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Impact fonctionnel de l' oncogène TLX3 sur la thymopoïse dans les leucémies aiguës lymphoblastiques T . / Functional impact of the TLX3 oncogene on T-cell development in T-cell acute lymphoblastic leukemia

Kazheunikava, Larysa 27 September 2012 (has links)
Les membres de la famille Homeobox jouent un rôle critique dans le développement hématopoïétique normal. L'expression ectopique des gènes Homeobox provoque des désordres dans l'hématopoïèse et le développement de leucémies. L'oncogène TLX3 s'exprime de manière ectopique exclusivement dans les Leucémies Aiguës Lymphoblastiques T (LAL-T), avec un blocage des thymocytes à un stade de différentiation précoce cortical CD4+CD8+ DP. De nombreuses études ont investigué les mécanismes d'action des oncogènes TLX1/3, mais plusieurs questions restent en suspens. Durant ma thèse, j'ai étudié l'impact de l'expression ectopique de l'oncogène TLX3 sur le développement lymphocytaire T et les mécanismes de transformation leucémique associés. L'expression de TLX3 a provoqué le blocage des thymocytes à un stade DN2 avec une immortalisation des clones preleucémiques. Les souris transplantées avec les cellules TLX3 ont développé des tumeurs similaires aux LAL-T. Les analyses de ChIP-Seq et d'expression génique ont identifié un recrutement de TLX3 sur les enhancers spécifiques aux cellules T par le motif de fixation Ets/Runx1. Nos résultats suggèrent que la fixation de TLX3 sur les éléments cis-régulateurs peut contribuer à la transformation maligne des thymocytes en perturbant les réseaux transcriptionnels responsables de l'oncogenèse LAL-T. / It is now well established that members of the homeobox gene family play a critical role in normal hematopoietic cell development and that their unbalanced or ectopic expression can lead to characteristic perturbations in haemopoiesis and the onset of leukaemia. TLX3 expression in human haematologic malignancies is exclusive to T-ALL, where it is almost universally associated with transformation of early cortical CD4+CD8+ DP thymocytes. Multiple studies intensively investigated the mechanisms by which TLX1/3 oncogenes could promote complex tumor development, but many questions remain still unclear. During my thesis I investigated the impact of ectopic TLX3 expression on T cell development, and the initiating mechanisms of T-cell transformation leading to leukemia onset. Forced expression of TLX3 disrupted the thymic develoment at DN2-like stage giving rise to immortalized preleukemic clones. Following the transfer into immunodeficient mice TLX3 preleukemic cells initiated malignant cell transformation resulting into leukemia-like disease. Applying a combination of ChIP sequencing and gene expression profiling, we identified TLX3 recruitment onto T-cell specific enhancers via interaction with Ets1/Runx1 composite motif sites as preferential molecular events in the initial steps of TLX3-induced transformation. Thus our findings suggest that the genome-wide binding properties of TLX3 on cis-regulatory elements may contribute to its ability to promote thymocyte preleukaemic state via perturbation of transcriptional regulatory networks responsible for T-ALL oncogenesis.
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Étude du mode de liaison de l’antagoniste de CXCR4, TC14012, sur ACKR3 et évaluation de CXCR4 et d’ACKR3 comme marqueurs de survie de la leucémie pédiatrique dans un modèle murin xénogénique.

Montpas, Nicolas 07 1900 (has links)
No description available.
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Les oncogènes NUP98-PHF23 et NUP98-HOXD13 confèrent un potentiel aberrant d’auto-renouvellement aux progéniteurs thymiques

Tardif, Magalie 09 1900 (has links)
No description available.
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Genetic predisposition to corticosteroid : related complications of childhood Acute Lymphoblastic Leukemia (cALL) treatment

Plesa, Maria 06 1900 (has links)
L’ostéonécrose (ON) et les fractures (FR) sont des complications qui prennent de plus en plus place dans le traitement pédiatrique de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). L’ON peut être causée par différents facteurs, dont principalement l’utilisation de glucocorticoïdes. Les glucocorticoïdes sont administrés lors du traitement de la leucémie dans le but d’initier l’apoptose des cellules malignes tout en ayant un effet anti-inflammatoire. Cependant, l’utilisation de ces corticostéroïdes comprend des effets secondaires sérieux, notamment le développement d’ostéonécrose. Des variantes génétiques peuvent mettre certains patients plus à risque que d’autres. Plusieurs gènes ont déjà été signalés comme régulés par les actions glucocorticoïdes (GC). Les variations génétiques présentes dans les régions régulatrices de ces gènes peuvent affecter leur fonctionnement normal et, en fin de compte, de déterminer un risque accru de développer l’ON associé au traitement contre la leucémie. Pour cette raison, plusieurs polymorphismes ont été identifiés et étudiés dans la cohorte QcALL de Ste-Justine, concernant les gènes suivants : ABCB1, ACP1, BCL2L11, NFKB1, PARP1, et SHMT1. Ces gènes jouent majoritairement un rôle dans les mécanismes d’action des glucocorticoïdes, mais quelques-uns ont plutôt un effet direct sur le développement d’ostéonécrose. Nos recherches ont démontré une corrélation entre ces polymorphismes et l’apparition d’ostéonécrose chez les patients de la cohorte QcALL, traités aux glucocorticoïdes. L'incidence cumulative de l'ostéonécrose a été évaluée rétrospectivement chez 305 enfants atteints de la leucémie qui ont subi un traitement à l’hôpital Ste-Justine selon les protocoles DFCI de Boston (87-01, 91-01, 95-01 et 2000-01). Parmi les huit polymorphismes de BCL2L11 étudiés, les 891T> G (rs2241843) et 29201C> T (rs724710) ont été significativement associés à ON (p = 0.01 et p = 0.03, respectivement). L'association du polymorphisme 891T> G a été modulée par le type de corticostéroïde (CS), l’âge, le sexe et le groupe à risque (p ≤ 0,05). Le polymorphisme 29201C> T était particulièrement apparent chez les patients à haut risque (p = 0,003). La même étude était conduite en parallèle sur des patients de la cohorte DFCI de Boston (N = 192), et montrait des résultats significatifs pour les polymorphismes étudiés. En conclusion, les résultats de cette étude permettront de confirmer l’association de ces polymorphismes au développement d’ON chez les patients de LLA traités aux GC. / Osteonecrosis (ON) and fractures (FR) are complications that take place in the treatment of children acute lymphoblastic leukemia (cALL). They can be caused by various factors, mainly using glucocorticoids. The corticosteroids, dexamethasone (DXM) and prednisone (PDN) are administered during the treatment of leukemia to initiate apoptosis of malignant cells; while having an anti-inflammatory effect. However, the use of these corticosteroids has severe side effects, including the development of osteonecrosis. Moreover, some patients develop resistance to treatment, and are at risk of developing side effects. The genetic variants predispose some patients at higher risk than others. Several genes have been previously reported as up- or down regulated by the GCs actions. The genetic variations present in gene coding or regulatory regions can affect their function and ultimately determine an increased risk of developing ON associated to ALL therapy. Therefore, we investigated the association between several single nucleotide polymorphisms (SNPs) in six candidate genes: BCL2L11, NFKB1, PARP1, ABCB1, ACP1, and SHMT1. These genes play a role in the mechanisms of action of glucocorticoids, but some have more of a direct effect on the development of osteonecrosis. Our research has shown a correlation between these polymorphisms and the occurrence of osteonecrosis in patients in the QCALL cohort, treated with glucocorticoids. Cumulative incidence of osteonecrosis was assessed retrospectively in 305 children with ALL who underwent treatment with DFCI protocols (87-01, 91-01, 95-01 and 2000-01) in childhood ALL cohort from Quebec (QcALL). Among the eight tag BCL2L11 polymorphisms studied the 891T>G (rs2241843) and 29201C>T (rs724710) were significantly associated with ON (p = 0.01 and p = 0.03, respectively). Association of 891T>G polymorphism was modulated by type of corticosteroid (CS), age, sex and risk group (p ≤ 0.05 and that of 29201C>T was particularly apparent among high risk (p = 0.003) patients. These polymorphisms have shown significant ON association in several QcALL risk groups, mainly in corticosteroid groups, age < 10 years, and high risk (HR) group. Furthermore, the same study was conducted in parallel with patients in the replication (DFCI) cohort (N = 192), and we showed significant genetic association results for all studied polymorphisms. In conclusion, this study identifies that some ALL children have a high incidence of ON during the treatment that is highly associated with polymorphisms in different genes regulated by corticosteroids and ALL prognostic factors.

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