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La partie principale de ce manuscrit traite du développement de nouvelles méthodologies utilisant la substitution propargylique catalysée par des sels de fer(III), pour la formation de divers hétérocycles azotés (∆4-isoxazolines, isoxazoles, cis-acylaziridines et pyrimidines). En premier lieu, de nouvelles synthèses monotopes de ∆4-isoxazolines et d'isoxazoles diversement substitués impliquant des réactions de cyclisation catalysées par diverses espèces carbophiles ([Au], [Pd], [I+]) ont été développées. La fragilité de la liaison N-O des ∆4-isoxazolines a pu être ensuite exploitée pour conduire à la formation de cis-acylaziridines. De nouvelles voies d'accès aux (Z)-β-énaminones et aux pyrimidines trisubstituées ont été également développées. / The main part of this manuscript deals with the development of new methodologies using iron(III)-catalyzed propargylic substitution, for the synthesis of various nitrogen-containing heterocycles (Δ4-isoxazolines, isoxazoles, cis-acylaziridines and pyrimidines). Firstly, new one-pot syntheses of variously substituted Δ4-isoxazolines and isoxazoles involving cyclization reactions promoted by various carbophilic species ([Au], [Pd], [I+]) have been developed. The weakness of the Δ4-isoxazoline N-O bond has been then exploited, leading to the formation of cis-acylaziridines. New pathways to (Z)-β-enaminones and trisubstituted pyrimidines have also been developed.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Isoxazoles compounds have been showing a great variety of pharmacological activities. Such activities might be increased by the presence of halomethyl-substitute groups in isoxazoles. This work shows the synthesis of the series of 5-trichloromethyl-5-hydroxi-4,5- dihydroisoxazoles 2a-o, 5-carboxy-isoxazoles 3a-o e 3-aryl-5- trichloro(fluoro)methylisoxazoles, 4j, 4p-t, 5j, 5p-t compounds, and further evaluation of the antimicrobial activity, by using the broth dillution technique, considering a bank of catalogued strains, represented by Gram-positive bacteria (Staphylococcus aureus), Gram-negative bacteria (Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa), and yeast (Candida spp and Cryptococcus neoformans). All of the tested isoxazoles have presented antimicrobial activity at the tested concentrations, and the yeast species were more vulnerable than the bacteria species, being the values of minimum inhibitory concentration between 0,019 mg/mL and 1,25 mg/mL. / Sabendo que compostos isoxazolínicos têm demonstrado grande variedade de atividades farmacológicas e que essas atividades poderiam ser acentuadas pela presença de grupos halometil-substituintes no ciclo isoxazolínico este trabalho mostra a síntese das séries de 5-triclorometil-5-hidroxi-4,5-diidroisoxazóis 2a-o, 5-carboxilisoxazóis 3a-o e 3-aril-5-tricloro(flúor)metilisoxazóis, 4j, 4p-t, 5j, 5p-t e a posterior avaliação da atividade antimicrobiana dessas séries de compostos. Os testes de avaliação antimicrobiana foram feitos usando a técnica de diluição em caldo, frente a um banco de cepas catalogadas representadas por bactérias Grampositivas (Staphylococcus aureus), Gram-negativas (Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa) e leveduras (Candida spp e Cryptococcus neoformans). Todos os derivados isoxazolínicos testados apresentaram atividade antimicrobiana nas concentrações testadas, sendo que, de modo geral, as espécies de leveduras foram mais sensíveis que as espécies de bactérias e os valores de concentração inibitória mínima variaram de 0,019 a 1,25mg/mL.

This work describes an efficient method to obtaining new heterocycles from the reaction of acetalization of the ketonic carbonyl, followed by acylation of the enolether, generated in situ from the acetal derivative of 1,1-diphenylacetone, with trifluoroacetic anhydride, tricloroacetila of chloride, clorodiflúoracético anhydride, pentaflúorpropiônico anhydride in the absence of solvents. There were performed reactions of cyclocondensation between 1,1,1-trialo-4-alkoxy-3-alquen-2-ones and hydroxylamine hydrochloride, forming, in general, the 5-trialometil-5-hydroxy-4,5-diidroisoxazóis. To obtaining pyrazoline compounds, was proposed the cyclocondensation between the β-ketones alcoxivinil (ou é β-alcoxivinil ketones?) and four different dinucleophiles: monohydrate hydrazine, phenylhydrazine, thiosemicarbazide and aminoguanidine carbonate. All compounds synthesized on this work, since the acetal to the final heterocycles are inedited and their structures were confirmed by RMN 1H e 13C data. In this work, were also performed antimicrobial activity tests of some compounds against microorganisms, wherein some showed significant result for bacteria of great clinical interest, Staphylococcus aureus. / Este trabalho descreve um método eficiente para a obtenção de novos heterociclos a partir da reação de acetalização da carbonila cetônica, seguida pela acilação do enoléter, gerado in situ a partir do acetal derivado da 1,1-difenilacetona, com anidrido trifluoracético, cloreto de tricloroacetila, anidrido clorodiflúoracético e anidrido pentaflúorpropiônico na ausência de solventes. Foram realizadas reações de ciclocondensação entre as 1,1,1-trialo-4-alcoxi-3-alquen-2-onas e cloridrato de hidroxilamina, formando, de maneira geral, os 5-trialometil-5-hidroxi-4,5-diidroisoxazóis. Para obtenção dos compostos pirazolínicos, foi proposta a ciclocondensação entre as β-alcoxivinil cetonas e quatro diferentes dinucleófilos: monohidrato de hidrazina, fenilhidrazina, tiosemicarbazida e carbonato de aminoguanidina. Todos os compostos sintetizados neste trabalho, desde o acetal até os heterociclos finais são inéditos e suas estruturas foram confirmadas por dados de RMN 1H e 13C. Neste trabalho, também foram realizados testes de atividade antimicrobiana de alguns compostos contra microorganismos, sendo que alguns apresentaram significativo resultado para a bactéria de grande interesse clínico, Staphylococcus aureus.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The regiochemistry study of the formation of a series of aryl-, heteraryl- and haloalkyl-substituted isoxazoles from the reaction of β-dimethylaminovinyl ketones and hydroxylamine is reported. The precursors β-imethylaminovinyl ketones were obtained from the condensation reaction of N,N-dimethylformamide dimethyl acetal and the substituted ketones [R-C(O)-CH3, where R = Ph, MeO-4-C6H4, Me-4-C6H4, F-4-C6H4, Cl- 4-C6H4, Br-4-C6H4, O2N-4-C6H4, Fur-2-yl, Tien-2-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrid-2-yl, and CCl3]. The study shown that for R = trichloromethyl substituent was obtained regiospecifically 5-halomethyl-4,5-dihydroisoxazoles. For precursors with R = O2N-4-C6H4, Fur-2-yl were obtained 3-aryl-4,5-dihydroisoxazole, for R = MeO-4-C6H4, F-4-C6H4, Br-4-C6H4, Pyrrol-2-yl were obtained 5-aryl[heteroaryl]isoxazoles, and for remainder substituents (R = Ph, Me-4-C6H4, Cl-4-C6H4, Tien-2-yl, Pyrid-2-yl) were obtained a mixture of the 4,5-dihydroisoxazoles-1,3 and isoxazoles-1,5. The effect of the substituent on the regiochemistry of isoxazoles obtained was discussed with bases on a MO calculations data. / Este trabalho descreve o estudo da regioquímica de formação de uma série de isoxazóis aril-, heteroaril- e haloalquil substituídos, a partir da reação de β- dimetilaminovinil cetonas e hidroxilamina. O precursor β-dimetilaminovinil cetona foi obtido a partir da reação de condensação de N,N-dimetilformamida dimetil acetal e a cetona substituída [R-C(O)-CH3, onde R = Ph, MeO-4-C6H4, Me-4-C6H4, F-4-C6H4, Cl-4-C6H4, Br-4-C6H4, O2N-4-C6H4, Fur-2-il, Tien-2-il, Pirrol-2-il, Pirid-2-il, e CCl3]. O estudo mostrou que para R = triclorometil substituinte foi obtido regioespecificamente 5-halometil-4,5-diidroisoxazóis. Para precursores com R = O2N-4-C6H4, Fur-2-il foram obtidos 3-aril-4,5-diidroisoxazóis, para R = MeO-4-C6H4, F-4-C6H4, Br-4-C6H4, Pirrol-2-il foram obtidos 5-aril[heteroaril]isoxazóis, e para os demais substituintes (R = Ph, MeO-4- C6H4, Cl-4-C6H4, Tien-2-il, Pirid-2-il) foram obtidos uma mistura de 4,5-diidroisoxazóis-1,3 e isoxazóis-1,5. O efeito do substituinte na regioquímica dos isoxazóis obtidos foi discutido com base nos dados de cálculos de orbitais moleculares (AM1).

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / This work reports the synthesis of a series of 4-organoselenyl-isoxazoles (19 examples), prepared via FeCl3/diorganyl diselenides-promoted intramolecular cyclization of alkynone O-metyloximas. In general, the selenyl-isoxazoles were obtained, in 50 to 70% yield. In addition, an alternative method was developed to promote the intramolecular cyclization reaction of o-alkynyl-N,N-dimethyl-anilines, where FeCl3 and substituted diorganyl diselenides were employed as promoter agents to this process. Through this cyclization protocol a series of N-methyl-3-organoselenyl-indoles could be synthesized (20 examples), in yields varying from 36 to 81%, by using room temperature and ambient atmosphere. In order to evaluate the versatility of the obtained compounds as precursors to the synthesis of functionalized isoxazoles and indoles, the 3,5-diphenyl-4-(phenylselenyl)-isoxazole, N-methyl-2-phenyl-3-(phenylselenyl)-1H-indole and N,5-dimethyl-2-phenyl-3-(phenylselenyl)-1H-indole were submitted to PhSe-Lithium exchange reactions, and the corresponding organolithium intermediates, which were generated by treatment with nBuLi, could be trapped with different electrophiles, affording the functionalized isoxazoles (5 examples) and indoles (4 examples) in good yields (45-80%). / Este trabalho relata a síntese de uma série de 4-organoseleno-isoxazóis (19 exemplos), preparados a partir da reação de ciclização intramolecular de O-metiloximas alquinílicas promovidas por FeCl3 e diferentes disselenetos de diorganoíla. Em geral, os derivados de seleno-isoxazóis foram obtidos de maneira satisfatória, em rendimentos de 50 a 70%. Desenvolveu-se também, um método alternativo para promover a reação de ciclização intramolecular de o-alquinil-N,N-dimetil-anilinas, empregando-se FeCl3 e disselenetos de diorganoíla diferentemente substituídos, como agentes promotores da ciclização. Através deste protocolo de ciclização pode-se sintetizar uma série de N-metil-3-organosseleno-indóis (20 exemplos), em rendimentos que variaram de 36 a 81%, utilizando condições de reação brandas, uma vez que os experimentos foram realizados a temperatura e atmosfera ambiente. A fim de avaliar a versatilidade dos compostos obtidos, como precursores para a síntese de isoxazóis e indóis com diferentes funcionalizações, o 3,5-difenil-4-(fenilselenil)-isoxazol e o N-metil-2-fenil-3-(fenilselenil)-1H-indol e N,5-dimetil-2-fenil-3-(fenilselenil)-1H-indol, foram submetidos à reações de troca PhSe-lítio, e o intermediário litiado correspondente, formado a partir de uma reação utilizando n-BuLi, pôde ser capturado com diferentes eletrófilos, obtendo-se como produtos uma série de isoxazóis (5 exemplos) e indóis (4 exemplos) diferentemente funcionalizados em bons rendimentos (45-80%).

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / In this work is described the intermolecular interactions and the molecular topology present in the crystal packing of 3-amine-4-halo-5-methylisoxazoles. First was described the obtention of the 3-amine-4-halo-5-methylisoxazoles by halogenations of the compound 3-amine-5-methylisoxazol with N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide and N-iodoosuccinimide. The crystal packing of the 3-amine-4- halo-5-methylisoxazoles show a great variety of intermolecular interactions such as: hydrogen bonding, halogen bonding, π π interactions and C-H π interactions. Further analysis of crystal packing showed that these compounds have a molecular coordination number equal to 14. The correlation between molecule molecule energy contact and the contact area between the molecules showed that, with the exception of dimmers formed by strong hydrogen bonds, all the other interactions have a large dependence of the contact area. The melting enthalpy of the 3-amine-4- halo-5-methylisoxazoles grows with the increases of the total energy of the contacts of the clusters, showing that these physic property depends of the intermolecular interactions present in the crystal. The analysis of theory levels used to determine the molecule molecule energies contact demonstrates that, when is used the method counterpoise for basis set superposition error (BSSE), the level of theory MP2/Augcc- pVDZ show energy values very close to the energy at the MP2/cc-pVTZ level of theory. The functional B97-D and ωB97X-D, based on the DFT theory, also showed satisfactory energy values, very close to those obtained by MP2. / Neste trabalho são descritas as interações intermoleculares e a topologia molecular referente ao empacotamento cristalino de 3-amino-4-halo-5-metilisoxazóis. Primeiramente foi descrita a obtenção dos 3-amino-4-halo-5-metilisoxazóis através da halogenação do composto 3-amino-5-metilizoxazol com N-clorosuccinimida, Nbromosuccinimida e N-iodosuccinimida. O empacotamento cristalino dos 3-amino-4- halo-5-metilisoxazóis apresentou uma grande diversidade de interações intermoleculares incluindo: ligações de hidrogênio, ligações de halogênio, interações π π e C-H π. Uma análise mais detalhada do empacotamento cristalino demonstrou que estes compostos apresentam um número de coordenação molecular igual a 14. A correlação entre a energia de contato molécula molécula e a área de contato entre as moléculas demonstrou que, com exceção dos dímeros formados por ligações de hidrogênio fortes, as demais interações apresentam uma grande dependência da área de contato. A entalpia de fusão dos 3-amino-4-halo-5- metilisoxazol aumenta com o aumento da energia total do cluster demonstrando que esta propriedade física está vinculada as interações intermoleculares presentes no cristal. A análise dos níveis de teoria utilizados para determinar as energias de contato molécula molécula demonstra que ,quando utilizado o método counterpoise para o erro de sobreposição de bases (BSSE), o nível de teoria MP2/Aug-cc-pVDZ apresentou valores de energia muito próximos ao do nível MP2/cc-pVTZ. Os funcionais B97-D E ωB97X-D, baseados na teoria DFT também apresentaram valores de energia satisfatórios, muito próximos aos obtidos pelo MP2.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The molecular study by X-ray diffraction of β-aminovinyl ketones [R3C(O)CH=C(R1)N(R4R5), onde R3 = CF3, CCl3, CHCl2; R1 = H, Me; R4 = H; R5 = benzyl, Ph, 5-methylisoxazol-3-yl; R4, R5 = -(CH2)4-, -(CH2)2O(CH2)2-], methyl 5- hydroxy-5-trihalomethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxylate [3-(R1), 4-(R2), and 5- (R3) substituted, where R1 = H, Me; R2 = H, Me; R3 = CCl3, CF3], 1-cyanoacetyl-5- trifluorometyl-5-hydroxy-4,5-dihydro-1H-pyrazole [3-(R1) and 4-(R2) substituted, where R1 = H, Ph; R1, R2 = -(CH2)4-, R2 = H] and 5-triclorometyl-5-hydroxy-4,5- dihydroisoxazole [3-(R1) substituted, where R1 = Ph, 4Br-Ph, tien-2-yl] were reported. The β-aminovinyl ketones have showed the fragment O=C-C=C-N essentially plane, as well as, the heterocyclic rings 4,5-dihydropyrazole and 4,5-dihydroisoxazole. The shorter bond lengths of b-aminovinyl ketones indicated an eletronic resonance effect in the conjugated system O=C-C=C-N. This effect also was encountered in the double bond N2=C3 of the rings 4,5-dihydropyrazole and 4,5-dihydroisoxazole and the substituent of the 3-position of this rings, when this substituent was an aromatic ring. In general, the molecules studied have its crytalline packing governed by intraand intermolecular hydrogen bond. / Neste trabalho foi descrito o estudo molecular por difração de raios-X de β- aminovinil cetonas [R3C(O)CH=C(R1)N(R4R5), onde R3 = CF3, CCl3, CHCl2; R1 = H, Me; R4 = H; R5 = benzila, Ph, 5-metilisoxazol-3-ila; R4, R5 = -(CH2)4-, -(CH2)2O(CH2)2- ], 1-metilcarboxilato-5-trialometil-5-hidróxi-4,5-diidropirazóis [3-(R1), 4-(R2) e 5-(R3) substituídos, onde R1 = H, Me; R2 = H, Me; R3 = CCl3, CF3], 1-cianoacetil-5- trifluormetil-5-hidróxi-4,5-diidropirazóis [3-(R1) e 4-(R2) substituídos, onde R1 = H, Ph; R1, R2 = -(CH2)4-, R2 = H] e 5-triclorometil-5-hidróxi-4,5-diidroisoxazóis [3-(R1) substituído, onde R1 = Ph, 4-BrPh, tien-2-ila]. As b-aminovinil cetonas apresentaram o fragmento O=C-C=C-N e os anéis heterocíclicos, 4,5-diidropirazol e 4,5- diidroisoxazol, essencialmente planos. Os dados relacionados aos comprimentos de ligações do sistema conjugado O=C-C=C-N indicaram um efeito de ressonância eletrônica nas β-aminovinil cetonas. Esse efeito foi encontrado também na ligação dupla N2=C3 dos anéis 4,5-diidropirazóis e 4,5-diidroisoxazóis e o substituinte da posição-3 dos mesmos, quando este fosse um anel aromático. De maneira geral, as moléculas estudadas têm seu empacotamento cristalino governado por ligações de hidrogênio intra- e intermoleculares.