Scientific surveys provide sufficient evidence that anxiety disorders are one of the most common psy-chiatric disorders in the world. The lifetime prevalence rate of anxiety disorder is 28.8% (Kessler, et al., 2005). The most widely studied anxiety disorders are as follows panic disorder (PD), post-traumatic stress disorder (PTSD), obsessive-compulsive disorder (OCD), social phobia (or social anxiety disorder), specific phobias, and generalized anxiety disorder (GAD). (NIMH Article, 2009). Classical conditioning is the stable paradigm used from the last one century to understand the neurobi-ology of fear learning. Neurobiological mechanism of fear learning is well documented with the condi-tioning studies. In the therapy of anxiety disorders, exposure based therapies are known to be the most effective approaches. Flooding is a form of exposure therapy in which a participant is exposed to the fear situation and kept in that situation until their fear dissipates. The exposure therapy is based on the phenomena of extinction; this means that a conditioned response diminishes if the conditioned stimulus (CS) is repeatedly presented without an unconditioned stimulus (UCS). One problem with extinction as well as with exposure-based therapy is the problem of fear return (for e.g. renewal, spontaneous recov-ery and reinstatement) after successful extinction. Therefore, extinction does not delete the fear memory trace. It has been well documented that memory processes can be modulated or disrupted using several sci-entific paradigms such as behavioral (for e.g. exposure therapy), pharmacological (for e.g. drug manipu-lation), non-invasive stimulation (for e.g. non-invasive stimulation such as electroconvulsive shock (ECS), transcranial magnetic stimulation (TMS), transcranial direct current stimulation (tDCS), etc. However, modulation of memory processes after reactivation or via non-invasive stimulation is still not clear, which is the focus of the current study. In addition, study of genetic variant suggests that genetic differences play a vital role in the psychiatric disorder especially in fear learning. Hence, it is also one of the concerns of the current dissertation to investigate the interaction between gene and reconsolidation of memory. With respect to fear-conditioning, there are three findings in the current dissertation, which are as fol-lows: (i) In the first study we investigated that non-invasive weak electrical stimulation interferes with the consolidation process and disrupts the fear consolidation to attain stable form. This might offer an effective treatment in the pathological memories, for e.g. PTSD, PD, etc. (ii) In the second study we demonstrated whether a brief single presentation of the CS will inhibit the fear recovery. Like earlier studies we also found that reactivation followed by reconsolidation douses fear return. Attenuation of fear recovery was observed in the reminder group compared to the no-reminder group. (iii) Finally, in our third study we found a statistically significant role of brain derived neurotrophic factor (BDNF) polymorphism in reconsolidation. Results of the third study affirm the involvement of BDNF variants (Met vs. Val) in the modulation of conditioned fear memory after its reactivation. In summary, we were able to show in the current thesis modulation of associative learning and recon-solidation via transcranial direct current stimulation and genetic polymorphism. / Mit einer lebenslangen Prävalenz von etwa 28% (Kessler Rc, 2005) stellen Angststörungen eine der häufigsten psychischen Störungen weltweit dar. Zu den am besten untersuchten Angststörungen gehö-ren Panikstörungen (PD), posttraumatische Belastungsstörungen (PTSD), Zwangsstörungen (OCD), soziale Phobien (oder soziale Angststörungen), spezifische Phobien und generalisierte Angststörungen (GAD) (NIMH Artikel, 2009). Die klassische Konditionierung ist das seit dem letzten Jahrhundert gültige Paradigma zur Erforschung der neurobiologischen Mechanismen des Angstlernens. Bei der Behandlung von Angststörungen haben sich Konfrontationstherapien als äußerst wirksam herausgestellt. Reizüberflutung (Flooding) ist bei-spielsweise eine Form der Konfrontationstherapie, bei der der Teilnehmer einer furchteinflößenden Situation ausgesetzt und in ihr gehalten wird, bis seine Furcht vergeht. Die Konfrontationstherapie ba-siert auf dem Phänomen der Extinktion, also dem Rückgang eines konditionierten Verhaltens nach wie-derholter Präsentation eines konditionierten Stimulus (CS) ohne einen unkonditionierten Stimulus (UCS). Ein Problem der Extinktion und der Konfrontationstherapien ist, dass das Furchtgefühl nach einer erfolgreichen Extinktion zurückkehren kann, was darauf hinweist, dass eine Extinktion nicht die Spuren des Angstgedächtnisses löscht. Vieles deutet darauf, dass der Erinnerungsprozess mittels verschiedenener wissenschaftlicher Para-digmen moduliert oder unterbrochen werden kann. Hierzu gehören etwa behavioristische (z.B. Kon-frontationstherapie), pharmakologische oder nicht-invasive Interventionen (z.B. Elektrokonvulsions-therapie (ECS), transkranielle Magnetstimulation (TMS) oder transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS)). Da die Modulation von Erinnerungsprozessen nach einer Reaktivierung oder durch eine nicht-invasive Stimulation derzeit noch unzureichend erforscht ist, wurde der Schwerpunkt der vorliegenden Studie auf diese Thematik gelegt. Ein weiteres Ziel ist es, die Wechselwirkung bestimmter Gene mit der Rekonsolidierung des Gedächtnisses zu untersuchen, also Prozesse, denen eine entscheidende Rolle für Angststörungen im Allgemeinen und Furcht-Lernen im Speziellen zugeschrieben wird. Die vorliegende Dissertation umfasst drei zentrale Ergebnisse zur konditionierten Angst: (i.) In der ers-ten Studie wurde herausgefunden, dass eine nicht-invasive, schwache Stimulation den Konsolidie-rungsprozess beeinflusst und verhindert, dass die Angstkonsolidierung eine stabile Form erreicht. Dies könnte eine neue Möglichkeit darstellen, pathologische Gedächtnisinhalte, die z.B. bei Störungen wie PTSD oder PD vorkommen, effektiv zu behandeln. (ii.) Die zweite Studie untersuchte, ob eine kurze, einfache Präsentation des CS das Wiederaufkommen von Angst hemmen kann. Ähnlich wie in früheren Studien beschrieben, fanden auch wir, dass eine Reaktivierung gefolgt von einer Rekonsolidierung die Rückkehr der Angst unterbindet. Insbesondere wurde in der Gruppe, deren Teilnehmer erneut kon-frontiert wurden (reminder), im Vergleich zur Kontroll-Gruppe (no-reminder) ein verringertes Wieder-aufkommen von Angst beobachtet. (iii.) Die dritte Studie zeigte, dass ein Polymorphismus im BDNF-Gen (Met vs Val) eine signifikante Rolle für die Rekonsolidierung und die Modulation des konditionierten Angstgedächtnisses nach seiner Reaktivierung spielt.

Heidelberg, Univ., Dipl.-Arb., 2006.

Fear conditioning and fear extinction learning are (patho)physiological processes that are often discussed in the development and treatment of anxiety disorders (AD). Predominantly, these processes are studied in adult patients with AD as compared to healthy adults, or in healthy children and adolescents. However, little is known about these processes in underage patients with AD. This is remarkable as most AD are known to have a median onset in childhood or youth. We conducted a study on fear conditioning (FC) and fear extinction (FE) learning in a sample of 38 underage patients with AD and 38 underage healthy control participants. We used a discriminative FC paradigm with female faces as CS+ and CS- and an aversive scream as US. As dependent variables, we examined subjective ratings of arousal, valence, and US expectancy, as well as SCR. We expected FC to be successful in both groups. We expected higher levels of fear for CS+ as well as CS- in the patient group without differences in differential conditioning. We expected higher levels of fear to both stimuli in FE learning, but no differences in differential FE learning. We expected the results to manifest either in subjective ratings or in SCR, or both. Our results show effective FC for both groups in subjective ratings, but not in SCR. In FC, elevated levels of fear for CS+ as well as CS- were observed in the patient group, but no differences in differential FC. Patients showed higher levels of arousal in FE for CS+ and CS-, but no differences in differential FE learning. FE learning was only effective for both groups for ratings of US expectancy, but not for ratings of arousal or valence. A different pattern of SCR was observed for the patient group as compared to the control group for FE. Our study expanded the existing research on FC and FE learning for an underage patient group with AD in comparison to a healthy control group; results and limitations of the study are discussed. / Furchtkonditionierung (FK) und Furchtextinktion (FE) sind (patho)physiologische Prozesse, die häufig im Zusammenhang mit der Entwicklung und Behandlung von Angsterkrankungen (AE) diskutiert, jedoch meist zwischen erwachsenen Patienten mit AE und gesunden Probanden verglichen, oder bei gesunden Kindern und Jugendlichen untersucht werden. Bei minderjährigen Patienten mit AE ist darüber wenig bekannt, obwohl der Median des Erkrankungsbeginns für die meisten AE in der Kindheit und Jugend liegt. Wir führten eine klinische Studie zur FK und FE mit 38 Kindern und Jugendlichen mit AD und 38 gesunden minderjährigen Kontrollprobanden durch. Wir wandten ein Paradigma zur diskriminativen FK mit Bildern von Gesichtern als CS+/CS- und einem aversiven Schrei als US an. Wir untersuchten subjektive Bewertungen von arousal, valence, und US expectancy, sowie die SCR. Wir erwarteten eine erfolgreiche FK in beiden Gruppen. Wir erwarteten ein höheres Furchtniveau für CS+ und CS- in der Patientengruppe (PG) ohne Unterschiede in der differentiellen (diff.) FK. Wir erwarteten ein höheres Furchtniveau für beide Stimuli in der FE ohne diff. Unterschiede. Wir erwarteten, dass die Ergebnisse sich entweder in den subjektiven Bewertungen, in der SCR, oder in beidem zeigen würden. Unsere Ergebnisse zeigen eine effektive FK in beiden Gruppen für die subjektiven Bewertungen, nicht für die SCR. Es zeigt sich ein erhöhtes Furchtniveau für beide Stimuli in der PG für die FK, aber kein Unterschied in der diff. FK. Die PG zeigt eine höhere Anspannung in der FE für beide Stimuli, aber keinen Unterschied in der diff. FE. Es zeigte sich eine effektive FE in den Bewertungen der US expectancy, nicht aber in den anderen subjektiven Bewertungen. Wir sahen ein unterschiedliches Muster für die SCR in der FE für die PG im Vergleich zur Kontrollgruppe. Unsere Studie hat den Stand der Forschung zur FK und FE bei minderjährigen Patienten mit AE ergänzt. Ergebnisse und Limitationen der Studie werden diskutiert.

Einleitung. Personen mit Deletionssyndrom 22q11.2 (DS22q11) weisen eine hohe Prävalenz von Angststörungen auf. Ein Faktor, der in der Entstehung von Angststörungen diskutiert wird, ist eine veränderte Angstgeneralisierung. Es konnte gezeigt werden, dass Menschen mit bestimmten Angsterkrankungen eine stärkere Angstgeneralisierung aufweisen als gesunde Vergleichspersonen. Dies kann experimentell untersucht werden, indem die Übertragung einer konditionierten Angstreaktion auf andere Stimuli gemessen wird, welche dem konditioniertem Stimulus ähneln, aber nie zusammen mit dem unkonditioniertem Stimulus präsentiert wurden. Auf Grund der hohen Prävalenz von Angststörungen bei DS22q11 wurde in der vorliegenden Forschungsarbeit die Hypothese aufgestellt, dass Menschen mit DS22q11 eine ausgeprägtere Angstgeneralisierung aufweisen als gesunde Kontrollproband*innen. Menschen mit einer gesteigerten Trait-Angst neigen dazu Situationen eher als bedrohlich einzuschätzen. Eine erhöhte Trait-Angst geht wiederum mit einer stärkeren Angstgeneralisierung einher. Dieser Befund wurde auch bei Personen mit DS22q11 erwartet. Darauf aufbauend überprüft die hier vorgelegte Arbeit die Hypothese, dass die Trait-Angst bei Personen mit DS22q11 ebenso wie bei den Kontrollproband*innen positiv mit der Angstgeneralisierung korreliert. Methoden. Es wurden Proband*innen mit DS22q11 rekrutiert und mit gesunden Kontrollproband*innen nach Alter und Geschlecht gematcht. Für die Untersuchung der Angstgeneralisierung wurde auf ein bereits etabliertes Konditionierungs- und Generalisierungsparadigma zurückgegriffen, in dem weibliche Gesichter als Stimuli zum Einsatz kommen. Die Trait-Angst wurde mit dem State-Trait-Angstinventar erhoben. Ergebnisse. In der Gruppe der Kinder und Jugendlichen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Angstgeneralisierung zwischen den Proband*innen mit DS22q11 und den Kontrollproband*innen. Dies war ebenso bei den Erwachsenen der Fall, jedoch fanden sich hier Anhaltspunkte für eine mögliche stärkere Angstgeneralisierung seitens der Proband*innen mit DS22q11. In Bezug auf die Trait-Angst konnte bei den Kindern und Jugendlichen weder in der Gruppe mit DS22q11 noch in der Kontrollgruppe eine Korrelation mit der Angstgeneralisierung festgestellt werden. Bei den Erwachsenen hingegen korrelierte sowohl bei den Proband*innen mit DS22q11 als auch bei den Kontrollproband*innen die Trait-Angst positiv mit der Angstgeneralisierung. Des Weiteren erbrachte die Studie Hinweise darauf, dass die Eignung des verwendeten Paradigmas zur Konditionierung von Menschen mit DS22q11 limitiert ist. Diskussion. Die Beobachtung, dass in der vorliegenden Studie Kinder und Jugendliche mit DS22q11 keine stärkere Angstgeneralisierung als ihre gesunden Altersgenossen zeigten, lässt die Interpretation zu, dass der Angstgeneralisierung im Kindesalter keine bedeutende Rolle bei der Entstehung von Angststörungen zukommt. Jedoch wurden bei den eingeschlossenen Personen mit DS22q11 vorrangig spezifische Phobien festgestellt, welche laut Studienlage eher nicht mit einer gesteigerten Angstgeneralisierung einhergehen. Die erwachsenen Personen mit DS22q11 wiesen in dieser Studie geringere Raten von Angsterkrankungen auf als in der Literatur beschrieben, wodurch fehlende signifikante Unterschiede in der Angstgeneralisierung gegenüber den Kontrollproband*innen erklärt werden könnten. Zudem wurden im Erwachsenenalter ausschließlich generalisierte Angststörungen festgestellt, bei welchen unklar ist, ob eine gesteigerte Angstgeneralisierung vorliegt. Schließlich könnten die Ergebnisse auch dafür sprechen, dass bei DS22q11 andere Pathomechanismen als die Übergeneralisierung von Angst bei der Entwicklung von Angststörungen im Vordergrund stehen. Überdies könnten mögliche Defizite in der Gesichtsverarbeitung bei Menschen mit DS22q11 die Ergebnisse beeinflusst haben und die Eignung des Paradigmas für diese Population in Frage stellen. Dass die Trait-Angst bei den Kindern und Jugendlichen nicht mit der Angstgeneralisierung korrelierte, könnte darauf zurückzuführen sein, dass die Angstgeneralisierung in dieser Altersgruppe eventuell physiologischerweise schon so stark ist, dass eine erhöhte Trait-Angst diese nicht weiter steigern „kann“. Bei den Erwachsenen stimmt das Ergebnis, dass die Trait-Angst positiv mit der Angstgeneralisierung korrelierte, mit der überwiegenden Mehrheit der Literatur überein. Da sich die Gruppen diesbezüglich nicht signifikant voneinander unterschieden, kann davon ausgegangen werden, dass das Vorliegen von DS22q11 den Einfluss der Trait-Angst auf die Angstgeneralisierung nicht verändert. / Introduction. People with 22q11.2 deletion syndrome (DS22q11) have a high prevalence of anxiety disorders. One factor discussed in the development of anxiety disorders is an altered fear generalization. It has been shown that people with certain anxiety disorders exhibit greater fear generalization than healthy comparison subjects. This can be studied experimentally by measuring the transfer of a conditioned fear response to stimuli that are similar to the conditioned stimulus but have never been presented together with the unconditioned stimulus. Based on the high prevalence of anxiety disorders in DS22q11, it was hypothesized that individuals with DS22q11 would exhibit stronger fear generalization than healthy controls. People with high trait anxiety tend to assess situations as more threatening. Increased trait anxiety is in turn associated with stronger fear generalization. This finding was also expected in individuals with DS22q11. Based on this, the thesis presented here tests the hypothesis that trait anxiety correlates positively with fear generalization in both individuals with DS22q11 and control subjects. Methods. Individuals with DS22q11 were compared with age- and gender-matched healthy controls. For the study of fear generalization, an established conditioning and generalization paradigm with female faces as stimuli was used. Trait anxiety was assessed using the State-Trait Anxiety Inventory. Results. In the group of children and adolescents, there were no significant differences in fear generalization between the subjects with DS22q11 and control subjects. This was also the case for the adults, but there were signs for a possible stronger fear generalization in the group with DS22q11. With regard to trait anxiety, no correlation with fear generalization was found in children and adolescents in either the group with DS22q11 or the control group. In adults, however, trait anxiety correlated positively with fear generalization in both subjects with DS22q11 and control subjects. Furthermore, the study yielded evidence that the suitability of the paradigm for conditioning individuals with DS22q11 is limited. Discussion. The observation that in the present study children and adolescents with DS22q11 did not show stronger fear generalization than their healthy peers suggests that fear generalization may not play a pivotal role in the development of anxiety disorders during childhood. However, the subjects with DS22q11 were primarily found to have specific phobias, which tend not to be associated with enhanced fear generalization according to the literature. The adult subjects with DS22q11 showed lower rates of anxiety disorders in this study than described in the literature, which could explain the lack of significant differences in fear generalization compared to control subjects. In addition, only generalized anxiety disorders were found in the adult subjects, in which it is unclear whether heightened fear generalization is present. Finally, the results may also suggest that pathomechanisms other than overgeneralization of fear are decisive in the development of anxiety disorders in DS22q11. Moreover, possible deficits in face processing in individuals with DS22q11 may have influenced the results and call into question the suitability of the paradigm for this population. One reason why trait anxiety does not correlate with fear generalization in children and adolescents lies in the supposition that fear generalization in this age group may already be so strong physiologically that high trait anxiety “cannot” increase it further. In adults, the finding that trait anxiety correlates positively with fear generalization is consistent with the majority of the literature, and since the groups did not differ significantly in this regard, it can be assumed that the presence of DS22q11 does not alter the influence of trait anxiety on fear generalization.

Untersuchung des Einflusses von Komorbiditäten auf Patienten mit allogener Stammzelltransplantation nach reduzierter Konditionierung, Überprüfung der Validität des HCT-CI an Leipziger Patienten

In der vorliegenden Studie wurde eine modifizierte Version des Eriksen Flanker Task verwendet, um ereigniskorrelierte Potentiale (ERPs) aufzuzeichnen und zu beurteilen, ob diese nach Richtigantworten, Falschantworten sowie Richtigantworten mit negativem Feedback ("PC-Fehlern") auftreten. Die bisher beschriebenen Fehlerpotentiale, d.h. die error-related negativity (negativer Peak nach Falschantworten) sowie die error positivity (positiver Peak nach Falschantworten), waren grundsätzlich nach Falschantworten zu beobachten, aber traten nur teilweise nach Richtigantworten mit negativem Feedback auf. Zudem trat eine späte Positivierung ausschließlich im letzteren Fall auf, welche eine bewußte Verarbeitung der unerwarteten Ereignisse widerspiegeln könnte. Diese Ergebnisse widersprechen der Vorstellung, dass die ERN/Ne die Aktivität eines generellen Fehlererkennungssystems des menschlichen Gehirns repräsentiert. / In the present study, a modified version of the Eriksen Flanker Task has been used to study event-related potentials (ERPs) elicited by correct responses, response errors, and invalid negative response feedback following correct button presses ("PC-error trials"). Conventional error potentials (error-related negativity (ERN/Ne); error-positivity (Pe)) were generally observed after incorrect button presses but only partially after negative response feedback in PC-error trials. Furthermore, a late positive deflection occured specifically after PC-errors (late positivity (Pl)), which might reflect a conscious processing of these unexpected events. These results imply some restrictions for the notion that the ERN/Ne reflects the activity of a general and "generic" neural error-detection system in the human brain.

Die Präkonditionierung ist ein endogener Schutzmechanismus, bei dem die Toleranz einer Zelle gegen die Auswirkungen eines späteren ischämischen Schadens erhöht wird. Volatile Anästhetika sind in der Lage den durch die Ischämie verursachten Gewebsschaden zu vermindern, indem sie diesen Schutzmechanismus aktivieren. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der CaMK II in der Anästhetika-induzierten Präkonditionierung und in der durch Metoprolol vermittelten Kardioprotektion, sowie der dosisabhängige Effekt von Metoprolol auf die Kardioprotektion und die Desfluran-induzierte Präkonditionierung. Dazu wurde der spezifische Inhibitor der CaMK II, KN-93, sowie der kardioselektive Betablocker Metoprolol in verschiedenen Dosierungen, jeweils vor der Koronarokklusion alleine oder zusammen mit Desfluran, verabreicht. Die Versuche wurden in einem in vivo Herzinfarktmodell an weißen Neuseelandkaninchen durchgeführt. Die Resultate dieser Untersuchungen ergaben, dass KN-93 die Infarktgröße nicht reduzierte und die Desfluran-induzierte Präkonditionierung aufgehoben wurde. Die effektive Hemmung der CaMK II wurde durch Western blot Analysen bestätigt. Die weiteren Ergebnisse ergaben, dass erst eine Metoprolol-Dosis von 1,75 mg/kg und 2,5 mg/kg die Myokardinfarktgröße signifikant verminderte. Die Western blot Analyse zeigte eine effektive Blockade beider Phosphorylierungsstellen des PLB. Außerdem wurde die Desfluran-induzierte Präkonditionierung durch 0,2 mg/kg Metoprolol abgeschwächt, durch 1,0 mg/kg, 1,75 mg/kg oder 2,5 mg/kg Metoprolol wurde sie vollständig aufgehoben. Aus diesen Ergebnissen resultiert, dass die Desfluran-induzierte Präkonditionierung über die Calcium/Calmodulin Kinase II abhängige Phosphorylierung des Phospholamban vermittelt wird. Dagegen wird die Metoprolol-induzierte Kardioprotektion während der Reperfusion durch die Blockade der PKA- und CaMK II-abhängigen Phosphorylierung des PLB vermittelt. Außerdem deuten die Ergebnisse auf eine negative Interaktion zwischen der Desfluran-induzierten Präkonditionierung und der beta-adrenergen Blockade hin. / Precononditioning is an endogenous protective mechanism which increases the cellular tolerance against subsequent ischemic damage. Volatile anesthetics are able to reduce the ischemic tissue damage by activating this protective mechanism. In the current study, the role of CaMK II in anesthetic preconditioning and in cardioprotection by Metoprolol was investigated. Furthermore the effect of Metoprolol on cardioprotection and on desflurane-induced preconditioning was explored dose-dependently. For this purpose we used an in vivo model of acute myocardial infarction in rabbits. To examine the role of CaMK II in anesthetic preconditioning, KN-93 a specific inhibitor of CaMK II was administered, to investigate the role of β-adrenergic signaling metoprolol a cardioselective beta blocker was administered. This was given in absence or presence of desflurane respectively before coronary artery occlusion. The results showed that KN-93 did not affect infarct size but blocked Desfluran-induced infarct size. The effective blocking of CaMK II was verified by western blots. Further results showed that metoprolol did not affect infarct size at lower dose whereas 1.75 and 2.5 mg/kg of metoprolol reduced infarct size significantly. Western blot analysis confirmed the effective blockade of both phosphorylation sites of Phospholamban. Moreover Desfluran-induced preconditioning was attenuated by metoprolol at 0.2 mg/kg and was completely abolished by metoprolol at 1.0, 1.75 and 2.5 mg/kg. Theses results show, that desflurane-induced preconditioning is mediated by CaMK II-dependent Phospholamban phosphorylation, whereas Metoprolol-induced cardioprotection during reperfusion is mediated by the blockade of PKA- and CaMK II-dependent phosphorylation of Phospholamban. Furthermore these results suggest negative interactions between Desfluran-induced preconditioning and β-adrenergic receptor blockade. The underlying mechanisms need more investigations.

Fear conditioning is an efficient model of associative learning, which has greatly improved our knowledge of processes underlying the development and maintenance of pathological fear and anxiety. In a differential fear conditioning paradigm, one initially neutral stimulus (NS) is paired with an aversive event (unconditioned stimulus, US), whereas another stimulus does not have any consequences. After a few pairings the NS is associated with the US and consequently becomes a conditioned stimulus (CS+), which elicits a conditioned response (CR). The formation of explicit knowledge of the CS/US association during conditioning is referred to as contingency awareness. Findings about its role in fear conditioning are ambiguous. The development of a CR without contingency awareness has been shown in delay fear conditioning studies. One speaks of delay conditioning, when the US coterminates with or follows directly on the CS+. In trace conditioning, a temporal gap or “trace interval” lies between CS+ and US. According to existing evidence, trace conditioning is not possible on an implicit level and requires more cognitive resources than delay conditioning. The associations formed during fear conditioning are not exclusively associations between specific cues and aversive events. Contextual cues form the background milieu of the learning process and play an important role in both acquisition and the extinction of conditioned fear and anxiety. A common limitation in human fear conditioning studies is the lack of ecological validity, especially regarding contextual information. The use of Virtual Reality (VR) is a promising approach for creating a more complex environment which is close to a real life situation. I conducted three studies to examine cue and contextual fear conditioning with regard to the role of contingency awareness. For this purpose a VR paradigm was created, which allowed for exact manipulation of cues and contexts as well as timing of events. In all three experiments, participants were guided through one or more virtual rooms serving as contexts, in which two different lights served as CS and an electric stimulus as US. Fear potentiated startle (FPS) responses were measured as an indicator of implicit fear conditioning. To test whether participants had developed explicit awareness of the CS-US contingencies, subjective ratings were collected. The first study was designed as a pilot study to test the VR paradigm as well as the conditioning protocol. Additionally, I was interested in the effect of contingency awareness. Results provided evidence, that eye blink conditioning is possible in the virtual environment and that it does not depend on contingency awareness. Evaluative conditioning, as measured by subjective ratings, was only present in the group of participants who explicitly learned the association between CS and US. To examine acquisition and extinction of both fear associated cues and contexts, a novel cue-context generalization paradigm was applied in the second study. Besides the interplay of cues and contexts I was again interested in the effect of contingency awareness. Two different virtual offices served as fear and safety context, respectively. During acquisition, the CS+ was always followed by the US in the fear context. In the safety context, none of the lights had any consequences. During extinction, a additional (novel) context was introduced, no US was delivered in any of the contexts. Participants showed enhanced startle responses to the CS+ compared to the CS- in the fear context. Thus, discriminative learning took place regarding both cues and contexts during acquisition. This was confirmed by subjective ratings, although only for participants with explicit contingency awareness. Generalization of fear to the novel context after conditioning did not depend on awareness and was observable only on trend level. In a third experiment I looked at neuronal correlates involved in extinction of fear memory by means of functional magnetic resonance imaging (fMRI). Of particular interest were differences between extinction of delay and trace fear conditioning. I applied the paradigm tested in the pilot study and additionally manipulated timing of the stimuli: In the delay conditioning group (DCG) the US was administered with offset of one light (CS+), in the trace conditioning group (TCG) the US was presented 4s after CS+ offset. Most importantly, prefrontal activation differed between the two groups. In line with existing evidence, the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) was activated in the DCG. In the TCG I found activation of the dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC), which might be associated with modulation of working memory processes necessary for bridging the trace interval and holding information in short term memory. Taken together, virtual reality proved to be an elegant tool for examining human fear conditioning in complex environments, and especially for manipulating contextual information. Results indicate that explicit knowledge of contingencies is necessary for attitude formation in fear conditioning, but not for a CR on an implicit level as measured by FPS responses. They provide evidence for a two level account of fear conditioning. Discriminative learning was successful regarding both cues and contexts. Imaging results speak for different extinction processes in delay and trace conditioning, hinting that higher working memory contribution is required for trace than for delay conditioning. / Furchtkonditionierung ist ein effizientes Modell für assoziatives Lernen und hat unser Wissen über Prozesse, die der Entstehung und Aufrechterhaltung von pathologischer Furcht und Angst zugrunde liegen, entscheidend vergrößert. In einem differentiellen Furchtkonditionierungparadigma wird ein zunächst neutraler Reiz (NS) gemeinsam mit einem aversiven Ereignis (unbedingter Reiz, US) dargeboten, während ein zweiter Stimulus nicht mit dem Ereignis gepaart wird. Nach mehrmaliger gemeinsamer Darbietung wird der NS mit dem US assoziiert. Dadurch wird er zu einem bedingten Reiz (CS+) und löst eine konditionierte Furchtreaktion (CR) aus. Die Bildung expliziten Wissens über die CS/US-Assoziation während der Konditionierung bezeichnet man als Kontingenzbewusstsein. Befunde über die Rolle dieses Bewusstseins in der Furchtkonditionieung sind uneinheitlich. In Delay-Furchtkonditionierungsstudien konnte die Entwicklung einer CR unabhängig von Kontingenzbewusstsein gezeigt werden. Man spricht von Delay-Konditionierung, wenn der US direkt auf den CS+ folgt. Bei der Trace-Konditionierung liegt zwischen dem CS und dem US ein kurzer zeitlicher Abstand (Trace-Interval). Für Trace-Konditionierung werden mehr kognitive Ressourcen benötigt als für Delay-Konditionierung. Auf einer impliziten Ebene ist Trace-Konditionierung nicht möglich. Die Assoziationen, die während der Furchtkonditionierung gebildet werden, beschränken sich nicht auf Assoziationen zwischen spezifischen Reizen und aversiven Ereignissen. Kontextuelle Reize bilden den Hintergrund des Lernprozesses und spielen sowohl bei der Akquisition als auch bei der Extinktion von Furcht und Angst eine wichtige Rolle. Eine häufige Einschränkung in Furchtkonditionierungsstudien beim Menschen ist der Mangel an ökologischer Validität, besonders hinsichtlich der Kontextinformationen. Der Einsatz von virtuellen Realtitäten (VR) stellt einen vielversprechenden Ansatz dar um komplexe Umgebungen nachzubilden, die nahe an Alltagssituationen sind. Um Hinweisreiz- und Kontextkonditionierung unter Berücksichtigung des Kontingenzbewusstseins zu untersuchen habe ich drei Experimente durchgeführt. Dafür wurde ein Paradigma in virtueller Realität entwickelt, das es ermöglicht, Reize, Kontexte sowie zusätzlich das Timing der Ereignisse exakt zu manipulieren. In allen drei Studien wurden Versuchspersonen durch einen oder mehrere virtuelle Räume geführt, in denen zwei verschiedene Lichter als bedingte Reize und ein elektrischer Reiz als unbedingter Reiz dienten. Furchtpotenzierte Startlereaktionen wurden gemessen als Indikator für implizite Furchtkonditionierung. Um zu überprüfen, ob die Versuchspersonen auch explizites Kontingenzbewusstsein erwoben hatten, wurden subjektive Ratings erfasst. Die erste Studie wurde als Pilotstudie konstruiert, um sowohl das VR Paradigma als auch das Konditionierungsprotokoll zu testen. Zusätzlich hat mich der Effekt des Kontingenzbewusstseins interessiert. Die Ergebnisse zeigten, dass Lidschlag-konditionierung im VR Paradigma möglich ist und dass sie nicht vom Kontingenz-bewusstsein abhängt. Allerdings war evaluative Konditionierung, gemessen durch subjektive Ratings, nur erkennbar bei Personen, die die Assoziation von CS und US explizit gelernt hatten. Um Akquisition und Extinktion sowohl furchtassoziierter Reize als auch furchtassoziierter Kontexte zu untersuchen, wurde in der zweiten Studie ein neues Reiz-Kontext-Generalisierungsparadigma eingesetzt. Neben dem Zusammenspiel von Reizen und Kontexten war ich auch hier an der Rolle des Kontingenzbewusstseins interessiert. Zwei verschiedene virtuelle Büros dienten als Furcht- bzw. Sicherheitskontext. Während der Akquisition folgte auf den CS+ im Furchtkontext immer ein US. Im Sicherheitskontext hatte keines der Lichter Konsequenzen. In der Extinktionsphase wurde zusätzlich ein neuer Kontext eingeführt. In keinem der Kontexte wurde ein US appliziert. Die Versuchspersonen reagierten nur im Furchtkontext mit erhöhter Startlereaktion auf den CS+ im Vergleich zum CS-. Diskriminatives Lernen hat sowohl hinsichtlich der Reize als auch hinsichtlich der Kontexte stattgefunden. Dies wurde bestätigt durch die subjektiven Ratings, allerdings nur bei Probanden mit Kontingenzbewusstsein. Eine Generalisierung der Angst vom Furchtkontext auf den neuen Kontext war nicht abhängig vom Kontingenzbewusstsein, konnte allerdings in der Gesamtgruppe nur tendenziell beobachtet werden. In der dritten Studie betrachtete ich neuronale Korrelate der Extinktion von Furchtgedächtnis mit Hilfe von funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRI). Von besonderem Interesse waren dabei die Unterschiede zwischen der Extinktion von Delay- und Trace-Konditionierung. Ich habe das Paradigma aus der Pilotstudie angewendet und zusätzlich das Timing der Reize manipuliert. In der Delay-Konditionierungsgruppe (DCG) wurde der US zeitgleich mit dem Ende des CS+ appliziert, in der Trace-Konditionierungsgruppe (TCG) vier Sekunden nach Ende des CS+. Interessanterweise unterschieden sich die beiden Gruppen in ihrer präfrontalen Aktivierung. In Übereinstimmung mit der Literatur war der ventromediale Präfrontalkortex (vmPFC) in der DCG aktiviert. In der TCG konnte man Aktivierung des dorsolateralen Präfrontalkortex (dlPFC) beobachten. Dies könnte mit erhöhter Beteiligung des Arbeitsgedächtnisses zusammenhängen, die notwendig ist, um das Trace-Interval zu überbrücken und die Informationen im Kurzzeitgedächtnis zu halten. Zusammengefasst hat sich virtuelle Realität als ein elegantes Instrument zur Fuchtkonditionierung beim Menschen herausgestellt, besonders zur Manipulation von Kontextinformation. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass explizites Kontingenzwissen notwendig ist für evaluative Furchtkonditionierung, nicht jedoch für eine implizite CR gemessen an FPS Reaktionen. Außerdem liefern sie Evidenz für den “two level account of fear conditioning”. Die Ergebnisse der Bildgebung sprechen für zwei unterschiedliche Extinktionsprozesse bei Delay- und Trace-Konditionierung und weisen darauf hin, dass für Trace-Konditionierung eine höhere Beteiligung des Arbeitsgedächtnisses notwendig ist als für Delay-Konditionierung.

Stuttgart, Univ., Diss., 2006.

Neural activity in dopaminergic areas such as the ventral tegmental area is influenced by timing processes, in particular by the temporal expectation of rewards during Pavlovian conditioning. Receipt of a reward at the expected time allows to compute reward-prediction errors which can drive learning in motor or cognitive structures. Reciprocally, dopamine plays an important role in the timing of external events. Several models of the dopaminergic system exist, but the substrate of temporal learning is rather unclear. In this article, we propose a neuro-computational model of the afferent network to the ventral tegmental area, including the lateral hypothalamus, the pedunculopontine nucleus, the amygdala, the ventromedial prefrontal cortex, the ventral basal ganglia (including the nucleus accumbens and the ventral pallidum), as well as the lateral habenula and the rostromedial tegmental nucleus. Based on a plausible connectivity and realistic learning rules, this neuro-computational model reproduces several experimental observations, such as the progressive cancelation of dopaminergic bursts at reward delivery, the appearance of bursts at the onset of reward-predicting cues or the influence of reward magnitude on activity in the amygdala and ventral tegmental area. While associative learning occurs primarily in the amygdala, learning of the temporal relationship between the cue and the associated reward is implemented as a dopamine-modulated coincidence detection mechanism in the nucleus accumbens.