Berlin, Freie Universiẗat, Diss., 1999. / Dateiformat: zip, Dateien im PDF-Format.

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Thesis--Wisconsin. / Vita. Includes bibliographical references.

München, Techn. Univ., Diss., 2004.

Abstract The Copper Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition (CuAAC) is a paradigm of ¡§click¡¨ chemistry which has been applied in different fields. To understand the interaction between organic azides and a copper surface, we use benzyl azide (Bn¡ÐN£\¡ÐN£]¡ÝN£^) as an adsorbate on Cu(111) under ultrahigh vacuum conditions. The thermal reaction process was explored by a combination of temperature-programmed desorption (TPD), reflection absorption infrared spectroscopy (RAIRS), and X-ray photoemission spectroscopy (XPS) techniques. The TPD profiles show a multilayer desorption peak at 190K, two peaks for N2 , and H2 from 270K to 390K. At 345K, peak of desorption product (m/z=103) represents phenyl cyanide (PhCN) or phenyl isocyanide (PhNC). RAIR and XP spectra demonstrate that at 190K benzyl azide on Cu(111) readily adopt the imine intermediate formalism involving N£\¡ÐN£] scission and phenyl group shift from carbon to nitrogen. The mechanism is analogous to the organic reaction of Schmidt rearrangement. To heat the surface to 250K, the CH2 group of the imine intermediate undergoes C¡ÐH bond scission to produce a surface isocyanide intermediate, (M=C=N¡ÐPh). Therefore the final desorption product is phenyl isocyanide at ~350K. Intriguingly, the thermal chemistry of benzyl azide involves both imine and isocyanide intermediacy, despite the fact that azido species usually generate nitrene or imido complexes under thermal conditions.

Una reacción multicomponente (MCR) se define como un proceso en el cual tres o más reactivos forman un aducto final a través de un único mecanismo. Las MCRs tienen muchas ventajas en comparación con las síntesis clásicas, en las cuales el producto final se obtiene utilizando una secuencia multietapa con formación de un solo enlace en cada paso. En la presente tesis se describen dos nuevas MCRs, desarrolladas a través de una estrategia racional, en la cual un isonitrilo es activado por un agente electrofílico para generar un intermedio de reacción. Tal interacción desencadena una reacción dominó que comporta la incorporación de una o dos ulteriores especies químicas. Cada proceso está precedido por una amplia revisión bibliográfica del tema en forma de capítulo de libro (Capitulos 1 y 3).(1,2) A continuación se describen las aplicaciones en biomedicina de los aductos obtenidos. El primer proceso (Capitulo 2)(3) describe nuevas MCRs de aldehídos, isonitrilos, organoboranos y dipolarófilos para generar de forma eficiente varios scaffolds como aziridinas, oxazolidinas y pirrolidinas diversamente sustituidas. Esta química inspirada por una comunicación breve de Hesse en 1965 es simple y requiere condiciones suaves. El proceso describe la interacción de isonitrilos, boranos y aldehídos para generar un iluro de azometíno, que reacciona en una cicloadición con un segundo equivalente de aldehído para formar oxazolidinas. Se ha logrado sustituir el segundo equivalente de aldehído por una amplia selección de dipolarofilos y sintetizar de ese modo pirrolidinas sustituidas de una forma alternativa a las síntesis tradicionales. Se ha investigado la reactividad de cada componente. Adicionalmente se han hecho consideraciones sobre la estereoquímica observada en la formación de oxazolidinas y de aductos de cuatro componentes con el soporte de estudios computacionales, que han permitido identificar los factores que gobiernan el resultado de la MCR. En conclusión, los resultados obtenidos constituyen una innovación sustancial, validan el descubrimiento original de Hesse y describen nuevas vías de reactividad en la interacción de boranos, isonitrilos y compuestos carbonílicos. El segundo proceso (Capitulo 4) (4) describe una nueva MCR de azinas con TFAA (anhídrido trifluoroacético) e isonitrilos para dar fluoruros de ácido mesoiónicos en un proceso dominó. Esta reacción tiene un carácter general, tolera una amplia gama de sustituyentes en cada componente y la conectividad de los átomos en los aductos finales sugiere una secuencia mecanística sin precedentes. El grupo funcional sintetizado en la mayoría de las reacciones es un fluoruro de acido mesoiónico: un tipo estructural inédito en la literatura y que presenta características de gran interés. Los aductos muestran la reactividad esperada con nucleófilos (alcoholes, tioles o aminas), permitiendo la introducción de un componente sintético adicional. En este contexto, la novedad más relevante reside en la baja reactividad del fluoruro, posiblemente disminuida por la presencia del dipolo; consecuentemente, esta especie resulta muy estable. Ello ha posibilitado su aislamiento, caracterización, así como su almacenamiento, lo que ha devenido un factor clave en sus aplicaciones, que se basan en su reactividad en disolventes acuosos, tampones básicos o incluso en cultivos celulares. En el capitulo 5 y en la adenda se describen dos aplicaciones en biomedicina de algunos de los aductos obtenidos en el capitulo 4. En el primer caso (5) se describe la síntesis de conjugados de oligonucleótidos con nuevos marcadores fluorescentes con una estructura de tipo imidazo[1,2-a]azina. Se detalla la preparación de esos oligonucleótidos modificados por incorporación del fluoróforo ligado a la posición 3’ o 5’, a través de un espaciador aminado, en fase solución. Los oligonucleótidos autocomplementarios marcados forman dímeros estables. El análisis de las curvas de punto de fusión demuestra que el dímero de ADN modificado con el marcador de fluorescencia a una de las extremidades presenta un ligero aumento en la estabilidad de la doble hélice. Adicionalmente la desnaturalización provoca un aumento en la fluorescencia. Estudios de cultivos celulares han permitido observar la internalización de los oligonucleótidos marcados en células HeLa, en presencia de agentes de transfección. En la adenda (6) se describe el desarrollo de un nuevo biosensor de histamina aplicando los dipolos descritos en el capítulo 4 a la metodología DOFLA. Estos estudios se han llevado a cabo en los laboratorios del Singapore Bioimaging Consortium (Biopolis) en colaboración con el grupo del Prof. Chang. La formación de un aducto covalente entre los fluoruros de ácido mesoiónicos con histamina causa un sensible aumento en la intensidad de fluorescencia y un desplazamiento ratiométrico del máximo de emisión. El proceso es selectivo frente a varios metabolitos, incluyendo otros neurotrasmisores. Se ha evidenciado experimentalmente el papel clave de la cinética de la reacción en la selectividad del proceso. Se ha empleado el sensor para marcar células RBL 2H3 (basófilos, que almacenan histamina) frente a células RAW 264.7 (macrófagos, sin histamina). También se ha usado el sensor para marcar cambios en los niveles de histamina en células RBL 2H3 (estimulando, por vía immunitaria, la liberación de histamina) o en células RAW 264.7 (induciendo la formación de histamina con thapsigargina). En definitiva, se ha desarrollado un nuevo biosensor para la visualización de histamina en células funcionales. BIBLIOGRAFIA: (1) R. Ramon, N. Kielland, R. Lavilla. in Isocyanide Chemistry - Applications in Synthesis and Material Science, WILEY, (in press) (2) N. Kielland, R. Lavilla. in Synthesis of Heterocycles via Multicomponent Reactions II, Series: Topics in Heterocyclic Chemistry, Vol.25 eds. R. V. A.Orru, E. Ruijter, Springer, 2010, ISBN: 978-3-642-15454-6. (3) N. Kielland, F. Catti, D. Bello, N. Isambert, I. Soteras, F. J. Luque, R. Lavilla, Chem. Eur. J. 2010, 16, 7904-7915. (IF 5.476; 3 cites) (4) M. J. Arévalo, N. Kielland, C. Masdeu, M. Miguel, N. Isambert, R. Lavilla, Eur. J. Org. Chem. 2009, 617–625. (IF 3.206; 5 cites) (5) S-P. Rentero, N. Kielland, R. Lavilla, R. Eritja, Bioconj. Chem., 2010, 21, 1622–1628. (IF 5.002) (6) N. Kielland, M. Vendrell, R. Lavilla, Y. T. Chang. New selective histamine biosensor for in vivo imaging. (Manuscript in preparation). / Development of new MCRs based on activation of isocyanides. Applications in biomedicine. A multicomponent reaction is defined as a process in which three or more reactants form a final adduct through a unified reaction mechanism. MCRs show several advantages if compared with classical organic synthesis, in which the final product is obtained through a multistep sequence with formation of one single bond in each step. In this thesis two new MCRs are described, discovered through a rational approach, in which an isocyanide is activated by an electrophylic reactant to generate a reaction intermediate. This interaction triggers a domino process in which one or more components are involved. Each process is preceded by a related general review in form of book chapter.1-4 Applications in biomedicine of the obtained products are described in the last two sections.5,6 Bibliography 1 R. Ramon, N. Kielland, R. Lavilla. in Isocyanide Chemistry - Applications in Synthesis and Material Science, WILEY, (in press) 2 N. Kielland, R. Lavilla. in Synthesis of Heterocycles via Multicomponent Reactions II, Series: Topics in Heterocyclic Chemistry, Vol.25 eds. R. V. A.Orru, E. Ruijter, Springer, 2010, ISBN: 978-3-642-15454-6. 3 N. Kielland, F. Catti, D. Bello, N. Isambert, I. Soteras, F. J. Luque, R. Lavilla, Chem. Eur. J. 2010, 16, 7904-7915. (IF 5.476; 3 cites) 4 M. J. Arévalo, N. Kielland, C. Masdeu, M. Miguel, N. Isambert, R. Lavilla, Eur. J. Org. Chem. 2009, 617–625. (IF 3.206; 5 cites) 5 S-P. Rentero, N. Kielland, R. Lavilla, R. Eritja, Bioconj. Chem., 2010, 21, 1622–1628. (IF 5.002) 6N. Kielland, M. Vendrell, R. Lavilla, Y. T. Chang. New selective histamine biosensor for in vivo imaging. (Manuscript in preparation).

Abstract Not Provided / Thesis / Master of Science (MSc)

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While unprotected amino aldehydes are typically not isolable due to imine formation and consequent polymerization, stable unprotected aziridine aldehydes are useful and available reagents. Moreover, reversible hemiacetal and hemiaminal formation enable these compounds to reveal both their electrophilic and nucleophilic functional groups. This exceptional arrangement allows for aziridine aldehyde dimers to participate in and disrupt the mechanisms of an array of well-known organic reactions, including isocyanide-based multicomponent reactions. The scope and selectivity patterns of aziridine aldehyde induced amino acid or peptide macrocyclization have been investigated. A small library of constrained tri-, tetra-, and penta-peptide macrocycles – representing the most difficult cyclic peptides to synthesize – has been prepared. The scope of aziridine aldehyde participation in multicomponent reactions was also expanded to Ugi and Passerini reactions that do not employ tethered amine and acid functional groups. In order to facilitate cellular imaging of peptide macrocycles a fluorescent isocyanide reagent was prepared and applied to prepare mitochondrial targeting macrocycles. Thioester isocyanide reagents were synthesized to enable rapid assembly of cycle-tail peptides through ligation technology.

While unprotected amino aldehydes are typically not isolable due to imine formation and consequent polymerization, stable unprotected aziridine aldehydes are useful and available reagents. Moreover, reversible hemiacetal and hemiaminal formation enable these compounds to reveal both their electrophilic and nucleophilic functional groups. This exceptional arrangement allows for aziridine aldehyde dimers to participate in and disrupt the mechanisms of an array of well-known organic reactions, including isocyanide-based multicomponent reactions. The scope and selectivity patterns of aziridine aldehyde induced amino acid or peptide macrocyclization have been investigated. A small library of constrained tri-, tetra-, and penta-peptide macrocycles – representing the most difficult cyclic peptides to synthesize – has been prepared. The scope of aziridine aldehyde participation in multicomponent reactions was also expanded to Ugi and Passerini reactions that do not employ tethered amine and acid functional groups. In order to facilitate cellular imaging of peptide macrocycles a fluorescent isocyanide reagent was prepared and applied to prepare mitochondrial targeting macrocycles. Thioester isocyanide reagents were synthesized to enable rapid assembly of cycle-tail peptides through ligation technology.