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Caractérisation moléculaire et fonctionnelle de la protéine Rev du virus de l'immunodéficience bovineGomez Corredor, Andrea Liliam 10 1900 (has links) (PDF)
Les lentivirus sont un groupe de virus appartenant à la famille des Retroviridae. Le modèle par excellence pour l'étude des lentivirus est le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui est l'agent causant le syndrome d'immunodéficience acquise ou SIDA. Les études réalisées sur les protéines du virus telles que Nef, Vpu, Tat et Rev ont permis de mieux connaître la biologie et les mécanismes de pathogenèse du VIH de type 1 (VIH-1). Le virus de l'immunodéficience bovine (VIB) est un lentivirus qui a servi de modèle d'étude de la protéine Tat du VIH. Bien que le VIH-1 et le VIB appartiennent aux lentivirus, les maladies qu'ils causent sont très différentes. Le potentiel pathogénique du VIB est controversé et les mécanismes pathogéniques et la biologie du VIB ne sont pas encore bien connus. Seule la protéine Tat a été bien caractérisée. L'étude approfondie des autres protéines virales nécessaires à la réplication du virus comme la protéine Rev permettront de donner des outils nécessaires à la compréhension de la biologie du VIB et des mécanismes impliqués dans la pathogenèse des lentivirus. La protéine Rev a une fonction essentielle dans la réplication des lentivirus. Le rôle de Rev est d'exporter les ARNs viraux non épissés et partiellement épissés du noyau au cytoplasme pour produire en outre les protéines nécessaires à l'assemblage des nouvelles particules virales. La protéine Rev du VIH-1 contient minimalement quatre domaines fonctionnels importants : un domaine basique riche en arginines nécessaire à la liaison de l'ARN ou RBD qui contient des signaux de localisation nucléaire et nucléolaire (NLS et NoLS), un domaine riche en leucines nécessaire à l'exportation du complexe Rev-ARN (NES) et deux régions nécessaires à la multimérisation de Rev. Le but de ce projet est de caractériser moléculairement et biologiquement la protéine Rev du VIB. Dans ces travaux, nous rapportons la caractérisation des NLS et NoLS de la protéine Rev du VIB. Grâce à la transfection d'une série de protéines mutantes de Rev du VIB fusionnées à la enhanced green fluorescent protein (EGFP). Nous avons démontré que le NLS de la protéine Rev du VIB est bipartite. Ce type de NLS est le premier à être identifié dans la famille des protéines Rev des lentivirus/rétrovirus. De plus, nous avons déterminé que le NoLS était localisé entre les deux motifs basiques du NLS bipartite de Rev du VIB. Le NoLS de Rev du VIB est aussi unique et diffère de la séquence consensus rapportée pour d'autres protéines virales et/ou cellulaires, toute nature confondue. Pour l'importation au noyau, nous avons démontré que la protéine Rev du VIB est importée par la voie classique (importines α:β) et que les importines α3 et α5 sont impliquées, fait qui contraste avec l'importation au noyau de la protéine Rev du VIH-1. Nous avons aussi caractérisé le domaine d'exportation ou NES de Rev du VIB en déterminant que le mécanisme d'exportation était CRM1-dépendant de façon similaire que la proteine Rev du VIH-1. Nous avons aussi identifié les résidus qui composent le NES de la protéine Rev du VIB qui appartient au groupe de PKI NES et non à celui de Rev VIH-1 NES, ce qui constitue une première chez les lentivirus. Pour compléter la caractérisation des domaines fonctionnels de la protéine Rev du VIB, les domaines de multimérisation et de liaison à l'ARN furent identifiés. Nous avons observé que Rev du VIB était capable de multimériser in vitro et in vivo dans le cytoplasme et deux régions impliquées dans cette fonction ont été identifiées. En plus, nous avons cartographié un domaine RBD bipartite chez Rev du VIB. Nous avons montré que le premier motif du RBD était situé dans la région centrale de la protéine et chevauchait le NoLS et le NLS bipartite alors que le deuxième motif était situé à l'extrémité C-terminale de la protéine Rev du VIB. En conclusion, les principaux domaines fonctionnels de la protéine Rev du VIB ont été caractérisés. Les résultats obtenus ont clairement démontré que la protéine Rev du VIB est unique chez les lentivirus et les rétrovirus. Les caractéristiques de la protéine Rev du VIB pourraient aider à expliquer en partie les profondes différences de pathogénicité observées chez les lentivirus.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : VIB, Rev, NLS, NES, VIH
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Contribution du réservoir macrophagique intestinal sous traitement antirétroviral au cours de l'infection par le Virus de l'Immunodéficience SimienneClain, Julien 01 February 2021 (has links)
Les cellules monocytaires et les macrophages sont des cibles du virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) et du virus de l’immunodéficience simienne (VIS). D’une part, il a été proposé que les monocytes sanguins sont essentiels dans la réponse immune intestinale. D’autre part, les cellules monocytaires circulants reconstituent et repeuplent la région intestinale, qui est la première cible du VIH-1 et du VIS. Par conséquent, les cellules monocytaires intestinales pourraient contribuer à la dissémination virale dans l’organisme mais aussi représenter un réservoir viral sous thérapie antirétrovirale (TAR). Dans ce contexte, nous avons abordé la contribution des monocytes intestinaux dans le maintien des réservoirs viraux (VRs) chez le macaque rhésus (MR) infecté par la souche SIVmac251. Nos résultats montrent que la TAR précoce contrôle efficacement l’infection virale des cellules monocytaires, aussi bien dans le sang que dans l’intestin. Parallèlement au rebond viral après l'interruption du traitement, nous avons observé l'infection précoce des monocytes, qui présentent non seulement de l'ADN viral, mais également de l'ARN viral. Ces résultats indiquent que les sous-ensembles de cellules monocytes ne peuvent pas être considérés comme des VRs majeurs sous TAR, mais peuvent contribuer à la production virale et à la dissémination du virus une fois que celui-ci est interrompu. / Monocytic cells and macrophages are targets of human immunodeficiency virus (HIV-1) and simian immunodeficiency virus (SIV). On the one hand, it has been proposed that blood monocytes are essential in the intestinal immune response. On the other hand, circulating monocytic cells reconstitute and repopulate the intestinal tract, which is the primary target of HIV-1 and SIV. Therefore, intestinal monocytic cells could contribute to the viral dissemination but also represent a viral reservoir under antiretroviral therapy (ART). In this context, we discussed the contribution of intestinal monocytes in the maintenance of viral reservoirs (VRs) in rhesus macaque (RM) infected with SIVmac251. Our results show that early ART effectively controls the viral infection of monocytic cells, both in the blood and in the intestine. Along with viral rebound after treatment interruption, we have observed early infection of monocytes, which not only display viral DNA, but also viral RNA. These results indicate that subsets of monocyte cells cannot be considered as major VRs under ART, but may contribute to viral production and viral dissemination once treatment is interrupted.
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Rôle de la galectine-1 dans la pathogenèse du VIH-1 : mécanisme d'action de la galectine-1 et inhibitionSt-Pierre, Christian 18 April 2018 (has links)
Au cours des dernières années, la galectine-1 (Gal-1) a été reconnue comme étant une molécule de l'hôte pouvant perturber la réponse immunitaire soit par son interaction directe avec les cellules impliquées, soit par la modulation d'interaction hôte-microorganisme. Les études présentées dans cette thèse visent à comprendre les mécanismes d'action caractéristiques à la galectine-1 qui potentialisent l'infection du virus d'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les lymphocytes T CD4+ et les macrophages. Les résultats obtenus ont pu démontrer l'interaction directe entre la gal-1 et le VIH-1 et que cette interaction est dépendante de l'entassement des oligosaccharides (glycans) N-liés de type complexe à la surface de la gpl20. De plus, des composés synthétiques ont été développés pour inhiber spécifiquement l'action de la galectine-1 dans la pathogenèse du VEH-1. Ces données permettent donc de mieux comprendre la spécificité de l'interaction de la galectine-1 avec la particule virale et suggèrent des moyens pour en réguler l'activité.
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Interactions entre le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et les hépatocytes : impact possible sur la pathogénèse virale?Fromentin, Rémi 16 April 2018 (has links)
Les avancées diérapeutiques, résultant de trois décennies d'intenses recherches, ont considérablement changé la physionomie de l'infection au virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale hautement active, les maladies du foie sont devenues la principale cause de décès hors-SIDA. Par ailleurs, des évidences croissantes démontrent que la muqueuse intestinale est le foyer majeur de la replication virale et par conséquent un site clé dans la pathogénèse de la maladie. Cette muqueuse est directement reliée au foie qui, par sa localisation au carrefour de la circulation sanguine générale et entérique, constitue l'organe clé de la filtration du sang en provenance des intestins. Dans cette étude, nous nous sommes donc intéressés au rôle du foie et plus particulièrement des hépatocytes, la cellule parenchymateuse hépatique, dans la padiogénèse de l'infection au VIH-1. Nous avons ainsi tenté de caractériser les interactions entre le VIH-1 et les hépatocytes. Dans un premier temps, nous avons fait état de la faible susceptibilité à l'infection par le VIH-1 d'une lignée hépatocytaire. Nous avons aussi démontré que la restriction principale à l'infection des hépatocytes est l'absence du récepteur CD4 et que cette restriction peut être contournée par l'utilisation du glycolipide GalCer par certaines souches virales pour permettre la fusion. Dans un second temps, nous avons mis en évidence la capacité des hépatocytes à transmettre en tram à des lymphocytes T CD4⁺ activés des particules virales liés à leur surface. Ce mode d'infection très efficace nécessite l'interaction de la molécule ICAM-1 exprimée sur les hépatocytes avec la molécule LFA-1 des lymphocytes T CD4⁺ activés. Cette émde présente un nouveau moyen pour le virus d'infecter très efficacement des sous populations de lymphocytes T CD4⁺ spécifiquement enrichies dans le foie. Globalement, les résultats de nos travaux associés aux connaissances croissantes sur l'immunité du foie nous conduisent à penser qu'il serait essentiel d'analyser l'impact des mécanismes immunitaires contrôlés par le foie sur le cercle vicieux de l'immunopatiiogénèse de l'infection au VIH-1.
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Étude de l'impact de la galectine-1 sur l'infection du virus d'immunodéficience humaine de type 1Mercier, Simon 13 April 2018 (has links)
Plus de 25 ans après l'identification du VIH-1 comme agent étiologique responsable de l'épidémie du SIDA et malgré un effort de recherche considérable, il nous est toujours impossible de guérir la maladie et aucun vaccin efficace n'a pu être mis au point. Pourtant de nombreuses découvertes ont été faites et le cycle viral du VIH-1 est aujourd'hui relativement bien détaillé, notamment en ce qui a trait aux cellules ciblées par le virus ainsi qu'aux étapes précoces menant à l'infection. On sait par exemple que la principale interaction permettant l'infection d'une cellule cible est celle entre la gp120 virale et le récepteur cellulaire CD4. On sait également que cette interaction est par nature plutôt faible, mais que d'autres interactions moléculaires entre le virus et la cellule peuvent stabiliser la liaison et ainsi mener à une infection productive. De même, certaines molécules peuvent avoir un effet inhibiteur sur l'infection au VIH-1 en empêchant la liaison entre la gp120 et le CD4. C'est le cas de plusieurs lectines qui ont montré un intéressant potentiel d'inhibition lorsqu'elles se lient aux glycanes de la gp120. Bien qu'elle soit également une lectine, la galectine-1 a démontré un tout autre impact sur l'infection au VIH-1. Cette molécule humaine est largement exprimée par les cellules cibles du VIH-1 et par d'autres cellules présentes dans leur environnement. Nos recherches démontrent clairement que la galectine-1 potentialise l'infection au VIH-1 en stabilisant l'attachement du virus sur la cellule cible mais sans augmenter de façon directe le processus de fusion. Nous avons observé ce phénomène avec des virus de tropisme différent et sur les deux types cellulaires représentant les principales cibles du VIH-1, soit les lymphocytes T CD4+ et les macrophages. Nous avons également observé que la galectine-1 facilite le transfert de virions de tropisme X4 des macrophages vers les lymphocytes T CD4+. Ces données nous indiquent que la galectine-1 favorise considérablement l'infection au VIH-1, mais aussi qu'elle pourrait agir comme un récepteur éboueur (scavenger receptor) soluble lorsque la fusion virale est inhibée.
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Caractérisation et contribution des cellules iNKT hépatiques au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience simienne chez le macaque rhésusDewatines, Juliette 03 June 2024 (has links)
Malgré l'introduction de traitements antirétroviraux efficaces, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) reste un problème de santé publique majeur. Le foie a été identifié parmi les organes cibles du VIH, ayant pour conséquence des altérations hépatiques associées à des comorbidités chez les individus infectés. Cet organe est composé de nombreux types cellulaires. Parmi ceux-ci, on retrouve des cellules de l'immunité adaptative, les lymphocytes T, tout comme des cellules de l'immunité innée, les cellules iNKT qui représentent d'ailleurs une sous-population de cellules T CD4. Il a été proposé que les cellules iNKT jouent un rôle de pont entre l'immunité innée et adaptative et constituent le foie lors d'une lésion hépatique. De plus, il a été démontré que ces cellules sont infectées par le VIH. Dans ce contexte, nous avons analysé la dynamique d'infection des cellules iNKT du foie et des lymphocytes T CD4 conventionnels, à titre de comparaison, dans le but d'évaluer leurs contributions au cours de l'infection virale dans notre modèle de macaque rhésus infecté par le VIS. Nos résultats ont mis en évidence la présence de cellules iNKT (*invariant natural killer T cells*), se distinguant des lymphocytes T CD4 conventionnels par l'expression des molécules CXCR6, CD161, CCR6 et CD16. Nous avons également démontré que les cellules iNKT hépatiques possèdent un phénotype TCM tandis que les lymphocytes T CD4 possèdent un phénotype TEM. De plus, notre étude montre la présence d'ADN viral au sein de ces cellules en plus des LT CD4, suggérant que les cellules iNKT du foie pourraient représenter des réservoirs viraux du VIS. / Despite the introduction of highly active antiretroviral therapy, human immunodeficiency virus (HIV) infection continues to be a major global public health issue. The liver has been identified as a target organ for HIV causing liver injuries associated with comorbidities in infected individuals. Many cellular types compose this organ. These include adaptive immunity cells, such as CD4 T lymphocytes, as well as innate immunity cells, such as iNKT cells, which also represent a subset of CD4 T cells. iNKT cells have been proposed to act as a bridge between innate and adaptive immunity and constitute the liver during liver injury. Furthermore, it has been demonstrated that these cells are infected by HIV. In this context, we analyzed the infection dynamics of iNKT cells and CD4 T conventional cells, for comparison, to evaluate their contribution during viral infection in our rhesus macaque model infected with SIV. Our results showed the presence of iNKT cells (*invariant natural killer T cells*), differing from CD4 T conventional cells by the expression of CXCR6, CCR6, CD161 and CD16 molecules. We also demonstrated that iNKT liver cells harbor a TCM phenotype whereas CD4 T cells harbor a TEM phenotype. Moreover, our data show the presence of viral DNA within these cells in addition to CD4 T cells, suggesting that iNKT cells from the liver could represent SIV viral reservoir.
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Caractérisation et régulation de la transcription antisens chez le VIH-1 et les rétrovirus HTLVsLandry, Sébastien 16 April 2018 (has links)
On a longtemps cru que, chez les retrovirus, la production de la totalité des protéines virales dépendait de l'expression d'un transcrit sens de pleine longueur, initié dans le LTR 5'. Alors que la présence de transcription antisens chez les retrovirus a déjà été suggérée il y a plusieurs années, des preuves concrètes de son rôle biologique ont plus récemment été apportées grâce à une étude qui mettait en évidence l'identification d'une nouvelle protéine virale chez HTLV-1. En effet, cette protéine nommée HBZ est codée par un transcrit antisens épissé de façon alternative et initié dans le LTR 3'. De façon intéressante, la protéine HBZ est impliquée dans la régulation de la transcription virale et est capable d'inhiber la transcription dépendante du transactivateur viral Tax. Ces nouvelles données laissaient donc croire que la transcription antisens pourrait également exister chez d'autres retrovirus, compte tenu de la présence d'un ORF conservé dans le brin positif de l'ADN proviral de plusieurs d'entre eux. Les principaux objectifs de ce projet étaient d'étudier la régulation du transcrit antisens chez HTLV-1 et d'évaluer la présence de transcription antisens chez le VIH-1 ainsi que chez les retrovirus humains HTLV-3 et HTLV-4. Premièrement, les résultats obtenus démontrent que la protéine virale Tax est un facteur important dans le contrôle de la transcription antisens chez HTLV-1 et que son action est dépendante de CREB. De plus, nos résultats suggèrent fortement que les sites d'intégration dans le génome de la cellule hôte ont un impact important sur le niveau d'expression du transcrit antisens en absence ou en présence de Tax. De façon intéressante, des analyses de RT-PCR ont permis de démontrer la présence de transcrits antisens épissés dans les cellules transfectées par des clones moléculaires complets d'HTLV-3 et HTLV-4. Des analyses additionnelles ont pu mettre en évidence la localisation majoritairement nucléaire des protéines codées par ces transcrits. Nos résultats démontrent que ces protéines, nommées APH-3 et APH-4, ont également la capacité d'inhiber l'action de Tax. Dans un second temps, l'utilisation d'un protocole de RT-PCR brin-spécifique a permis la détection de transcrits antisens dans plusieurs lignées cellulaires infectées par le VIH-1. La présence de transcription antisens au cours du cycle de replication viral a pu être clairement établie par l'utilisation d'un virus pseudotypé contenant le gène rapporteur luciférase positionné en orientation antisens. La protéine antisens du VIH-1 (ASP) a ensuite été exprimée et détectée efficacement dans les cellules d'insectes SF9 ainsi que dans les cellules de mammifères COS-7 et 293T. Ces nouvelles données indiquent que la transcription antisens est une stratégie répandue chez les retrovirus et suggèrent qu'une analyse approfondie du phénomène est nécessaire à une meilleure compréhension du cycle de replication retroviral.
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Morbi-mortalité liée à la consommation de tabac au cours de l'infection par le VIH : évaluation et préventionBénard, Antoine 15 December 2009 (has links)
L'amélioration de la prise en charge thérapeutique des patients infectés par le VIH, en diminuant les causes de morbi-mortalité dues à l'infection et en prolongeant la durée de vie des patients, a fait émerger la problématique du tabagisme. Nous avons mené nos travaux de recherche autour de deux axes dont les principaux résultats sont les suivants. 1) Importance du tabagisme (fréquence et complications). La prévalence du tabagisme est plus élevée chez les patients infectés par le VIH (51%), en comparaison à la population générale (27%), et la consommation de tabac se poursuit à des âges plus avancés, augmentant le risque de complications liées au tabac. Nous montrons aussi que l’arrêt du tabagisme est bénéfique pour prévenir les pneumopathies bactériennes, quel que soit le niveau d'immunodéficience. 2) Prévention du tabagisme. Si 40% des patients infectés par le VIH sont motivés pour arrêter de fumer, ils sont confrontés à des obstacles majeurs tels qu'une dépendance élevée avec, fréquemment, des co-dépendances et des symptômes dépressifs. Près de 90% des fumeurs infectés par le VIH nécessitent une prise en charge médicale spécialisée pour arrêter de fumer. Nous montrons également que les tentatives d'arrêt du tabagisme sont fréquentes et que celles-ci ne sont pas liées à la sévérité de l'infection à VIH. Ces résultats nous ont permis de définir les mesures de prévention les mieux adaptées et de mettre en place un essai clinique randomisé, en double insu, dont l'objectif est d'évaluer l'efficacité et la tolérance de la varénicline dans l'aide au sevrage tabagique chez les patients infectés par le VIH, avec une prise en charge systématique des épisodes dépressifs. / The Improvement of the therapeutic management of HIV-infected patients, reducing the causes of morbidity and mortality due to HIV and increasing the life expectancy of patients, yielded to an emergence of the issue of tobacco smoking. We have conducted our research around two axes; the main results are as follows. 1) Burden of tobacco smoking (frequency and complications). Smoking prevalence is higher among HIV-infected patients (51), compared to the general population (27%), and tobacco consumption continues to older ages, increasing the risk of tobacco-related complications. We also show that smoking cessation is beneficial in preventing bacterial pneumonia whatever the level of immunodeficiency. 2) Prevention of tobacco smoking. If 40% of HIV-infected patients are motivated to quit smoking, they face major obstacles such as high dependency with frequent co-dependencies and depressive symptoms. Nearly 90% of HIV-infected smokers motivated need a specialized medical management to quit smoking. We also show that smoking cessation attempts are frequent in HIV-infected patients and that they are not related to the severity of infection. These results enabled us to identify the most adapted preventive measures and to implement a randomized double-blind clinical trial aiming at evaluating the efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in HIV-infected patients, with a systematic management of depressive symptoms.
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Influence du miR-155 vésiculaire sur la pathogenèse associée à l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)Hubert, Audrey 24 April 2018 (has links)
Plusieurs aspects de la réponse immunitaire sont dérégulés de manière irréversible au cours de la phase aiguë de l'infection par le virus de l’immunodéficience de type 1 (VIH-1) menant à une activation immunitaire élevée et une inflammation généralisée impliquées dans l’épuisement du système immunitaire et la progression de la maladie. Nos travaux précédents ont mis en évidence une production plus élevée de vésicules extracellulaires (VE) appelées exosomes par les cellules dendritiques (CD) exposées au VIH-1. Ces exosomes ayant un effet pro-apoptotique sur les lymphocytes T CD4 (LT CD4), ils peuvent ainsi accentuer la déplétion de ces cellules, déjà initiée par l’infection elle-même. Produites par une grande variété de cellules et libérées dans de nombreux fluides corporels, les VE sont le reflet de leur cellule d’origine et peuvent transporter des protéines mais aussi du matériel génétique (ARN, microARN) aux cellules voisines faisant d’elles des messagers essentiels à la communication intercellulaire. De par leur contenu, les VE sont impliquées dans différents processus biologiques dont la modulation de la réponse immunitaire. En s’appuyant sur ces données et sur l’implication des microARN dans la modulation des réponses immunitaires, l’hypothèse du rôle des VE dans la mise en place et l’entretien des perturbations immunitaires associée à la pathogenèse au VIH-1, notamment via leur contenu en microARN, a émergé. Mes travaux de doctorat ont montré un profil en VE plasmatiques spécifique associé au statut clinique des sujets infectés par le VIH-1. La quantité et la taille des VE retrouvées dans le plasma de sujets infectés non traités sont plus élevées que chez les individus contrôles et corrèlent avec la déplétion en LT CD4 ou la baisse du ratio CD4/CD8, considérés comme des marqueurs de l’évolution de la maladie, soulignant le potentiel biomarqueur des VE dans la progression de l’infection. De plus, ces données révèlent un enrichissement des VE en microARN, dont le miR-155, auparavant décrit dans la modulation de différentes réponses immunitaires. L’inoculation subséquente d’une production virale enrichie en VE miR-155-positives dans un modèle de souris humanisées a mis en évidence la contribution du miR-155 vésiculaire dans le développement des perturbations immunitaires et la progression de la pathogenèse associée à l’infection par le VIH-1. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes participant à l’enrichissement du miR-155 dans les VE permettrait éventuellement un contrôle de l’épuisement immunitaire caractéristique de l’infection par le VIH-1 et, à plus long terme, ouvrirait de nouvelles perspectives pour le développement de thérapies. / Several aspects of the immune response are irreversibly dysregulated during the acute phase of HIV-1 infection leading to a generalized immune activation and inflammation which are involved in immune cells depletion and disease progression. Our previous work revealed a higher production of extracellular vesicles (EVs) called exosomes by HIV-1 pulsed dendritic cells (DCs). These exosomes displayed pro-apoptotic effect on CD4 T lymphocytes (CD4 TL), and thus increase the depletion of these cells, already initiated by the infection itself. Produced by a wide variety of cells and released into body fluids, EVs, which reflect cellular origin, are believed to function as messengers in intercellular communication delivering proteins and genetic material (RNA, microRNA) to neighboring cells. By their content, EVs are involved in various biological processes including the modulation of immune responses. Based on these data and the involvement of microRNAs in immune response modulation, the hypothesis assuming the role of EVs in the establishment and maintenance of immune disruptions during HIV-1 pathogenesis, notably through their microRNA content, has emerged. My doctoral research showed a specific profile of plasma EVs associated with clinical status of HIV-1 infected patients. The amount and size of EVs present in the plasma of HIV-1- infected patients’ naïve for treatment were higher than those from healthy individuals and correlate with CD4 TL depletion or CD4/CD8 ratio decrease, which are considered markers of disease progression. These data highlight the biomarker potential of EVs. Furthermore, microRNAs are enriched in EVs, including miR-155, previously described in different immune responses. Subsequent inoculation of EV-borne miR-155-enriched-virus in a humanized mouse model revealed that vesicular miR-155 can contribute to the development of immune disruptions and the progression of HIV-1-associated pathogenesis. To conclude, a greater understanding of the mechanisms involved in miR-155 enrichment in EVs would help to control the immune exhaustion characteristic of HIV-1 infection and, on long-term, would open new perspectives for therapies.
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La maturation des cellules dendritiques induite par les PAMP modifie leur habileté à transférer le VIH-1 aux lymphocytes T CD4+ quiescentsPlante, Audrey 17 April 2018 (has links)
Les récepteurs de l'immunité innée jouent un rôle important lors de la réponse immunitaire innée, car ils sont la première barrière de reconnaissance d'un pathogène. Les cellules dendritiques ont la capacité de lier des motifs microbiens, un phénomène qui entraîne une cascade de signalisation menant à leur activation et à leur migration jusqu'aux organes lymphoïdes secondaires. Elles activent alors les lymphocytes T CD4+ quiescents. Lors de l'infection par le VIH-1, une forte concentration de produits microbiens se retrouve dans le sang et les tissus périphériques, un phénomène dû à la translocation microbienne et à la présence de co-infections. L'objectif de ce projet de maîtrise a donc été d'étudier la susceptibilité des cellules dendritiques (DC) au VIH-1 suivant la stimulation de différents récepteurs et d'étudier leur capacité à transférer le virus aux lymphocytes T CD4+ quiescents. Les résultats indiquent qu'une stimulation du TLR2 par le Pam3CSK4 et le zymosan augmente le transfert tardif du VIH-1 de tropisme X4. Les résultats démontrent également qu'une stimulation du TLR3 diminue le transfert viral pour les deux tropismes de VIH-1. Le transfert précoce du virus R5 est également augmenté à la suite de l'activation du TLR2.
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