also conducted to study the impacts of three reed densities on wood frog tadpoles (Lithobates sylvaticus) and the quality of their habitat. My results suggest that high reed density slows wood frog larval development and influences phytoplankton assemblages. However, there is no relationship between, plant density and survival, tadpole morphology and water biotic and abiotic characteristic. In our study area, the landscape surrounding ponds has a greater influence on amphibian distribution than does reed establishment. However, the desiccation probability is higher when the plant is established in high quantities, which, if the invasion intensifies, will have an adverse effect on tadpole survival and therefore population persistence.

Les rivières reçoivent de l'azote de leurs bassins versants et elles constituent les derniers sites de transformations des nutriments avant leur livraison aux zones côtières. Les transformations de l’azote inorganique dissous en azote gazeux sont très variables et peuvent avoir un impact à la fois sur l’eutrophisation des côtes et les émissions de gaz à effet de serre à l’échelle globale. Avec l’augmentation de la charge en azote d’origine anthropique vers les écosystèmes aquatiques, les modèles d’émissions de gaz à effet de serre prédisent une augmentation des émissions d’oxyde nitreux (N2O) dans les rivières. Les mesures directes de N2O dans le Lac Saint-Pierre (LSP), un élargissement du Fleuve Saint-Laurent (SLR) indiquent que bien qu’étant une source nette de N2O vers l'atmosphère, les flux de N2O dans LSP sont faibles comparés à ceux des autres grandes rivières et fleuves du monde. Les émissions varient saisonnièrement et inter-annuellement à cause des changements hydrologiques. Les ratios d’émissions N2O: N2 sont également influencés par l’hydrologie et de faibles ratios sont observés dans des conditions de débit d'eau plus élevée et de charge en N élevé. Dans une analyse effectuée sur plusieurs grandes rivières, la charge hydraulique des systèmes semble moduler la relation entre les flux de N2O annuels et les concentrations de nitrate dans les rivières. Dans SLR, des tapis de cyanobactéries colonisant les zones à faible concentration de nitrate sont une source nette d’azote grâce à leur capacité de fixer l’azote atmosphérique (N2). Étant donné que la fixation a lieu pendant le jour alors que les concentrations d'oxygène dans la colonne d'eau sont sursaturées, nous supposons que la fixation de l’azote est effectuée dans des micro-zones d’anoxie et/ou possiblement par des diazotrophes hétérotrophes. La fixation de N dans les tapis explique le remplacement de près de 33 % de la perte de N par dénitrification dans tout l'écosystème au cours de la période d'étude. Dans la portion du fleuve Hudson soumis à la marée, la dénitrification et la production de N2 est très variable selon le type de végétation. La dénitrification est associée à la dynamique en oxygène dissous particulière à chaque espèce durant la marée descendante. La production de N2 est extrêmement élevée dans les zones occupées par les plantes envahissantes à feuilles flottantes (Trapa natans) mais elle est négligeable dans la végétation indigène submergée. Une estimation de la production de N2 dans les lits de Trapa durant l’été, suggère que ces lits représentent une zone très active d’élimination de l’azote. En effet, les grands lits de Trapa ne représentent que 2,7% de la superficie totale de la portion de fleuve étudiée, mais ils éliminent entre 70 et 100% de l'azote total retenu dans cette section pendant les mois d'été et contribuent à près de 25% de l’élimination annuelle d’azote. / Rivers receive nitrogen (N) from their watershed and are the final sites of nutrient processing before delivery to coastal waters. Transformations of dissolved inorganic N (DIN) to gaseous N are highly variable and can impact both coastal eutrophication and greenhouse gas emissions. With anthropogenic N loading to aquatic ecosystems on the rise, nitrous oxide (N2O) emission from rivers should increase. Direct measurements of N2O from lake St. Pierre (LSP), an enlargement of the St. Lawrence River (SLR) indicate that although LSP is a net atmospheric source of N2O to the atmosphere fluxes are low compared to others rivers. Emissions are seasonally and inter-annually highly variable due to changes in hydrological conditions. N2O: N2 is also influenced by hydrology and lower ratios are observed in conditions of higher water discharge and elevated N charge into the ecosystem. In a cross system analysis, hydraulic load mitigates the relation between annual N2O flux and nitrate concentrations in rivers. In SLR, cyanobacterial mats colonizing low nitrate areas are a net source of N with high negative di-nitrogen (N2) fluxes. Given that fixation occurred during daylight and that oxygen concentrations in the water column were supersaturated, we hypothesize that N2 fixation is performed by the dominant cyanobacteria in anoxic micro-zone of the mat and/ or possibly by heterotrophic diazotrophs. Our estimates indicate that N fixation in the mats account for the replacement of up to 33% of the N loss via denitrification in the entire ecosystem during the study period. In the tidal Hudson River N2 production is highly variable between vegetated shallows and was associated with species-driven differences in dissolved oxygen (DO) dynamics during the ebb tide. N2 production was extremely high in invasive floating-leaved plants (Trapa natans) but was insignificant in submersed native vegetation. An estimate of summertime N2 production in Trapa beds suggests that these beds are a major seasonal hotspot for N removal. Large Trapa beds represent only 2.7% of the total area of the tidal Hudson but they remove between 70 and 100% of the total N retained in this section of the river during summer months and contribute to as much as 25% of the annual N removal.

Les effets du changement climatique sur la biodiversité à l'échelle du globe sont maintenant sans équivoque. Parmi les écosystèmes affectés, les cours d'eau sont particulièrement vulnérables aux fluctuations du climat. Les modifications de structure et de composition des communautés aquatiques constituent alors un signal intégrateur des réponses écologiques à ces changements climatiques. Dans certaines circonstances, ce signal peut également être exacerbé, modéré ou potentiellement masqué par d'autres variations abiotiques.L'objectif de ce travail de thèse était donc d'évaluer l'effet relatif de différents facteurs de forçage sur les tendances d'évolution à long-terme des communautés de macroinvertébrés benthiques de grands cours d'eau, dans un contexte de changement climatique global. Nos investigations ont ciblé plus spécifiquement la Loire moyenne car, en tant que grande rivière de plaine, elle est particulièrement concernée par les problèmes liés aux stress multiples. En ce qui concerne le choix du compartiment biologique, la faune benthique a été sélectionnée pour son intérêt reconnu en bioévaluation des cours d'eau, notamment grâce à une grande diversité de réponses potentielles aux perturbations environnementales et à un certain nombre d'avantages méthodologiques.Dans un premier temps, nous nous sommes appliqués à caractériser les modifications temporelles de dix paramètres abiotiques majeurs sur trois décennies (1977-2008). Nous avons notamment mis en évidence le réchauffement graduel de la Loire (c. +1,2°C en moyenne annuelle sur les trois décades), couplé à une réduction significative du débit moyen (c. -25%), les deux tendances étant exacerbées en période chaude (mai-août). Dans le même temps, alors que ces modifications étaient susceptibles de provoquer une augmentation du niveau trophique du fleuve, nous avons souligné l'existence d'un effet confondant de l'amélioration des traitements d'épuration (i.e. réduction des apports en phosphore), se traduisant principalement par la baisse des concentrations en phosphates et la limitation des organismes phytoplanctoniques.Dans un second temps, nous nous sommes intéressés aux réponses structurelles et fonctionnelles long-terme (i.e. 30 ans) des invertébrés de la Loire à ces deux évolutions concomitantes majeures. En premier lieu, nous avons constaté que le réchauffement et, dans une moindre mesure, la réduction du débit sont impliqués dans la disparition ou le déclin progressif de taxons rhéophiles et psychrophiles (e.g. Chloroperlidae). En parallèle, ces modifications hydroclimatiques expliquent une majeure partie de l'apparition et de la colonisation de taxons limnophiles et thermophiles, comprenant certaines espèces invasives (e.g. Corbicula sp.). En termes de réponses fonctionnelles, ces changements s'illustrent par une évolution adaptative des profils de traits biologiques cohérente avec les prédictions a priori qu'il est possible de faire dans un cadre théorique. Toutefois, cette dérive progressive vers un assemblage généraliste et polluotolérant est partiellement confondue par l'amélioration de la qualité d'eau, qui explique l'apparition de nouveaux taxons polluo-sensibles lors des dernières années (e.g. Philopotamidae). Bien qu'aucune résilience taxonomique ou fonctionnelle ne soit constatée, cette tendance se manifeste, via les traits biologiques, par un transfert probable des ressources trophiques depuis les organismes phytoplanctoniques vers des biofilms épibenthiques et des macrophytes.Pour finir, nous avons exploré la variabilité spatiale multi-sites de ces tendances biotiques et abiotiques et montré que l'ensemble de ces résultats, qui corrobore déjà un certain nombre d'observations en Europe, constitue également un patron homogène le long de la Loire moyenne (sur près de 300 km) et entre différents hydrosystèmes (e.g. Loire, Seine, Meuse).

La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI). Son incidence et sa prévalence ont augmenté en Europe au cours des dix dernières années (150 pour 100000 habitants) constituant ainsi un problème de santé majeur. L'inflammation chronique dans la MC favorise la mise en place d'une angiogenèse pathophysiologique. Inflammation et angiogenèse sont deux réponses cellulaires suspectées dans la survenue des cancers coliques associés au MICI. Même si les facteurs favorisant la mise en place de la MC restent non élucidés, la contribution des bactéries exogènes est fortement suspectée. Parmi ces bactéries, les E.coli adhérentes et invasives (AIEC), isolées à partir de la muqueuse iléale de patients porteurs de la MC, sont un bon candidat. Les objectifs de mon projet de thèse étaient de caractériser les mécanismes moléculaires induits par les AIEC et impliqués dans la mise en place des réponses pro inflammatoire et pro angiogénique des cellules intestinales épithéliales. Le facteur de transcription hypoxique (HIF-1) est au cœur de l'immunité innée et de l'angiogenèse. J'ai émis l'hypothèse que les AIEC pouvaient moduler le niveau d'expression de HIF-1α et ainsi contrôler les réponses pro inflammatoire et pro angiogénique. Dans mon premier article, j'ai montré que HIF-1α est maximalement exprimé au niveau de l'épithélium iléal des patients porteurs de la MC. Ensuite, j'ai montré sur un modèle murin compétent pour l'infection par les AIEC, les souris CEABAC10, que les bactéries induisent l'augmentation du niveau protéique de HIF-1 α ainsi que l'activation de la voie de signalisation du VEGF, le facteur angiogénique le plus puissant.

Les levures du genre Candida figurent parmi les pathogènes majeurs isolés chez les patients en soins intensifs et sont responsables d'infections systémiques : les candidoses invasives. Le retard et le manque de fiabilité du diagnostic sont susceptibles d'aggraver l'état du patient et d'augmenter le risque de décès à court terme. Pour respecter les objectifs de traitement, les experts recommandent de traiter le plus précocement possible les patients à haut risque de candidose invasive. Cette attitude permet de proposer un traitement précoce aux malades atteints, mais peut entraîner un traitement inutile et coûteux et favoriser l'émergence de souches de moindre sensibilité aux antifongiques utilisés.Ce travail applique des méthodes statistiques modernes à des données observationnelles longitudinales. Il étudie l'impact des traitements antifongiques systémiques sur la répartition des quatre principales espèces de Candida dans les différents prélèvements de patients en réanimation médicale, sur leur sensibilité à ces antifongiques, sur le diagnostic des candidémies ainsi que sur le pronostic des patients. Les analyses de séries de données temporelles à l'aide de modèles ARIMA (moyenne mobile autorégressive intégrée) ont confirmé l'impact négatif de l'utilisation des antifongiques sur la sensibilité des principales espèces de Candida ainsi que la modification de leur répartition sur une période de dix ans. L'utilisation de modèles hiérarchiques sur données répétées a montré que le traitement influence négativement la détection des levures et augmente le délai de positivité des hémocultures dans le diagnostic des candidémies. Enfin, l'utilisation des méthodes d'inférence causale a montré qu'un traitement antifongique préventif n'a pas d'impact sur le pronostic des patients non neutropéniques, non transplantés et qu'il est possible de commencer une désescalade précoce du traitement antifongique entre le premier et le cinquième jour après son initiation sans aggraver le pronostic. / Candida species are among the main pathogens isolated from patients in intensive care units (ICUs) and are responsible for a serious systemic infection: invasive candidiasis. A late and unreliable diagnosis of invasive candidiasis aggravates the patient's status and increases the risk of short-term death. The current guidelines recommend an early treatment of patients with high risks of invasive candidiasis, even in absence of documented fungal infection. However, increased antifungal drug consumption is correlated with increased costs and the emergence of drug resistance whereas there is yet no consensus about the benefits of the probabilistic antifungal treatment.The present work used modern statistical methods on longitudinal observational data. It investigated the impact of systemic antifungal treatment (SAT) on the distribution of the four Candida species most frequently isolated from ICU patients', their susceptibilities to SATs, the diagnosis of candidemia, and the prognosis of ICU patients. The use of autoregressive integrated moving average (ARIMA) models for time series confirmed the negative impact of SAT use on the susceptibilities of the four Candida species and on their relative distribution over a ten-year period. Hierarchical models for repeated measures showed that SAT has a negative impact on the diagnosis of candidemia: it decreases the rate of positive blood cultures and increases the time to positivity of these cultures. Finally, the use of causal inference models showed that early SAT has no impact on non-neutropenic, non-transplanted patient prognosis and that SAT de-escalation within 5 days after its initiation in critically ill patients is safe and does not influence the prognosis.

Dans ce projet nous nous intéresserons à la création d’un nouveau modèle permettant de simuler des enregistrements extracellulaires de l’activité électrique neurale dans le système nerveux périphérique. Ce modèle fut développé pour permettre une meilleure compréhension de l’impact des différentes propriétés des interfaces sur la qualité des signaux recueillis. Ce projet fut en particulier conduit pour répondre au contexte actuel qui voit le développement de nombreuses applications dans le domaine des neuro-prothèses et autres interfaces neurales à but biomédical. Nos intentions étaient de fournir un nouvel outil permettant de mieux comprendre les particularités des interfaces existantes ou d’aider à leur amélioration et à la planification de futures innovations. Ce modèle est construit comme la synthèse de la compréhension actuelle des différents rouages biophysiques impactant les enregistrements. Sa structure peut être perçue comme l’assemblage de différents sous-systèmes interconnectés et représentant chacun une dimension du processus. Il s’avère particulièrement efficace pour l’analyse comparative des performances entre diffèrent types/géométries d’électrodes invasives. Dans ce document, nous nous efforcerons d’expliquer en détail la structure et les paramètres de notre modèle. Nous décrirons ensuite les différents tests que nous avons entrepris pour sa validation expérimentale, ainsi que les différentes voies d’applications que nous avons commencé à explorer. Nous finirons par décrire les améliorations qui nous sont apparues comme nécessaires ou possibles et par une discussion sur les ouvertures futures offerte à ce domaine de recherche. / Neural interfaces are becoming a newly dynamic and promising field especially thanks to the numerous applications they could have in the biomedical domain. A great deal of these applications requires a monitoring of targeted neural activity. Among the different technologies available for such recording practice, chronic electrodes implanted in the peripheral nervous system offer a good compromise on the resolution versus invasiveness technological constraint. A large array of electrodes has been developed in this intention but there is still only a limited comprehension of their recording principles and weakness. This makes difficult any targeted improvement of the electrodes and led this field to be mainly dominated by a trial and error empirical approach simultaneously costly in funds, animal lives and time. In particular, intrafascicular electrodes, while providing exiting results for stimulation, have often failed in recordings. These electrodes typically show interesting recording performance right after implantation but have rapid decline of their efficacy up to the points that they often become useless after a few weeks. Such performance proves problematic as they drastically limit the transfer of experimental results to human applications. The extent of our work has been the development of a theoretical framework for the study of implantable electrodes. Our goal here has been to construct a model that could be used as a platform to better understand implanted electrode and compare their performance and possible improvement. We focused our work on intrafascicular electrode for the peripheral nervous system. However, our procedure could easily be applied to other type of interface. During this project we first constructed a detailed model of the recording biophysical process happening at the peripheral nerve electrical interface. This model encompasses all the mechanism known to influence the quality and shape of neural activity recordings. We have then recreated within our model specific controlled experiments and by comparing the properties of the simulated recording with their experimental counterparts demonstrated the potency of our approach to produce bio-plausible signals. This validated our model as an in silico alternative to compare and test electrodes. We then further developed this model to also simulate some of the changes happening in the nerve post implantation. In particular, we found that the growth of the fibrotic scar could already explain a large part of the signal degradation happening in the first weeks. Then to demonstrate the adaptability of this model we used it to compare the performance of the main type of electrodes implanted nowadays peripherally. Finally, as the main weakness of our model relied in its relative complexity and the related long computing time, we started to analyze how this model could be simplified without losing the precision necessary for the intended applications. In conclusion, this project led to the creation of a model which in its current form can be used as an in silico platform to test and compare electrodes. This will facilitate the planning and development of future peripheral neural interface by proving both more economical and informative that current strategies. Conjointly, we opened the way to future improvement of our model, leading to more practicality.