Abstract Lung cancers and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are the most common smoking-related lung diseases and both have high mortality rate. Tight junctions (TJ) are apical junctions between epithelial cells that regulate the permeability of epithelium and form the tight junction along with occludin. Dysfunction of the TJ and dysregulation of TJ proteins leads to a loss of cell-cell adhesion and a loss of cohesion as well as epitheliomesenchymal transition. These increase invasion of lung carcinomas and possibly predispose to the exacerbations in COPD. Therefore, the aim of this thesis was to study expression and regulation of claudins in different lung carcinomas and COPD. Carcinomas expressed claudins 1, 2, 3, 4, 5 and 7 in different variations. Claudin 5 expression was weak in all carcinoma types. Strong claudin 1, 4 and 7 expression was associated with better survival in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. Claudin 3 expression was associated with COPD in large airways. Claudins 3 and 4 was found to be stronger in small airways of smokers and COPD patients than in non-smokers. Transcription factor snail had prognostic value in lung carcinomas. Negative snail expression was associated with longer life expectancy in lung carcinoma patients. Negative snail expression was associated with up-regulated claudin 5 and 7 expression, while strong expression was associated with low claudin 1 and 3 expression. Transcription factors slug and twist were inversely associated with claudins 3 and 4 in small and large airways. Slug expression was higher in non-smokers than in COPD patients and smokers. Transcription factor knockdown increased claudin expression in normal bronchial cell line. Except for claudin 2 and 7, which were decreased. Adenocarcinoma-like cell line was not affected by snail knockdown and in squamous cell carcinoma-like cell line claudin 3, 4 and 7 expression was increased. Transcription factor snail knockdown inhibited invasion of cell lines. Twist knockdown increased transepithelial resistance in normal bronchial cell line indicating higher barrier function in cell layer. / Tiivistelmä Keuhkosyöpä ja keuhkoahtaumatauti ovat yleisiä tupakoinnin aiheuttamia keuhkosairauksia, joissa on korkea kuolleisuus. Tupakointi aiheuttaa muutoksia keuhkojen epiteelisoluissa ja solujen välisissä liitoksissa. Tiivisliitokset solujen välillä säätelevät epiteelin rakennetta ja läpäisevyyttä. Klaudiinit ovat proteiineja, jotka muodostavat tiivisliitoksen yhdessä okkludiinin kanssa. Tiivisliitos proteiinien toimintahäiriöt voivat johtaa solujen välisten liitosten katoamiseen ja epiteelin hajoamiseen sekä epiteelisolujen muuntumiseen mesenkymaalisten solujan kaltaisiksi. Nämä seikat lisäävät invaasiota keuhkosyövissä ja saattavat altistaa pahenemisvaiheisiin keuhkoahtaumataudissa. Väitöskirjassa tutkittiin klaudiinien ilmentymistä ja säätelyä keuhkosyövässä ja keuhkoahtaumataudissa. Klaudiinien1, 2, 3, 4, 5 ja 7 esiintyminen keuhkosyövän histologisissa alatyypeissä vaihteli. Klaudiinien 1, 4 ja 7 voimakas ilmentyminen voitiin yhdistää pidempään elinikään potilailla, joilla oli levyepiteeli- tai adenokarsinooma. Klaudiini 3:n ilmentyminen liittyi keuhkoahtaumatautiin suurissa hengitysteissä. Klaudiinien 3 ja 4 voimakas ilmeneminen pienissä ilmateissä oli yleisempää keuhkoahtaumatautipotilailla ja tupakoitsijoilla kuin tupakoimattomilla henkilöillä. Transkriptiotekijä snailin puuttuminen keuhkosyövässä liittyi potilaiden pidempään elinaikaan. Klaudiinien 5 ja 7 ilmeneminen oli voimakkaampaa, kun snailin määrä oli vähäinen. Klaudiinien 1 ja 3 ilmeneminen väheni snail:in ollessa voimakas keuhkosyövässä. Traskriptiotekijöiden (slug ja twist) ilmeneminen liittyi käänteisesti klaudiinien ilmentymiseen pienissä ja suurissa ilmateissä. Slugin ilmeneminen oli voimakkaampaa tupakoimattomilla henkilöillä kuin tupakoivilla tai keuhkoahtaumatautia sairastavilla. Transkriptiotekijöiden snail, slug ja twist toiminnan estäminen lisäsi klaudiinien määrää normaaleissa keuhkon epiteelisoluissa. Poikkeuksen muodostivat klaudiinit 2 ja 7, joiden määrä väheni kun snail:in toiminta oli estetty. Adenokarsinooma-soluissa snailin estolla ei ollut vaikutusta, ja levyepiteelisyövän soluissa klaudiinien 3, 4 ja 7 määrä kasvoi. Snail myös vähensi solujen invaasiota. Transkriptiotekijä twistin toiminnan esto normaaleissa keuhkoepiteelisoluissa nosti solumaton läpi kulkevan sähkön resistenssiä, mikä on osoitus tiiviistä solujen välisistä liitoksista.

Abstract Hospital treatment of chronic obstructive pulmonary disease in primary and secondary health care and changes in treatment from 1972 to 2004 were examined by means of the treatment register and the register of deaths. During the study period, the patients with a principal diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) underwent 356,066 treatment periods. In 1980–1984, 44.3% of the patients hospitalized the first time for COPD died within five years after their treatment period, and in 1990–1994, 50.9% died after their treatment period. According to Cox’s age-adjusted regression model, mortality increased among both men (Hazard Ratio 1.093, 95% CI 1.055–1.133) and women (HR 1.138, 95% CI 1.061–1.221). The number of long-term, over-90-day periods of inpatient treatment of COPD patients in university and central hospitals decreased 97.6% and the number of days of treatment decreased 98.4% between 1972–1976 and 1997–2001. Correspondingly, these treatment periods increased 7.6% in primary care hospitals and the number of days of treatment decreased 47.6%. In 1995–2001 the number of inpatient periods due to acute exacerbations of COPD increased 10.9%, but the number of days of treatment decreased 8.5%. The growth in age-adjusted treatment periods was 0.8% among men and 18.5% among women. The number of treatment periods increased 36.8% in general practice wards and 17.8% in wards for respiratory diseases, while they decreased 22.3% in internal medicine wards. General practitioners sent 5.1% of patients admitted to a primary care hospital with acute exacerbation of COPD to a secondary care hospital. The age- and gender-adjusted risk of death of patients managed by a general practitioner was 0.83 (95% CI 0.75–0.91) compared with those managed by a pulmonary specialist. Patients treated in primary care had a 1.74 times greater risk of being readmitted within a week after being released from inpatient treatment for acute exacerbations of COPD compared with patients treated in secondary care. The strategic policies of the 1980s, changes in the service structure, the national guidelines for the prevention and treatment of COPD issued in 1998, the valid treatment recommendation, and new treatments and medication have made treatment of COPD patients more effective. The emphasis has shifted to outpatient care and primary health care, where sufficient resources and education must be insured in order to guarantee good quality. / Tiivistelmä Tutkimuksessa selvitettiin hoitoilmoitus- ja kuolinsyyrekisterin avulla keuhkoahtaumataudin sairaalahoitoa ja sen muutoksia perusterveydenhuollossa ja erikoissairaanhoidossa vuosina 1972–2004. Tutkimusaikana oli 356 066 hoitojaksoa niillä potilailla, joiden päädiagnoosi oli keuhkoahtaumatauti (KAT). Vuosina 1980–1984 olleen ensimmäisen KAT:sta aiheutuneen sairaalahoitojakson jälkeen potilaista kuoli viiden vuoden kuluessa 44,3 % ja vastaavasti vuosien 1990–1994 hoitojakson jälkeen 50,9 %. Coxin regressiomallilla iän ollessa vakioituna kuolleisuus lisääntyi sekä miehillä (Hazard Ratio 1,093, 95 % CI 1,055–1,133) että naisilla (HR 1,138, 95 % CI 1,061–1,221). Pitkäaikaiset, yli 90 hoitopäivää jatkuneet, sairaalahoitojaksot vähenivät KAT-potilailla yliopisto- ja keskussairaaloissa 97,6 % ja hoitopäivät 98,4 % ajanjaksojen 1972–1976 ja 1997–2001 välillä. Vastaavasti terveyskeskussairaaloissa nämä hoitojaksot lisääntyivät 7,6 % ja hoitopäivät vähenivät 47,6 %. Vuosina 1995–2001 olleiden KAT:n akuuttien pahenemisvaiheiden sairaalajaksojen määrä kasvoi 10,9 %, mutta hoitopäivien määrä väheni 8,5 %. Ikävakioitujen hoitojaksojen kasvu miehillä oli 0,8 % ja naisilla 18,5 %. Hoitojaksot lisääntyivät yleislääketieteen erikoisalan osastoilla 36,8 % ja keuhkosairauksien osastoilla 17,8 %, kun taas sisätautien osastoilla ne vähenivät 22,3 %. Yleislääkäri lähetti erikoissairaanhoitoon 5,1 % terveyskeskuksen vuodeosastolle otetuista akuuteista KAT:n pahenemisvaiheen potilaista. Yleislääkärin hoitovastuulla olleiden potilaiden ikä- ja sukupuolivakioitu kuoleman riskisuhde oli 0,83 (95 % CI 0,75–0,91) verrattuna keuhkolääkärin vastuulla olleisiin potilaisiin. Perusterveydenhuollossa hoidetuilla potilailla oli 1,74 kertainen riski joutua uudelleen sairaalahoitoon viikon kuluessa KAT:n akuutin pahenemisvaiheen sairaalahoidon jälkeen verrattuna erikoissairaanhoidossa hoidettuihin potilaisiin. 1980-luvun strategiset linjaukset, palvelurakennemuutokset ja kansalliset ohjeet keuhkoahtaumataudin ennaltaehkäisystä ja hoidosta vuodelta 1998 ja Käypä hoito -suositus sekä uudet hoitomuodot ja lääkkeet ovat tehostaneet keuhkoahtaumapotilaan hoitoa. Painopiste on siirtynyt avohoitoon ja perusterveydenhuoltoon, jossa on huolehdittava riittävästä resursoinnista ja koulutuksesta hyvän laadun varmistamiseksi.

Abstract The aim of this doctoral thesis is to provide an overall description of Finnish adult asthma patients in the year 2000, including their symptoms, treatment and the resulting costs. The implementation of treatment was evaluated from the perspective adopted in the National Asthma Programme 1994–2004. The research was based on questionnaire data acquired from a sample extracted from the Finnish Social Insurance Institution's asthma register, with which existing register data were combined, so that the eventual series comprised patients suffering from asthma and possibly other chronic obstructive pulmonary diseases. The majority of the asthma patients were women of working age. Smoking was most common among young adults (43% of the men and 35% of the women), while the number who had stopped smoking increased towards the older age groups among the men but remained constant among the women. The older age groups also had more serious asthma, more frequent cases of other chronic pulmonary and somatic illnesses, more problems in coping with everyday life and greater treatment needs than the younger patients. Early retirement for health reasons was common. More than half of the women and one in five of the men aged 65 years or over were living alone. The patients who suffered from asthma alone normally managed relatively well. Their symptoms could be kept under control with anti-inflammatory medication at a moderate overall cost, but concurrent obstructive pulmonary disease almost tripled the direct cost of asthma treatment and increased hospital costs practically five-fold. Smoking led to further expense in the case of those with asthma and obstructive pulmonary disease combined. The transfer of responsibility for asthma treatment from specialized care to the basic health care system would appear in general to be justified. Smoking and its associated chronic obstructive pulmonary diseases present a particular challenge for the management of asthma. / Tiivistelmä Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin suomalaisen aikuisen astmapotilaan kokonaiskuva ja selvitettiin hänen oireiluaan, hoitoaan ja tästä aiheutuvia kustannuksia vuonna 2000. Astman hoidon toteutumista arvioitiin Valtakunnallinen astmaohjelma 1994–2004:n näkökulmasta. Tutkimuksessa käytettiin Kelan astmarekisteristä valtakunnallisesti poimitun potilasotoksen kyselyaineistoa rekisteritietoja siihen yhdistäen. Lopullisen tutkimusaineiston muodostivat astmaa ja sen lisäksi mahdollisesti muita pitkäaikaisia ahtauttavia keuhkosairauksia sairastavat potilaat. Enemmistö astmapotilaista oli naisia ja työikäisiä. Tupakointi oli yleisintä nuorilla aikuisilla miehillä (43 %) ja naisilla (35 %). Tupakoinnin lopettaneiden osuus suureni miehillä vanhempiin ikäryhmiin mentäessä, kun taas naisilla osuus pysyi samansuuruisena. Vanhemmissa ikäryhmissä astma oli vaikeampaa ja muu keuhko- ja somaattinen pitkäaikaissairastavuus, toimintakyvyn ongelmaisuus ja hoidon tarve nuorempia runsaampaa. Ennenaikainen eläköityminen oli yleistä. Kuusikymmentäviisi vuotta täyttäneistä ja sitä vanhemmista naisista useampi kuin joka toinen ja miehistä joka viides asui yksin. Pelkkää astmaa sairastava voi yleisesti arvioiden hyvin. Hänen oireilunsa oli hallittavissa anti-inflammatorisella lääkityksellä kohtalaisen vähäisin kokonaishoidon kustannuksin. Samanaikainen keuhkoahtaumatauti lähes kolminkertaisti astman hoidosta aiheutuneet suorat kustannukset ja lähes viisinkertaisti sairaalahoidosta aiheutuneet kustannukset. Astmaa ja keuhkoahtaumatautia sairastavilla tupakointi lisäsi edelleen kustannuksia. Astmapotilaan kokonaisuuden näkökulmasta hoidon päävastuun siirto erikoissairaanhoidosta perusterveydenhuoltoon vaikuttaa tarkoituksenmukaiselta. Tupakointi ja siihen liittyvät muut pitkäaikaiset ahtauttavat keuhkosairaudet muodostavat erityisen haasteen astman hoitojärjestelmälle.

Abstract The purpose of this work was to determine on the basis of the national hospital discharge register and cause-of-death statistics the extent of the hospital treatment required for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in Finland over the period 1972–2001, i.e. the use made of hospital services, factors affecting the length of stay in hospital and the correlation of length of stay with the prognosis. Different intervals within this period were taken for study according to the themes of the individual papers. The results suggest that the length of stay in hospital varies both geographically and seasonally in Finland, the shortest times being recorded in Northern Finland in summer. The main explanations for this would appear to lie in regional differences in health care resources and treatment practises and in climatic variations. The mean length of stay in hospital in the total material in 1987–1998 was nine days. The longest periods applied to cases with concurrent pneumonia or a cerebrovascular disorder. The duration of treatment for the exacerbation stage of COPD decreased by two days between 1993 and 2001, with the longest periods of treatment observed in the case of elderly women. One week of treatment with current modalities may be regarded as optimal, as this was associated with the longest interval before the next exacerbation, just over six months. About 3% of all emergency admissions ended in death, most commonly on a Friday in winter or spring. Patients admitted at a weekend died within the first 24 hours more frequently than did those admitted on a weekday. The mean duration of treatment and frequency of hospitalization increased towards the terminal stage. About one fourth of the patients had died within a year of the first admission for COPD and about a half within five years. Hospital treatment for COPD intensified in Finland during the 1990s as the numbers of hospital beds decreased. Treatment times became shorter and deaths in hospital during exacerbation became less frequent. It will be necessary from now onwards, however, to anticipate the ageing of the population and to develop treatment modalities to replace hospitalization, in order to reduce the costs accruing from this disease. Early diagnosis and outpatient rehabilitation should be developed, and special attention should be paid to appropriate treatment at the terminal stage. / Tiivistelmä Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää valtakunnallisen hoitoilmoitusrekisterin ja kuolemansyytilaston avulla keuhkoahtaumataudista (KAT) aiheutunutta sairaalahoitoa Suomessa 1972–2001: sairaalapalvelujen käyttöä, hoitojakson pituuteen vaikuttavia tekijöitä sekä hoitoajan yhteyttä ennusteeseen. Lähdeaineistosta valittiin erilaisia ajanjaksoja tutkimusasetelman mukaan. Tulokset viittaavat siihen, että hoitoajan pituus vaihtelee Suomessa maantieteellisesti ja vuodenaikojen mukaan: lyhyin hoitoaika on Pohjois-Suomessa kesällä. Ilmiötä selittänevät pääosin terveydenhuollon resurssien ja hoitokäytäntöjen alueelliset erot sekä ilmasto-olosuhteiden vaihtelu. Vuosina 1987–1998 keskimääräinen hoitoaika koko aineistossa oli yhdeksän vuorokautta. Jos potilaalla oli samanaikaisina sairauksina keuhkokuume tai aivoverenkiertohäiriö, nämä johtivat pisimpiin hoitoaikoihin. KAT:n pahenemisvaiheen hoitoaika lyheni kaksi vuorokautta vuodesta 1993 vuoteen 2001. Iäkkäitten naisten hoitoajat olivat pisimmät. Viikon pituinen hoitoaika nykyisillä hoitomuodoilla oli optimaalinen, sillä tällöin aika seuraavan pahenemisvaiheen hoitojakson alkuun oli pisin: vähän yli puoli vuotta. Kaikista päivystyshoitojaksoista potilaan kuolemaan päättyi kolmisen prosenttia. Yleisimmin tällainen hoitojakso päättyi potilaan kuolemaan perjantaisin ja todennäköisimmin talvella tai keväällä. Viikonloppuna sairaalaan tulleista potilaista kuoli ensimmäisen vuorokauden aikana enemmän kuin arkipäivinä tulleista. Keskimääräinen hoitoaika oli pisin ja sairaalahoito runsainta sairauden loppuvaiheessa kuoleman lähestyessä. Ensimmäisen KAT:n aiheuttaman hoitojakson jälkeen noin neljännes potilaista oli kuollut vuoden sisällä ja viiden vuoden kuluessa noin puolet. Keuhkoahtaumataudin sairaalahoito on tehostunut Suomessa 1990-luvulla sairaansijojen vähentyessä. Hoitoajat ovat lyhentyneet ja pahenemisvaiheiden sairaalakuolleisuus on vähäistä. Väestön ikääntyminen on kuitenkin ennakoitava ja sairaalaa korvaavia hoitomuotoja kehitettävä taudista aiheutuneiden kustannusten hillitsemiseksi. Varhaisdiagnostiikkaa ja avokuntoutusta on kehitettävä ja erityinen huomio kiinnitettävä sairauden loppuvaiheen asianmukaiseen hoitoon.