Thèse d'exercice : Pharmacie : Université de Nantes : 2007. / Bibliogr.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les objectifs généraux de cette thèse étaient de préciser les caractéristiques cliniques et polygraphiques du syndrome d'impatiences musculaires des jambes à l'éveil (SIME) et de développer des tests de laboratoire permettant d'améliorer son diagnostic. Dans un premier temps, nous avons montré qu'une grande proportion de patients atteints du SIME se plaignent d'impatiences musculaires aux membres supérieurs et présentent des mouvements périodiques des bras. Nous avons également identifié une relation étroite entre l'âge des patients, la sévérité clinique du SIME et la présence de symptômes sensoriels et moteurs aux membres supérieurs, ce qui suggère que la sévérité du SIME augmente avec l'âge et que l'apparition des symptômes aux bras représente un stade tardif dans révolution de la maladie. Dans un deuxième temps, nous avons précisé les caractéristiques électrophysiologiques des mouvements périodiques des jambes (MF J) à l'éveil (MPJE) et en sommeil (MPJS). Nous avons montré les caractéristiques des MPJ sont modulées par l'âge ainsi que le cycle éveil/sommeil. Nous croyons que l'influence du cycle éveil/sommeil sur les MF J est le reflet de la modulation de l'inhibition motrice au niveau de la moelle épinière au cours de l'éveil et du sommeil. Toutefois, la présence de MPJ lors du SP, alors que ce dernier se caractérise par une atonie musculaire, suggère que l'inhibition motrice n'est pas complète, du moins chez les patients SIME. Par ailleurs, nous avons caractérisé les MPJ lors du test d'immobilisation suggérée (TIS) et nous avons développé des critères permettant leur quantification. Nos analyses ont montré qu'à l'exception de la durée, les critères utilisés pour les MPJS permettent de détecter plus de 90% des MPJ au cours du TIS. Cependant, compte tenu de la durée plus longue des MPJ lors du TIS, nous proposons de modifier le critère de durée maximale (qui était de 5 secondes) à 10 secondes pour quantifier ces phénomènes. Parallèlement à ces études, nous avons évalué, à l'aide du TIS, les effets d'une immobilisation prolongée sur les symptômes sensoriels et moteurs du SIME. Nous avons observé que l'immobilité aggrave à la fois l'inconfort des membres inférieurs et le nombre de MPJ chez les patients atteints du SIME. A l'opposé, les sujets contrôles n'ont présenté aucune augmentation significative de ces paramètres. Ces observations appuient donc un des critères diagnostic du SIME, à savoir que les symptômes sont aggravés par le repos. Enfin, nous avons évalué la puissance discriminante de différents paramètres polygraphiques pour diagnostiquer le SIME. Nous avons montré que l'index de MPJE et le score moyen d'inconfort lors du TIS représentent les paramètres qui permettent de mieux discriminer les patients atteints du SIME des sujets contrôles. Quant à l'index de MPJS, qui était jusqu'à maintenant le paramètre le plus fréquemment utilisé pour supporter le diagnostic du SIME, il s'est avéré moins sensible et spécifique que les deux paramètres mentionnés précédemment. Par conséquent, nous recommandons l'utilisation de l'index de MPJE et/ou du score moyen d'inconfort lors du TIS afin de confirmer le diagnostic clinique du SIME. Mots clés: Syndrome d'impatiences musculaires des jambes à l'éveil, Mouvements périodiques des jambes. Mouvements périodiques des bras. Sommeil, Diagnostic, Polysomnographie, Test d'immobilisation suggérée.

L’expansion volémique est le traitement de première intention de l’insuffisance circulatoire aiguë dans presque tous les cas. Cependant, son efficacité très inconstante et ses effets secondaires incitent à en prédire les effets avant de l’entreprendre. Plusieurs tests ont été développés pour détecter cet état de précharge dépendance, et nous nous sommes intéressés au perfectionnement de certains d’entre eux et à la description de leurs limites.Le test de passive leg raising (PLR) repose sur le transfert de sang veineux depuis le territoire veineux splanchnique et les membres inférieurs vers le thorax. Nous avons démontré qu’en cas d’hypertension intra-abdominale, la valeur diagnostique du test était plus faible, avec l’apparition de nombreux cas de faux négatifs. Cette limite du PLR test est importante en raison de la prévalence de l’hypertension intra-abdominale chez les patients de soins intensifs.Les effets de ce test doivent être appréciés sur le débit cardiaque, et plusieurs méthodes ont déjà été décrites pour cela. Nous avons d’abord pu montrer que celle qui consiste à mesurer les effets du test sur les débits artériels carotidien et fémoral n’était pas fiable, avec une très mauvaise corrélation entre les changements de débit cardiaque et ceux de ces deux débits artériels. En revanche, nous avons décrit une méthode originale et fiable pour mesurer les effets du test, qui consiste en la mesure de l’indice de perfusion (IP), rapport entre la portion pulsatile et non pulsatile du signal de saturation pulsée en oxygène. Même si le signal ne pouvait pas être recueilli de façon stable chez tous les patients, les changements de cet indice lors du PLR permettaient de mesurer ses effets et de détecter la précharge dépendance. Ces résultats ouvrent la possibilité de mesurer les effets du test grâce à un outil non-invasif et pouvant être utilisé chez tous les patients en réanimation et au bloc opératoire.Enfin, nous avons appliqué la mesure de l’IP à un autre test détectant la précharge dépendance, le test d’occlusion télé-expiratoire. Il consiste à interrompre la ventilation mécanique pendant quelques secondes et à observer les changements simultanés du débit cardiaque. Même s’ils sont de plus faible amplitude que ceux induits par le PLR, ces changements étaient correctement suivis par les modifications de l’IP et ils détectaient de façon fiable la précharge dépendance. / Volume expansion is the first-line treatment of acute circulatory failure in almost all cases. However, its inconsistent effectiveness and side effects encourage to predict its effects before undertaking it. Several tests have been developed to detect preload responsiveness and we have sought to improve some of them and describe their limits.The passive leg raising (PLR) test is based on the transfer of some venous blood from the venous compartment of the splanchnic compartment and the lower limbs toward the thorax. We have shown that, in case of intra-abdominal hypertension, the diagnostic value of the test was lower, with many cases false negatives cases. This limitation of the PLR test is of importance because of the prevalence of intra-abdominal hypertension in critically ill patients.The effects of this test should be evaluated on cardiac output, and several methods have already been described for this evaluation. First, we have shown that measuring the effects of the test on carotid and femoral arterial flows was unreliable, with a very poor correlation between changes in cardiac output and those in these two arterial flows. Second, we have described an original and reliable method for measuring the effects of the test, which consists in measuring the perfusion index (PI), the ratio between the pulsatile and non-pulsatile portions of the pulse oximetry signal. Although a stable signal could not be obtained in all patients, changes in this index during PLR allowed the measurement of its effects and the detection of preload responsiveness. These results open up the possibility of measuring the effects of the test with a non-invasive tool that can be used in all patients in the intensive care unit and the operating room.Finally, we applied the PI measurement to another test of preload responsiveness, the end-expiratory occlusion test. It consists in interrupting mechanical ventilation for a few seconds and observing simultaneous changes in cardiac output. Although the changes are smaller than those induced by PLR, these changes were well tracked by PI changes and reliably detected preload dependence.

Mes travaux de thèse se sont axés sur deux thématiques. Elles ont en commun un possible dysfonctionnement de la transmission dopaminergique. La première visait à étudier l’implication de la dopamine dans les troubles de la régulation veille/sommeil se produisant dans la maladie de Parkinson en utilisant le modèle de référence de cette pathologie, le primate non-humain (PNH) intoxiqué au 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP). Pour y parvenir, nous avons utilisé un système télémétrique totalement implantable autorisant des enregistrements électroencéphalographiques, électrooculographiques et électromyographiques de longue durée chez des animaux libres de leurs mouvements. L’induction d’un syndrome parkinsonien a eu pour conséquence une totale dérégulation de l’architecture des cycles veille/sommeil persistant durant des années après les injections de MPTP. La somnolence diurne excessive et la dérégulation du sommeil paradoxal sont les signes les plus marquants de l’intoxication au MPTP et apparaissent avant l’émergence des signes moteurs. Ces dérégulations précoces sont concomitantes d’une perturbation profonde de l’homéostasie dopaminergique qui se rétablit partiellement sur le long cours grâce à des mécanismes compensatoires au sein du système dopaminergique. L’ensemble étant responsable d’une réapparition partielle du sommeil paradoxal ainsi qu’une diminution de la somnolence diurne, parallèlement à la récupération motrice. En conclusion, ces résultats soulignent la validité du modèle du primate non-humain intoxiqué au MPTP pour la modélisation des troubles du sommeil de la maladie de Parkinson. Il permettra in fine de comprendre le rôle de la déplétion dopaminergique et, au-delà, de l’intervention des autres systèmes de neurotransmission dans la physiopathologie de ces troubles. La seconde partie de ma thèse a été consacrée à l’étude anatomo-fonctionnelle de la voie dopaminergique diencéphalospinale (groupe A11) chez le PNH. En effet, si cette voie semble impliquée dans les processus sensori-moteurs et son dysfonctionnement supposé dans de nombreuses pathologies, son organisation anatomique reste méconnue, à la fois chez l’homme et le PNH. L’hybridation in situ réalisée au niveau médullaire a révélé que le sous-type de récepteur dopaminergique D1 est absent alors que les récepteurs D2 et D5 sont exprimés au niveau des cornes dorsales et les récepteurs D3 dans l’ensemble de la substance grise. Des injections unilatérales du traceur rétrograde FluoroGold au niveau de la moelle cervicale ont quasi-exclusivement marqué les neurones hypothalamiques du groupe A11 parmi l’ensemble des régions dopaminergiques. Des analyses détaillées de ces neurones par immunohistochimie indiquent qu’ils sont positifs pour la tyrosine hydroxylase et négatifs pour la dopa-décarboxylase et le transporteur à la dopamine, suggérant un noyau de nature « L-Dopaergique ». Cependant, une intoxication au MPTP conduisant au développement d’un syndrome Parkinsonien a induit une perte de 50% des neurones de l’aire A11. En conclusion, la voie diencéphalospinale serait la source majeure de L-dopa dans la moelle épinière du PNH où elle jouerait un rôle dans la modulation de l’intégration sensori-motrice principalement au travers des récepteurs D2 et D3 soit directement, soit indirectement par conversion de la L-dopa en dopamine au niveau des cellules médullaires monoenzymatiques pour la dopa-décarboxylase. La remarquable correspondance anatomique entre l’homme et le PNH renforce la pertinence de cette espèce pour l’étude de la physiologie des circuiteries dopaminergiques hypothalamiques et des conséquences fonctionnelles de leurs dysfonctionnements. / My thesis work was based on two topics bridged by a common dopaminergic neurotransmission dysfunction. The first one aimed to investigate the role of dopaminergic denervation in the pathophysiology of the sleep-wake disorders that occur in Parkinson’s disease (PD) by using the gold-standard model of parkinsonism, the 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP)-treated non-human primate (NHP) model. To this end, we performed long-term continuous electroencephalographic monitoring of vigilance states in unrestrained rhesus monkeys using a completely implanted miniaturized telemetry device and tested the effect of MPTP intoxication on their sleep-wake organization. MPTP injection yielded a dramatic disruption of sleep-wake architecture with reduced sleep efficacy that persisted years after MPTP administration. Primary deregulation of REM sleep and increased daytime sleepiness occurring before the emergence of motor symptoms were the most striking features of the MPTP administration. This was concomitant with a breakdown of the dopaminergic homeostasis, as evidenced by a decreased dopamine turnover measured after a single MPTP injection. In the long term, partial reemergence of REM sleep and resolution of excessive daytime sleepiness paralleled the partial adaptation to parkinsonism, the latter being known to result from compensatory mechanisms within the dopaminergic system. Altogether, these findings highlight the suitability of the MPTP model of PD as a valid tool to model the sleep/wake disturbances of the human disease. Ultimately, this may help in deciphering the specific role of dopamine depletion and the different interventions of other neurotransmitters in the occurrence of these disorders. The second part of my thesis was dedicated to an anatomical study of the diencephalospinal pathway (A11 cell group) in the NHP. This pathway is thought to be involved in sensorimotor integration and, when disrupted, in some pathological conditions such as PD or Restless Legs Syndrome. However, its anatomical organization is almost unknown both in human and NHP. In situ hybridization of dopamine receptors showed that D1 receptor mRNA is absent while D2 and D5 receptor mRNAs are expressed in the dorsal horn and D3 receptor mRNA in both the dorsal and ventral horns. Unilateral injections of the retrograde tracer FluoroGold (FG) into the cervical spinal enlargement labeled A11 neurons quasi-exclusively among all others dopamine areas. Detailed immunohistochemical analysis showed that these FG-labeled A11 neurons are tyrosine hydroxylase-positive and dopa-decarboxylase and dopamine transporter-negative, suggestive of a L-DOPAergic group. Nevertheless, MPTP intoxication with subsequent development of a parkinsonian syndrome produced a 50% neuronal cell loss in the A11 group. In conclusion, the diencephalic A11 area could be the major source of L-DOPA in the NHP spinal cord, where it may play a role in the modulation of sensorimotor processes through D2 and D3 receptors either directly or indirectly via dopamine formation in spinal monoenzymatic dopa-decarboxylase cells.

Le syndrome des impatiences musculaires de l’éveil (SIME) est un trouble sensitivo-moteur causant des perturbations du sommeil. Il fut décrit que ce syndrome est plus fréquent chez les sujets vivant avec la sclérose en plaques (SEP) que dans la population générale. L’objectif principal de ce travail est de décrire l’impact du SIME sur le sommeil des sujets avec la sclérose en plaques, comparé au sommeil de sujets avec la SEP, mais sans SIME. Des questionnaires validés et des études de polysomnographie seront utilisés pour réaliser nos objectifs. Les études de PSG de nos 49 sujets révèlent qu’indépendamment de la présence ou de l’absence du SIME, le sommeil des sujets avec la SEP est grandement perturbé. De plus, même en l’absence du SIME, les sujets avec la SEP présentent des mouvements périodiques des jambes. Cette étude démontre que le SIME se manifeste différemment dans la SEP. De plus amples recherches sont nécessaires pour mieux caractériser le SIME en SEP. / The Restless legs syndrome is a sleep related movement disorder. It causes sleep disruptions, affecting sleep quality. It has been described as being more frequent in an MS population than in the general population. Our main objective was to evaluate its impact on MS subjects’ sleep in comparison to MS subjects without RLS Validated questionnaires and polysomnography was used to achieve our objective. PSG studies of our 49 subjects revealed that independently of RLS status, MS subjects experience bad sleep quality, based on various sleep quality markers. Moreover, MS subjects without RLS also have periodic leg movements. This study reveals that RLS in MS manifests itself differently. Further research is needed to characterise RLS in MS.

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Le syndrome des impatiences musculaires de l’éveil (SIME) est un trouble sensitivo-moteur causant des perturbations du sommeil. Il fut décrit que ce syndrome est plus fréquent chez les sujets vivant avec la sclérose en plaques (SEP) que dans la population générale. L’objectif principal de ce travail est de décrire l’impact du SIME sur le sommeil des sujets avec la sclérose en plaques, comparé au sommeil de sujets avec la SEP, mais sans SIME. Des questionnaires validés et des études de polysomnographie seront utilisés pour réaliser nos objectifs. Les études de PSG de nos 49 sujets révèlent qu’indépendamment de la présence ou de l’absence du SIME, le sommeil des sujets avec la SEP est grandement perturbé. De plus, même en l’absence du SIME, les sujets avec la SEP présentent des mouvements périodiques des jambes. Cette étude démontre que le SIME se manifeste différemment dans la SEP. De plus amples recherches sont nécessaires pour mieux caractériser le SIME en SEP. / The Restless legs syndrome is a sleep related movement disorder. It causes sleep disruptions, affecting sleep quality. It has been described as being more frequent in an MS population than in the general population. Our main objective was to evaluate its impact on MS subjects’ sleep in comparison to MS subjects without RLS Validated questionnaires and polysomnography was used to achieve our objective. PSG studies of our 49 subjects revealed that independently of RLS status, MS subjects experience bad sleep quality, based on various sleep quality markers. Moreover, MS subjects without RLS also have periodic leg movements. This study reveals that RLS in MS manifests itself differently. Further research is needed to characterise RLS in MS.

La sécrétion de mélatonine chez des patients atteints du syndrome d’impatience musculaire de l’éveil (SIME) débute approximativement 2 heures avant l’aggravation des symptômes en soirée (Michaud et al., 2004). Le but de ce projet était de préciser le rôle de la mélatonine dans l’augmentation de la sévérité des symptômes en soirée. Huit sujets atteints de SIME primaire ont été étudiés dans trois conditions : contrôle, avec administration de mélatonine, avec exposition à la lumière vive. La sévérité des symptômes a été évaluée par l’administration de tests d’immobilisation suggérée (TIS). Les résultats ont démontré une augmentation significative des mouvements périodiques des jambes durant l’éveil (MPJE) lorsque de la mélatonine avait été administrée comparativement à la condition contrôle et celle où les sujets étaient exposés à la lumière vive. La lumière vive n’a pas eu d’effet significatif sur les symptômes moteurs comparativement à la condition contrôle mais elle a amélioré significativement les symptômes sensoriels comparativement à la condition contrôle. Ainsi, bien que la mélatonine exogène ait un effet aggravant sur les symptômes moteurs du SIME, l’augmentation de la sécrétion endogène au cours de la soirée ne saurait expliquer à elle seule les variations de la sévérité des symptômes du SIME. / A close temporal relationship was shown between the onset of melatonin secretion at night and the worsening of restless legs syndrome (RLS) symptoms, suggesting that melatonin may play a role in the genesis of this phenomenon. Thus, we studied the effects of the administration of exogenous melatonin and the suppression of endogenous melatonin secretion by bright light exposure on the severity of RLS symptoms. Eight RLS subjects were studied in three conditions: at baseline, after administration of melatonin and during bright light exposure. The severity of RLS symptoms was assessed by the Suggested Immobilization Test (SIT), which allows quantification of both sensory and motor manifestations (SIT-PLM – periodic leg movements) of RLS. Analyses showed a significant increase of SIT-PLM index when subjects received exogenous melatonin compared to both baseline and bright light conditions, but bright light exposure had no effect on leg movements compared to the baseline condition. Analyses also revealed a small but significant decrease in sensory symptoms with bright light exposure compared to baseline. Although that exogenous melatonin may have a detrimental effect on motor symptoms, the augmentation of endogenous secretion during the evening is insufficient to explain the variations of the severity of the RLS symptoms.

La lumière influence fortement la physiologie et le comportement en exerçant des effets non-visuels de deux types : i) indirects, via la resynchronisation de l’horloge centrale qui est située dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC), ii) directs, indépendants du processus circadien, via des mécanismes encore mal compris. Nos travaux chez la souris ont montré que l’influence directe de la lumière constitue un mécanisme majeur de régulation du sommeil, de l’éveil et de l’humeur, au même titre que le processus circadien. Ces effets sont majoritairement médiés par la mélanopsine, un photopigment exprimé dans la rétine, et relayés au niveau cérébral par différentes structures comme les NSCs et le VLPO. Ainsi, le rôle des NSCs ne doit pas être interprété qu’au travers de leur fonction d’horloge. Ensuite, dans une perspective de recherche translationnelle de l’animal à l’homme, nous avons validé Arvicanthis ansorgei, comme modèle d’étude du sommeil afin de pouvoir interpréter nos résultats chez un rongeur diurne. Enfin, de nombreuses données suggérant que les effets directs de la lumière modulent l’activité du système dopaminergique, nous avons évalué l’intérêt de la luminothérapie dans des pathologies dopaminergiques (maladie de Parkinson, syndrome des jambes sans repos, troubles de l’humeur). Ces avancées ouvrent de nombreuses perspectives pour une meilleure utilisation de la lumière dans notre société ainsi qu’en pathologie. / Light influences physiology and behavior through both types of non-image-forming effects: i) indirect, synchronizing the circadian master clock located in the suprachiasmatic nucleus (SCN), ii) direct effects, independent from the circadian process though mechanisms poorly understood. Our studies in mice demonstrate that the direct influence of light constitutes a key mechanism of regulation for sleep, alertness and mood and is as important as the circadian process. The direct effects of light are mainly mediated through melanopsin, a retinal photopigment that projects to the different structures of the brain such as the SCN and the VLPO. The SCN, beyond their role as circadian clock are also a relay system for the direct effects of light. Further, we validated Arvicanthis ansorgei as a diurnal model for the study of sleep regulatory mechanisms. This is an important step in the translational approach from animal research to applications in humans. Various data suggest that the direct effects of light interact with the dopaminergic system. In the last part of this thesis, we evaluated the indication of bright light therapy in dopaminergic pathologies (Parkinson disease, restless legs syndrome, mood disorders). These advances open up new perspectives for possible applications of light therapy and may help improving societal lightening conditions.

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