Menées à l'Ecole des mines de Saint-Etienne, ces recherches ont pour objet de comprendre le rôle de la texture et de la structure des solides sur la comprimabilité de poudres pharmaceutiques. Un modèle de fragmentation et de déformation plastique des grains permet de comprendre les différences de compressibilité des poudres pharmaceutiques. Il s'avère aussi prédictif vis-à-vis de poudres métalliques. Il a été valide sur des séries de lactoses différant soit par leur structure (hydrate ou anhydre) soit par leur texture (taille des grains), et sur deux variétés d'un même principe actif différant de par la texture des grains: des caractérisations physico-chimiques ont permis de mieux cerner l'influence des principaux paramètres morphologiques ou structuraux sur les propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques.

Le kétoprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien connu par ses propriétés analgésiques et antipyrétiques. Cependant, il présente une très faible solubilité dans l'eau, ce qui limite sa biodisponibilité. Afin de résoudre ce problème, le principe actif est administré sous forme de sels solubles dans l’eau avec le sodium, la lysine, l’arginine, la N-méthylglucamine et le trométamol. L’objectif de cette thèse était d’apporter pour la première fois la caractérisation structurale des sels de kétoprofène racémique et du S-kétoprofène avec la L-lysine et le trométamol, et de chercher à obtenir la structure cristalline de nouveaux co-cristaux ou sels de kétoprofène, pour analyser la relation structure-propriétés de ces formes solides. Nous avons réussi à faire la croissance cristalline des sels de kétoprofène racémique et de S-kétoprofène avec le trométamol et la L-lysine, ainsi qu’avec l’amine 2-amino-2-méthylpropanol. L’analyse des structures de ces sels a montré qu’ils sont tous formés par des couches anioniques de kétoprofènates entre les quelles s’insèrent les cations grâces aux liaisons hydrogène fortes de type N-H…O et O-H…O. Les cations forment des couches dans les sels avec le trométamol et la L-lysine. Cependant, ils ne sont connectés que par des interactions de Van der Waals dans les sels de 2-amino-2-méthylpropanol. La cohésion des couches anioniques est assurée par des interactions faibles de type C-H…O, C-H…π ou C-H…N. L’étude de l’épaisseur des couches anionique, ainsi que la surface et le volume occupé par un anion kétoprofènate dans une couche montre des variations significatives dans les différents sels. Ces variations peuvent être expliquées par des différences des conformations des anions kétoprofènates. L’étude des paramètres géométriques des anions kétoprofènates dans les sels et ceux des molécules de kétoprofène dans les principes actifs montre que les variations les plus importantes touchent les angles de torsions engageant le groupement carboxylate/acide carboxylique qui interagit avec les molécules/anions voisines par des liaisons hydrogène intermoléculaires courtes et fortement directionnelles. Les interactions dans lesquelles les cycles aromatiques sont engagés sont plutôt faibles, par conséquent les angles de torsions mettant en jeu ces cycles varient peu dans les différentes structures cristallines. Différentes techniques ont été également utilisées pour caractériser les sels : diffraction des rayons X sur poudre, calorimétrie différentielle à balayage (DSC), spectroscopie infrarouge (IR), analyse thermogravimétrique (ATG) et résonance magnétique nucléaire à l’état solide (RMN). Les résultats obtenus ont été corrélés aux structures cristallines. Les mesures de solubilité du sel de kétoprofène racémique-trométamol et des deux polymorphes des sels de S-kétoprofène avec le trométamol confirment que ces derniers ont des solubilités très améliorées par rapport aux principes actifs purs / Ketoprofen is a non-steroidal anti-inflammatory drug known by its analgesic and antipyretic properties. However, it has a very low water solubility, which limits its bioavailability. To solve this problem, the active pharmaceutical ingredient is administered as a water soluble salt with sodium, lysine, arginine, N-methylglucamine or trometamol. The scope of this thesis is to study, for the first time, the crystal structures of salts of both racemic and S-ketoprofen with L-lysine and trometamol, and to obtain the crystal structure of new ketoprofen co-crystals or salts, in order to analyze the relationship between the structure and the properties of these solid forms. We succeeded to control the crystal growth of the salts of racemic and S-ketoprofen with trometamol and L-lysine, and with 2-amino-2-methyl propanol. The analysis of these salt structures has shown that they are formed by anionic layers of ketoprofenates which are inserted between the cations thanks to strong N-H...O and O-H...O hydrogen bonds. The cations form layers in trometamol and L-lysine salts. However, they are only connected by van der Waals interactions in the salts of 2-amino-2-methylpropanol. The cohesion of the anionic layers is ensured by weak C-H...O, C-H...π or C-H...N interactions. The study of the thickness of anionic layers, as well as that of the surface and the volume occupied by a ketoprofenate anion in each anionic layer, shows significant differences in the salts. These variations may be explained by differences in the conformations of ketoprofenates anions. The study of geometrical parameters of ketoprofenate anions in the salts and those of the ketoprofen molecules in the pure active ingredients shows that the most important changes affect the twisting angles engaging the carboxylate/carboxylic acid that interacts with neighboring molecules/anions by short and highly directional intermolecular hydrogen bonds. The interactions in which the aromatic rings are incurred are rather weak, therefore the twisting angles involving these cycles slightly vary in the different crystal structures. Various techniques have also been used to characterize the salt, such as powder X-ray diffraction, differential scanning calorimetry (DSC), infrared (IR) spectroscopy, thermogravimetric analysis (TGA) and solid state nuclear magnetic resonance (NMR). The results were correlated with the crystal structures. The solubility measurements of the racemic ketoprofen-trometamol salt and the two polymorphs of S-ketoprofen-trometamol salts confirm that they have greatly improved solubility compared to the pure active ingredients

L'amélioration de la dissolution des médicaments peu solubles présente de nombreux défis.Dans cette thèse, un procédé d'extrusion-sphéronisation a été étudié en profondeur pour améliorer la dissolubilité du médicament avec une formulation de nano-émulsion. Le but du travail de thèse est de décrire les propriétés et les procédés de fabrication de minigranules permettant d'augmenter la solubilité des principes actifs peu solubles dans l'eau et donc d‘améliorer leur biodisponibilité lors de l'administration par voie orale, pour deux modèles de molécules différentes qui sont l‘acide folique (vitamine peu soluble dans l'eau) et le kétoprofène (anti-inflammatoire non stéroïdien qui présente une solubilité limitée dans les fluides gastriques à cause de son pKa (classe II dans le système de classification biopharmaceutique – BCS, ayant une action anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique). Cette étude décrit la préparation par extrusion-sphéronisation, caractérisation et étude de dissolution in vitro d'acide folique et de pastilles de kétoprofène revêtues de Acryl-EZE®, Advantia® Performance dans un minicoatère à lit fluidisé. Les résultats des essais ont montré la faisabilité de la préparation de pastilles enrobées entériques contenant un AINS et que, en revêtant le système multiparticulaire avec Acryl-EZE® 93A92545 et Advantia® Performance190024HA49 à un gain pondéral de 17,5%, 12,0%, respectivement, du médicament à partir des pastilles peuvent être obtenus. Les résultats des essais de dissolution ont indiqué que dans un milieu acide, le revêtement de film a entraîné un retard dans la libération du médicament, alors qu'aucun retard n'a été observé dans un milieu tampon à pH 6,8. / Improvement in dissolution of poorly soluble drugs has many challenges.In this thesis, an extrusion-spheronization process was thoroughly studied forimproving dissolubility of drug with nano-emulsion formulation.The aim of the thesis work is to describe the properties and manufacturing processes ofpellets to increase the solubility of poorly soluble active ingredients in water and thus improvetheir bioavailability when administered orally: folic acid (water-insoluble vitamin) andketoprofen (Non-steroidal anti-inflammatory, having anti-inflammatory, analgesic andantipyretic action, class II in the Biopharmaceutical Classification System).This study describes the preparation by extrusion-spheronization, characterisation andin vitro dissolution study of folic acid and ketoprofen pellets. Ketoprofen pellets coated withAcryl-EZE®, Advantia® Performance in a fluid-bed minicoater. The results of the tests showedthe feasibility of the preparation of enteric-coated pellets containing a NSAID and that bycoating the multiparticulate system with either 17.5% Acryl-EZE® 93A92545 or with 12%Advantia® Performance 190024HA49 weight gain, an enteric release of the drug from thepellets can be obtained. The results of dissolution testing indicated that in acidic media, entericfilm coating resulted in a delay in the release of the drug, while no delay was observed in pH6.8 buffer media.