Les maladies rares sont définies en Europe par une prévalence inférieure à 1/2 000 cas et représentent plus de 7000 entités différentes dont 80% sont d’origine génétique. La majorité est de début pédiatrique. J’ai réalisé l’étude de cas familiaux rares avec récurrence dans la fratrie de cardiopathies congénitales avec hétérotaxie (défaut de latéralité gauche/droite) d’une part, et de mort subite cardiaque inexpliquée chez le nourrisson ou en période néonatale d’autre part. La stratégie d’identification de gène par séquençage de l’exome au sein de ces familles dans l’hypothèse d’une transmission autosomique récessive a permis d’identifier trois gènes et d’en étudier deux sur le plan fonctionnel dans différents modèles : 1) Perte de fonction de MMP21 et malformations cardiaques congénitales par anomalie de latéralité embryonnaire. MMP21 code pour une métallopeptidase matricielle dont nous démontrons le rôle très spécifique au niveau du nœud embryonnaire sur un modèle poisson zèbre et souris. Ceci ouvre de nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent la mise en place de l’asymétrie gauche/droite chez la plupart des vertébrés. De manière intéressante, alors que tous les mammifères ont le cœur latéralisé à gauche, tous n’ont pas un gène MMP21 codant. Il existe donc plusieurs voies de signalisation de l’asymétrie gauche/droite chez les vertébrés. 2) Mutations hypomorphes de PPA2 et mort subite cardiaque chez le nourrisson. PPA2 code pour une pyrophosphatase mitochondriale et les données chez la levure ont montré que la fonction de cette enzyme était essentielle au fonctionnement mitochondrial. Nous décrivons une nouvelle présentation clinique de maladie mitochondriale responsable de décès par arrêt cardiaque inattendu chez le nourrisson. 3) Perte de fonction de PLCD3 et cardiomyopathie foudroyante par apoptose et nécrose diffuse des cardiomyocytes en période néonatale. Ce résultat nécessite encore d’être confirmé par l’identification d’autres cas mais la fonction de la protéine et des données chez la souris sont des arguments majeurs en faveur de la causalité du gène. Au total, ces travaux sont déterminants à la fois sur le plan clinique dans le cadre du conseil génétique pour les familles concernées et sur le plan fondamental en éclairant les mécanismes biologiques de mise en place de l’axe gauche-droit au cours du développement embryonnaire avec MMP21, sur le rôle essentiel de PPA2 dans la mitochondrie et sur celui de PLCD3 dans la survie des cardiomyocytes en postnatal. / Rare diseases are defined in Europe by a prevalence of less than 1/2,000 individuals and represent more than 7,000 different diseases of which 80% are genetic. Most have a paediatric onset. My project involved the study of rare cardiac disorders in familial cases with recurrence in siblings, focusing on congenital heart disease in the context of heterotaxia (laterality defects) and sudden unexpected death due to cardiac arrest in infancy and the neonatal period. Whole exome sequencing was used as a tool for disease gene discovery in these families with the hypothesis of autosomal recessive inheritance. This strategy led to the identification of 3 novel disease genes. I performed functional validation for two of these genes in different models, confirming their involvement in each disease. 1) Loss of function of MMP21 and cardiac malformations due to left-right patterning defects during embryonic development. MMP21 encodes a metallopeptidase for which I demonstrated a highly specialized role in the generation of left-right asymmetry at the node using zebrafish. This gives new insight into the molecular mechanisms at the origin of left-right asymmetry in vertebrates. Interestingly, all mammals have a left-sided heart, but some species have lost the Mmp21 gene, indicating that there are different pathways leading to left-right determination in vertebrates. 2) Hypomorphic mutations in PPA2 cause sudden cardiac arrest in infants. PPA2 is a nuclear gene encoding the mitochondrial pyrophosphatase and using a yeast model we showed that this enzyme is essential for the mitochondrial energy transducing system and biogenesis. I described a novel clinical spectrum for a mitochondrial disease responsible for unexpected cardiac arrest in infancy. 3) PLCD3 loss of function and fatal cardiomyopathy by cardiomyocyte apoptosis and necrosis in neonates. Exome sequencing in one familial case with 2 siblings presenting fatal cardiomyopathy led to the identification of compound heterozygous mutations in PLCD3, a gene previously implicated in a similar pathology in a mouse model. Identification of further cases with mutations in this gene will be needed in order to confirm the role of PLCD3 in the disease. In total, these studies are crucial from a clinical point of view for the genetic counseling of the affected families and they contribute to the elucidation of biological mechanisms of embryonic development and left-right determination (MMP21), mitochondrial function (PPA2) and post-natal cardiomyocyte survival (PLCD3).

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

- / Doctorat en Sciences Psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’observation d’un modèle pratiquant une habileté motrice promeut l’apprentissage de l’habileté en question. Toutefois, peu de chercheurs se sont attardés à étudier les caractéristiques d’un bon modèle et à mettre en évidence les conditions d’observation pouvant optimiser l’apprentissage. Dans les trois études composant cette thèse, nous avons examiné les effets du niveau d’habileté du modèle, de la latéralité du modèle, du point de vue auquel l’observateur est placé, et du mode de présentation de l’information sur l’apprentissage d’une tâche de timing séquentielle composée de quatre segments. Dans la première expérience de la première étude, les participants observaient soit un novice, soit un expert, soit un novice et un expert. Les résultats des tests de rétention et de transfert ont révélé que l’observation d’un novice était moins bénéfique pour l’apprentissage que le fait d’observer un expert ou une combinaison des deux (condition mixte). Par ailleurs, il semblerait que l’observation combinée de modèles novice et expert induise un mouvement plus stable et une meilleure généralisation du timing relatif imposé comparativement aux deux autres conditions. Dans la seconde expérience, nous voulions déterminer si un certain type de performance chez un novice (très variable, avec ou sans amélioration de la performance) dans l’observation d’une condition mixte amenait un meilleur apprentissage de la tâche. Aucune différence significative n’a été observée entre les différents types de modèle novices employés dans l’observation de la condition mixte. Ces résultats suggèrent qu’une observation mixte fournit une représentation précise de ce qu’il faut faire (modèle expert) et que l’apprentissage est d’autant plus amélioré lorsque l’apprenant peut contraster cela avec la performance de modèles ayant moins de succès. Dans notre seconde étude, des participants droitiers devaient observer un modèle à la première ou à la troisième personne. L’observation d’un modèle utilisant la même main préférentielle que soi induit un meilleur apprentissage de la tâche que l’observation d’un modèle dont la dominance latérale est opposée à la sienne, et ce, quel que soit l’angle d’observation. Ce résultat suggère que le réseau d’observation de l’action (AON) est plus sensible à la latéralité du modèle qu’à l’angle de vue de l’observateur. Ainsi, le réseau d’observation de l’action semble lié à des régions sensorimotrices du cerveau qui simulent la programmation motrice comme si le mouvement observé était réalisé par sa propre main dominante. Pour finir, dans la troisième étude, nous nous sommes intéressés à déterminer si le mode de présentation (en direct ou en vidéo) influait sur l’apprentissage par observation et si cet effet est modulé par le point de vue de l’observateur (première ou troisième personne). Pour cela, les participants observaient soit un modèle en direct soit une présentation vidéo du modèle et ceci avec une vue soit à la première soit à la troisième personne. Nos résultats ont révélé que l’observation ne diffère pas significativement selon le type de présentation utilisée ou le point de vue auquel l’observateur est placé. Ces résultats sont contraires aux prédictions découlant des études d’imagerie cérébrale ayant montré une activation plus importante du cortex sensorimoteur lors d’une observation en direct comparée à une observation vidéo et de la première personne comparée à la troisième personne. Dans l’ensemble, nos résultats indiquent que le niveau d’habileté du modèle et sa latéralité sont des déterminants importants de l’apprentissage par observation alors que le point de vue de l’observateur et le moyen de présentation n’ont pas d’effets significatifs sur l’apprentissage d’une tâche motrice. De plus, nos résultats suggèrent que la plus grande activation du réseau d’observation de l’action révélée par les études en imagerie mentale durant l’observation d’une action n’induit pas nécessairement un meilleur apprentissage de la tâche. / Observation of a model practicing a motor skill has been shown to promote the learning of that skill. However, relatively little is known regarding the attributes of a good model and the conditions of observation that can optimize learning. In the three studies reported in this thesis, we investigated the effects of the model’s skill level, the model’s handedness, the observation perspective, and the medium of presentation on the learning of a sequential, four-segmented timing task. In the first experiment of the first study, we had participants observe a novice, an expert, or a combination of both novice and expert models (i.e., mixed model). The results of the retention/transfer tests revealed that observation of the novice model was not as effective for the learning of the task as observation of the expert and mixed models. Importantly, a mixed schedule of novice and expert observation resulted in more stable movement time and better generalization of the imposed relative timing pattern than observation of either a novice or an expert model. In the second experiment, we wanted to determine whether a certain type of novice performance (highly variable, with or without performance improvement) in a mixed observation schedule results in better learning of the task. No significant differences were revealed with respect to the type of novice model used in a mixed schedule of observation. These results suggest that mixed observation provides an accurate template of what to do (expert observation), which is enhanced when it can be contrasted with the performance of less successful models. In our second study, right-handed participants were asked to observe, from a first-person or a third-person perspective, a right-handed (i.e., same-handed) or left-handed (i.e., opposite-handed) model performing the experimental task. Observation of the same-handed model resulted in better learning of the task than did observation of the opposite-handed model, regardless of the observation perspective. This suggests that the action observation network (AON) is more sensitive to the model’s handedness than to the observer’s viewpoint. Thus, the AON seems to be linked to sensorimotor regions of the brain that simulate motor programming as though the observed movement was performed with one’s own dominant hand. Finally, in the third study, we were interested to determine whether the medium of presentation (live vs. video) affects observational learning and whether this effect would be mediated by the observer’s viewpoint (1st vs. 3rd person). In that regard, participants observed a live model or a video presentation of the model from a first- or third-person perspective. Our results revealed that observation did not differ significantly as a function of the media or the perspective of observation. These results are inconsistent with the predictions of brain imaging studies that show a larger activation of the sensorimotor cortex during live observation compared with video observation and from a first-person compared with the third-person perspective. Taken together, our results indicate that the model’s skill level and handedness are important determinants of observational learning, whereas the observer’s viewpoint and the medium of observation had no significant impact on motor task learning. In addition, our results suggest that the larger activation of AON revealed in brain imaging studies during action observation does not necessarily result in or indicate better learning of the task.

L’observation d’un modèle pratiquant une habileté motrice promeut l’apprentissage de l’habileté en question. Toutefois, peu de chercheurs se sont attardés à étudier les caractéristiques d’un bon modèle et à mettre en évidence les conditions d’observation pouvant optimiser l’apprentissage. Dans les trois études composant cette thèse, nous avons examiné les effets du niveau d’habileté du modèle, de la latéralité du modèle, du point de vue auquel l’observateur est placé, et du mode de présentation de l’information sur l’apprentissage d’une tâche de timing séquentielle composée de quatre segments. Dans la première expérience de la première étude, les participants observaient soit un novice, soit un expert, soit un novice et un expert. Les résultats des tests de rétention et de transfert ont révélé que l’observation d’un novice était moins bénéfique pour l’apprentissage que le fait d’observer un expert ou une combinaison des deux (condition mixte). Par ailleurs, il semblerait que l’observation combinée de modèles novice et expert induise un mouvement plus stable et une meilleure généralisation du timing relatif imposé comparativement aux deux autres conditions. Dans la seconde expérience, nous voulions déterminer si un certain type de performance chez un novice (très variable, avec ou sans amélioration de la performance) dans l’observation d’une condition mixte amenait un meilleur apprentissage de la tâche. Aucune différence significative n’a été observée entre les différents types de modèle novices employés dans l’observation de la condition mixte. Ces résultats suggèrent qu’une observation mixte fournit une représentation précise de ce qu’il faut faire (modèle expert) et que l’apprentissage est d’autant plus amélioré lorsque l’apprenant peut contraster cela avec la performance de modèles ayant moins de succès. Dans notre seconde étude, des participants droitiers devaient observer un modèle à la première ou à la troisième personne. L’observation d’un modèle utilisant la même main préférentielle que soi induit un meilleur apprentissage de la tâche que l’observation d’un modèle dont la dominance latérale est opposée à la sienne, et ce, quel que soit l’angle d’observation. Ce résultat suggère que le réseau d’observation de l’action (AON) est plus sensible à la latéralité du modèle qu’à l’angle de vue de l’observateur. Ainsi, le réseau d’observation de l’action semble lié à des régions sensorimotrices du cerveau qui simulent la programmation motrice comme si le mouvement observé était réalisé par sa propre main dominante. Pour finir, dans la troisième étude, nous nous sommes intéressés à déterminer si le mode de présentation (en direct ou en vidéo) influait sur l’apprentissage par observation et si cet effet est modulé par le point de vue de l’observateur (première ou troisième personne). Pour cela, les participants observaient soit un modèle en direct soit une présentation vidéo du modèle et ceci avec une vue soit à la première soit à la troisième personne. Nos résultats ont révélé que l’observation ne diffère pas significativement selon le type de présentation utilisée ou le point de vue auquel l’observateur est placé. Ces résultats sont contraires aux prédictions découlant des études d’imagerie cérébrale ayant montré une activation plus importante du cortex sensorimoteur lors d’une observation en direct comparée à une observation vidéo et de la première personne comparée à la troisième personne. Dans l’ensemble, nos résultats indiquent que le niveau d’habileté du modèle et sa latéralité sont des déterminants importants de l’apprentissage par observation alors que le point de vue de l’observateur et le moyen de présentation n’ont pas d’effets significatifs sur l’apprentissage d’une tâche motrice. De plus, nos résultats suggèrent que la plus grande activation du réseau d’observation de l’action révélée par les études en imagerie mentale durant l’observation d’une action n’induit pas nécessairement un meilleur apprentissage de la tâche. / Observation of a model practicing a motor skill has been shown to promote the learning of that skill. However, relatively little is known regarding the attributes of a good model and the conditions of observation that can optimize learning. In the three studies reported in this thesis, we investigated the effects of the model’s skill level, the model’s handedness, the observation perspective, and the medium of presentation on the learning of a sequential, four-segmented timing task. In the first experiment of the first study, we had participants observe a novice, an expert, or a combination of both novice and expert models (i.e., mixed model). The results of the retention/transfer tests revealed that observation of the novice model was not as effective for the learning of the task as observation of the expert and mixed models. Importantly, a mixed schedule of novice and expert observation resulted in more stable movement time and better generalization of the imposed relative timing pattern than observation of either a novice or an expert model. In the second experiment, we wanted to determine whether a certain type of novice performance (highly variable, with or without performance improvement) in a mixed observation schedule results in better learning of the task. No significant differences were revealed with respect to the type of novice model used in a mixed schedule of observation. These results suggest that mixed observation provides an accurate template of what to do (expert observation), which is enhanced when it can be contrasted with the performance of less successful models. In our second study, right-handed participants were asked to observe, from a first-person or a third-person perspective, a right-handed (i.e., same-handed) or left-handed (i.e., opposite-handed) model performing the experimental task. Observation of the same-handed model resulted in better learning of the task than did observation of the opposite-handed model, regardless of the observation perspective. This suggests that the action observation network (AON) is more sensitive to the model’s handedness than to the observer’s viewpoint. Thus, the AON seems to be linked to sensorimotor regions of the brain that simulate motor programming as though the observed movement was performed with one’s own dominant hand. Finally, in the third study, we were interested to determine whether the medium of presentation (live vs. video) affects observational learning and whether this effect would be mediated by the observer’s viewpoint (1st vs. 3rd person). In that regard, participants observed a live model or a video presentation of the model from a first- or third-person perspective. Our results revealed that observation did not differ significantly as a function of the media or the perspective of observation. These results are inconsistent with the predictions of brain imaging studies that show a larger activation of the sensorimotor cortex during live observation compared with video observation and from a first-person compared with the third-person perspective. Taken together, our results indicate that the model’s skill level and handedness are important determinants of observational learning, whereas the observer’s viewpoint and the medium of observation had no significant impact on motor task learning. In addition, our results suggest that the larger activation of AON revealed in brain imaging studies during action observation does not necessarily result in or indicate better learning of the task.