Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-13T14:48:25Z No. of bitstreams: 2 ELETROMIOGRAFIA DE SUPERFÍCIE DURANTE A DEGLUTIÇÃO DE PA (1).pdf: 1853100 bytes, checksum: 52f97b7a37a12df7df00aa9cabd5bb6f (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-13T14:48:25Z (GMT). No. of bitstreams: 2 ELETROMIOGRAFIA DE SUPERFÍCIE DURANTE A DEGLUTIÇÃO DE PA (1).pdf: 1853100 bytes, checksum: 52f97b7a37a12df7df00aa9cabd5bb6f (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013-02-21 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Introdução: A Doença de Parkinson (DP) é uma doença degenerativa e progressiva do sistema nervoso central, caracteriza-se pela perda neuronal de células dopaminérgicas do mesencéfalo. Resultando em sinais e sintomas motores e não motores característicos. A mortalidade e a morbidade da DP estão frequentemente associadas à disfagia. Os pacientes com DP são tratados com Levodopa, cuja ação sobre os sintomas motores na DP são bem descrito na literatura, entretanto a ação da droga nas alterações da deglutição na DP ainda não está clara. Objetivo: Comparar os eletromiogramas do grupo de músculos da região supra-hióidea durante a deglutição de sujeitos com DP nas fases on e off. Materiais e Métodos: Trata-se de um estudo analítico, aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa em Humanos. A população do estudo foi composta por 29 sujeitos de ambos os gêneros, com idade entre 42 e 78 anos, sendo destes, 17 sujeitos com diagnóstico de DP idiopática, nos estágios de 1 a 3 da escala de Hoehn & Yahr (HY) e 12 sujeitos normais controles. O equipamento utilizado foi eletromiógrafo de superfície de 4 canais da EMG System do Brasil, modelo EMG 400c, onde o sinal captado pelos eletrodos foi amplificado (2000 vezes), filtrado (passa-alta 20 Hz, passa-baixa 500 Hz) e digitalizado (8 KHz, 2 KHz por canal). Realizou-se a eletromiografia de superfície da musculatura supra-hióidea dos sujeitos parkinsonianos e normais, sendo oferecido 3 ml e 10 ml de água e iogurte. Cada volume em cada consistência foi repetido cinco vezes. Nos sujeitos parkinsonianos o exame foi realizado na fase “off”’ e depois repetido na fase “on”, com intervalo de 1 hora entre os exames. A caracterização da população do estudo foi feita através da escala de HY e Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). A avaliação com a UPDRS possibilitou dividir a amostra em três tipos clínicos: tremulantes, rígidos-acinéticos e mistos. A comparação entre amplitude e número de deglutições em partes das EMGs de sujeitos normais e com DP foi feita através do teste de Mann-Whitney U, enquanto que para a variável duração utilizou-se o teste T independente. Para análise dos resultados dos tipos clínicos foram realizadas medidas de tendência central e de dispersão e freqüência. Resultados: A amplitude das EMGs de sujeitos normais foi significativamente maior do que as dos pacientes com DP (off) apenas para consistência água. Enquanto que a duração das EMGs é significativamente maior na deglutição de 3 ml de água e iogurte em pacientes com DP (off). Entretanto após o uso da Levodopa pelos pacientes com DP, as diferenças significativas desaparecem para ambas as variáveis. Também se verificou que na fase off 50% à 60% dos sujeitos com DP apresentaram deglutições em partes em pelo menos um dos volumes e consistências oferecidas. Enquanto que na fase on este percentual passou a ser de 20 % à 50% dos sujeitos. A deglutição em partes foi observada em 8% à 25% dos sujeitos normais. Houve uma diferença significativa entre a média de deglutições em partes de normais e parkinsonianos, que persiste após a medicação em quase todos os volumes e consistências. Não houve diferenças significativas entre os parâmetros eletromiográficos das fases on e off da deglutição dos diferentes tipos clínicos da DP. Conclusão: Os eletromiogramas do grupo de músculos da região supra-hióidea em sujeitos com DP sofrem mudanças após administração de Levodopa, que parece influenciar o aumento da amplitude da deglutição de água e redução da duração da deglutição de menores volumes, aproximando as variáveis aos valores de normalidade. Entretanto não é capaz de diminuir de forma consistente o número de deglutições em partes. Os efeitos da medicação não se apresentam de forma clara nos diferentes nos tipos clínicos da DP.

Thesis (doctoral)--University of Turku. / Bibliography: p. 100-115.

Made available in DSpace on 2015-12-06T22:59:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 1997 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Resumo não disponível

A doença de Parkinson é a segunda enfermidade neurodegenerativa mais frequente e acomete entre 1 a 2% das pessoas acima de 65 anos. Com a expectativa de envelhecimento da população, espera-se um aumento proporcional da prevalência desta doença, o que justifica uma preocupação crescente com o manejo dessa condição. A levodopa é fundamental para o manejo farmacológico desses pacientes, uma vez que é possível um controle quase ótimo dos sintomas, pelo menos nos primeiros anos de tratamento. Entretanto, em cinco anos, cerca de metade dos pacientes apresentarão complicações pelo uso crônico desta medicação, o que determinará piora da qualidade de vida e um desafio ao médico, no sentido de controlar esses fenômenos. As principais complicações crônicas são as flutuações da resposta motora, as discinesias e as alucinações. Este trabalho tem a proposta de investigar a gênese dessas alterações em sua relação com variações genéticas específicas. Foram selecionados polimorfismos em genes com plausibilidade biológica, por estarem envolvidos na farmacocinética e farmacodinâmica da levodopa. São eles: Val158Met da COMT (catecol-orto-metiltransferase), íntron 13 da MAO-B (monoamina oxidase B), VNTR (“variable number tandem repeat”) de 40pb da região 3'UTR (“untranslated region”) do DAT (transportador de dopamina) e -839C>T da região promotora 5' do DAT. A COMT e a MAO-B são as duas rotas enzimáticas de degradação da dopamina e o DAT é um transportador présináptico de dopamina. Foram selecionados pacientes com doença de Parkinson idiopática em acompanhamento no Serviço de Neurologia do HCPA com idade de início dos sintomas após os 45 anos e que estavam em uso de levodopa há pelo menos dois anos. Esses pacientes foram submetidos a um protocolo de avaliação clínica, com obtenção de informações relevantes para a determinação da presença das complicações, aplicação de escalas padronizadas e coleta de sangue (ver anexos para o protocolo e as escalas). Após, o material biológico foi submetido à extração de DNA e os polimorfismos determinados por análise de fragmentos de enzima de restrição, no Departamento de Genética da UFRGS. Entre os polimorfismos da COMT e da MAO-B não se observou diferença para a presença ou ausência de flutuação da resposta motora, discinesia e alucinação. Entretanto, pacientes com genótipo lento da COMT (MetMet) apresentaram menos complicações da terapia (desfecho aferido pela parte IV da UPDRS, “Unified Parkinson Disease Rating Scale”, que fornece um escore cuja pontuação baixa representa menos complicações da terapia). Fazendo análise dos subítens da escala, observou-se que esse efeito se deveu à menor presença de flutuação motora. Observamos ainda que os pacientes portadores do genótipo MetMet apresentaram idade de início da doença de Parkinson menor quando comparados aos portadores dos genótipos de atividade rápida (ValMet e ValVal). A diferença aproximada foi de 4 anos, com um p=0,03. Seguindo o estudo da influência genética sobre a idade de início, observou-se que homens hemizigotos para o alelo G da MAO-B apresentavam idade de início precoce em relação aos portadores do alelo A, com diferença aproximada de 5 anos e p=0,03. Tomados em conjunto os polimorfismos da COMT e da MAO-B, o efeito do genótipo lento MetMet da COMT sobre a idade de início foi potencializado naqueles com alelo A da MAO-B (homens hemizigotos A e mulheres homozigotas AA), com diferença aproximada de oito anos e p=0,001. Em relação ao gene do DAT, observou-se que a presença do alelo T do polimorfismo da região promotora está associada à maior frequencia de alucinação visual, com OR (“odds ratio”, ou razão de chances) de 5,17 e IC (intervalo de confiança) de 95% de 1,45-18,41 com p=0,01. Ademais, encontrou-se um achado a ser melhor explorado: pacientes portadores do alelo de 9 repetições do VNTR de 40pb necessitavam de maior dose para o controle dos sintomas parkinsonianos, com uma diferença aproximada de 100mg com p=0,042. Há na literatura estudos de associação desses polimorfismos com a presença da doença de Parkinson, entretanto, poucos avaliaram o efeito dessas variantes polimórficas sobre a resposta ao uso de levodopa e sobre outros fatores clínicos. Os resultados desta dissertação trazem informações importantes para o melhor entendimento da variabilidade da resposta farmacológica e sobre a fisiopatologia da doença de Parkinson.

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente na espécie humana. A etiologia da DP é multifatorial, com muitos fatores ambientais e genéticos atuando em conjunto para sua determinação. Ao nível patológico ela caracteriza-se pela destruição seletiva de neurônios dopaminérgicos da substantia nigra pars compacta e pelo acúmulo de corpos de Lewy no cérebro. Em aproximadamente 90% dos casos da DP, a suscetibilidade parece ser determinada por variantes comuns no genoma que podem interagir com o ambiente. Dentre os fatores ambientais que modulam o risco para a DP estão: uso de pesticidas, exposição ocupacional a tóxicos, consumo de café e cigarro. A variabilidade na resposta à principal medicação da DP, a levodopa, parece também estar relacionada à genética do indivíduo. Dessa forma, o presente trabalho teve como objetivo a melhor compreensão dos fatores genéticos e suas interações com o ambiente envolvidos na suscetibilidade à DP e no tratamento com levodopa. Pacientes com DP e seus controles foram recrutados no ambulatório de distúrbios do movimento e no ambulatório de medicina interna do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, respectivamente. Os resultados obtidos foram organizados em cinco artigos. No primeiro estudo, foram considerados oito polimorfismos previamente associados à DP. Na nossa população, os indivíduos que possuíam sete ou mais alelos de risco desses polimorfismos apresentaram um odds ratio de 2,54 quando comparados a quem possuía seis alelos ou menos (95% IC 1,66-3,89; P = 1,80E−05). Esse ponto de corte foi escolhido porque o número médio de alelos de risco na amostra foi 7. No segundo artigo, portadores do genótipo TT do polimorfismo rs1021463 e dos genótipos TT ou GT do polimorfismo rs30196 do gene SV2C apresentaram um maior risco a DP quando expostos ocupacionalmente a tóxicos, quando comparado a não-expostos (respectivamente, OR 2,53; 95% IC 1,33-4,69; Pinteração = 0,008 e OR 2,30; 95% IC 1,21-4,36; Pinteração = 0,033). O terceiro artigo mostra uma associação em que fumantes com o haplótipo T- não G -T do transportador ABCB1 apresentaram menor risco a DP quando comparados a portadores do 9 haplótipo C-G-C (OR 0,34, 95% IC 0,15-0,72; Pinteração = 0,012). No quarto trabalho, foi constatada uma interação entre o gene NOS1 e a cafeína modulando o risco da DP (OR 0,24; 95% IC 0,10-0,54; Pinteração = 0,0002). O último artigo trata da farmacogenética da levodopa, em que foi proposto um modelo com variáveis genéticas, biológicas e farmacológicas que explicou 23% da variabilidade na dose (F = 11,54; P < 0,000001). Observou-se uma redução da média de dose em aproximadamente 76 mg/dia por cada alelo C nos genótipos do polimorfismo rs30196 do gene SV2C. Estes trabalhos enriqueceram o conhecimento da variabilidade da DP tanto em aspectos de suscetibilidade quanto farmacogenética. Os dados obtidos serão importantes na continuação das pesquisas para identificar biomarcadores para prevenção e tratamento da DP. / Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in humans. PD etiology is multifactorial, due to several environmental and genetic factors. Pathologically, it is characterized by a selective destruction of dopaminergic neurons in substantia nigra pars compacta and by the accumulation of Lewy bodies in brain. In approximately 90% of PD cases, susceptibility seems to be driven by common variants in the genome that might interact with the environment. Among environmental factors that modulate PD risk, pesticides, occupational exposure to toxics, smoking and coffee consumption were identified. The variability in patients’ response to the main medication of PD, levodopa, seems also to be related to genetics. Therefore, the present work had the objective to understand the genetic factors and their interaction with the environment involved in PD susceptibility and in the treatment with levodopa. Patients and controls were recruited at the movement disorders ambulatory and at the internal medicine ambulatory at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre and at Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre respectively. The main results obtained were organized in five manuscripts. In the first, eight polymorphisms previously associated with PD were considered. In our population, individuals with 7 or more risk alleles presented an odds ratio of 2.54 for PD when compared to those with 6 or less alleles (95% CI 1.66-3.89; P = 1.80E−05). This cut off was chosen because the average number of risk alleles in the sample was 7. In the second manuscript, SV2C rs10214163 TT genotype carriers and SV2C rs30196 TT/GT genotypes carriers showed a higher PD risk in subjects exposed to environmental toxics compared to those not exposed (respectively, OR 2.53; 95% CI 1.33-4.69; Pinteraction = 0.008 and OR 2.30; 95% CI 1.21-4.36; Pinteraction = 0.033). The third manuscript shows the association between ABCB1 T-non G-T haplotype and smoking (OR 0.34, 95% CI 0.15-0.72; Pinteraction = 0.012). In the fourth manuscript, an interaction between NOS1 gene and caffeine, modulating PD risk, was observed (OR 0.24; 95% CI 0.10-0.54; Pinteraction = 0.0002). The last manuscript reports a 11 model with genetic, biological and pharmacological variants in response to levodopa. This model explained 23% of dose variability (F = 11.54; P < 0.000001). The presence of each rs30196 C allele reduced the average dose in approximately 76 mg/day. All these work enriched the knowledge of the variability of PD in both susceptibility and pharmacogenetic areas. The data obtained will be important to identify biomarkers for disease prediction and treatment.

Resumo não disponível

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente na espécie humana. A etiologia da DP é multifatorial, com muitos fatores ambientais e genéticos atuando em conjunto para sua determinação. Ao nível patológico ela caracteriza-se pela destruição seletiva de neurônios dopaminérgicos da substantia nigra pars compacta e pelo acúmulo de corpos de Lewy no cérebro. Em aproximadamente 90% dos casos da DP, a suscetibilidade parece ser determinada por variantes comuns no genoma que podem interagir com o ambiente. Dentre os fatores ambientais que modulam o risco para a DP estão: uso de pesticidas, exposição ocupacional a tóxicos, consumo de café e cigarro. A variabilidade na resposta à principal medicação da DP, a levodopa, parece também estar relacionada à genética do indivíduo. Dessa forma, o presente trabalho teve como objetivo a melhor compreensão dos fatores genéticos e suas interações com o ambiente envolvidos na suscetibilidade à DP e no tratamento com levodopa. Pacientes com DP e seus controles foram recrutados no ambulatório de distúrbios do movimento e no ambulatório de medicina interna do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, respectivamente. Os resultados obtidos foram organizados em cinco artigos. No primeiro estudo, foram considerados oito polimorfismos previamente associados à DP. Na nossa população, os indivíduos que possuíam sete ou mais alelos de risco desses polimorfismos apresentaram um odds ratio de 2,54 quando comparados a quem possuía seis alelos ou menos (95% IC 1,66-3,89; P = 1,80E−05). Esse ponto de corte foi escolhido porque o número médio de alelos de risco na amostra foi 7. No segundo artigo, portadores do genótipo TT do polimorfismo rs1021463 e dos genótipos TT ou GT do polimorfismo rs30196 do gene SV2C apresentaram um maior risco a DP quando expostos ocupacionalmente a tóxicos, quando comparado a não-expostos (respectivamente, OR 2,53; 95% IC 1,33-4,69; Pinteração = 0,008 e OR 2,30; 95% IC 1,21-4,36; Pinteração = 0,033). O terceiro artigo mostra uma associação em que fumantes com o haplótipo T- não G -T do transportador ABCB1 apresentaram menor risco a DP quando comparados a portadores do 9 haplótipo C-G-C (OR 0,34, 95% IC 0,15-0,72; Pinteração = 0,012). No quarto trabalho, foi constatada uma interação entre o gene NOS1 e a cafeína modulando o risco da DP (OR 0,24; 95% IC 0,10-0,54; Pinteração = 0,0002). O último artigo trata da farmacogenética da levodopa, em que foi proposto um modelo com variáveis genéticas, biológicas e farmacológicas que explicou 23% da variabilidade na dose (F = 11,54; P < 0,000001). Observou-se uma redução da média de dose em aproximadamente 76 mg/dia por cada alelo C nos genótipos do polimorfismo rs30196 do gene SV2C. Estes trabalhos enriqueceram o conhecimento da variabilidade da DP tanto em aspectos de suscetibilidade quanto farmacogenética. Os dados obtidos serão importantes na continuação das pesquisas para identificar biomarcadores para prevenção e tratamento da DP. / Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in humans. PD etiology is multifactorial, due to several environmental and genetic factors. Pathologically, it is characterized by a selective destruction of dopaminergic neurons in substantia nigra pars compacta and by the accumulation of Lewy bodies in brain. In approximately 90% of PD cases, susceptibility seems to be driven by common variants in the genome that might interact with the environment. Among environmental factors that modulate PD risk, pesticides, occupational exposure to toxics, smoking and coffee consumption were identified. The variability in patients’ response to the main medication of PD, levodopa, seems also to be related to genetics. Therefore, the present work had the objective to understand the genetic factors and their interaction with the environment involved in PD susceptibility and in the treatment with levodopa. Patients and controls were recruited at the movement disorders ambulatory and at the internal medicine ambulatory at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre and at Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre respectively. The main results obtained were organized in five manuscripts. In the first, eight polymorphisms previously associated with PD were considered. In our population, individuals with 7 or more risk alleles presented an odds ratio of 2.54 for PD when compared to those with 6 or less alleles (95% CI 1.66-3.89; P = 1.80E−05). This cut off was chosen because the average number of risk alleles in the sample was 7. In the second manuscript, SV2C rs10214163 TT genotype carriers and SV2C rs30196 TT/GT genotypes carriers showed a higher PD risk in subjects exposed to environmental toxics compared to those not exposed (respectively, OR 2.53; 95% CI 1.33-4.69; Pinteraction = 0.008 and OR 2.30; 95% CI 1.21-4.36; Pinteraction = 0.033). The third manuscript shows the association between ABCB1 T-non G-T haplotype and smoking (OR 0.34, 95% CI 0.15-0.72; Pinteraction = 0.012). In the fourth manuscript, an interaction between NOS1 gene and caffeine, modulating PD risk, was observed (OR 0.24; 95% CI 0.10-0.54; Pinteraction = 0.0002). The last manuscript reports a 11 model with genetic, biological and pharmacological variants in response to levodopa. This model explained 23% of dose variability (F = 11.54; P < 0.000001). The presence of each rs30196 C allele reduced the average dose in approximately 76 mg/day. All these work enriched the knowledge of the variability of PD in both susceptibility and pharmacogenetic areas. The data obtained will be important to identify biomarkers for disease prediction and treatment.

A doença de Parkinson é a segunda enfermidade neurodegenerativa mais frequente e acomete entre 1 a 2% das pessoas acima de 65 anos. Com a expectativa de envelhecimento da população, espera-se um aumento proporcional da prevalência desta doença, o que justifica uma preocupação crescente com o manejo dessa condição. A levodopa é fundamental para o manejo farmacológico desses pacientes, uma vez que é possível um controle quase ótimo dos sintomas, pelo menos nos primeiros anos de tratamento. Entretanto, em cinco anos, cerca de metade dos pacientes apresentarão complicações pelo uso crônico desta medicação, o que determinará piora da qualidade de vida e um desafio ao médico, no sentido de controlar esses fenômenos. As principais complicações crônicas são as flutuações da resposta motora, as discinesias e as alucinações. Este trabalho tem a proposta de investigar a gênese dessas alterações em sua relação com variações genéticas específicas. Foram selecionados polimorfismos em genes com plausibilidade biológica, por estarem envolvidos na farmacocinética e farmacodinâmica da levodopa. São eles: Val158Met da COMT (catecol-orto-metiltransferase), íntron 13 da MAO-B (monoamina oxidase B), VNTR (“variable number tandem repeat”) de 40pb da região 3'UTR (“untranslated region”) do DAT (transportador de dopamina) e -839C>T da região promotora 5' do DAT. A COMT e a MAO-B são as duas rotas enzimáticas de degradação da dopamina e o DAT é um transportador présináptico de dopamina. Foram selecionados pacientes com doença de Parkinson idiopática em acompanhamento no Serviço de Neurologia do HCPA com idade de início dos sintomas após os 45 anos e que estavam em uso de levodopa há pelo menos dois anos. Esses pacientes foram submetidos a um protocolo de avaliação clínica, com obtenção de informações relevantes para a determinação da presença das complicações, aplicação de escalas padronizadas e coleta de sangue (ver anexos para o protocolo e as escalas). Após, o material biológico foi submetido à extração de DNA e os polimorfismos determinados por análise de fragmentos de enzima de restrição, no Departamento de Genética da UFRGS. Entre os polimorfismos da COMT e da MAO-B não se observou diferença para a presença ou ausência de flutuação da resposta motora, discinesia e alucinação. Entretanto, pacientes com genótipo lento da COMT (MetMet) apresentaram menos complicações da terapia (desfecho aferido pela parte IV da UPDRS, “Unified Parkinson Disease Rating Scale”, que fornece um escore cuja pontuação baixa representa menos complicações da terapia). Fazendo análise dos subítens da escala, observou-se que esse efeito se deveu à menor presença de flutuação motora. Observamos ainda que os pacientes portadores do genótipo MetMet apresentaram idade de início da doença de Parkinson menor quando comparados aos portadores dos genótipos de atividade rápida (ValMet e ValVal). A diferença aproximada foi de 4 anos, com um p=0,03. Seguindo o estudo da influência genética sobre a idade de início, observou-se que homens hemizigotos para o alelo G da MAO-B apresentavam idade de início precoce em relação aos portadores do alelo A, com diferença aproximada de 5 anos e p=0,03. Tomados em conjunto os polimorfismos da COMT e da MAO-B, o efeito do genótipo lento MetMet da COMT sobre a idade de início foi potencializado naqueles com alelo A da MAO-B (homens hemizigotos A e mulheres homozigotas AA), com diferença aproximada de oito anos e p=0,001. Em relação ao gene do DAT, observou-se que a presença do alelo T do polimorfismo da região promotora está associada à maior frequencia de alucinação visual, com OR (“odds ratio”, ou razão de chances) de 5,17 e IC (intervalo de confiança) de 95% de 1,45-18,41 com p=0,01. Ademais, encontrou-se um achado a ser melhor explorado: pacientes portadores do alelo de 9 repetições do VNTR de 40pb necessitavam de maior dose para o controle dos sintomas parkinsonianos, com uma diferença aproximada de 100mg com p=0,042. Há na literatura estudos de associação desses polimorfismos com a presença da doença de Parkinson, entretanto, poucos avaliaram o efeito dessas variantes polimórficas sobre a resposta ao uso de levodopa e sobre outros fatores clínicos. Os resultados desta dissertação trazem informações importantes para o melhor entendimento da variabilidade da resposta farmacológica e sobre a fisiopatologia da doença de Parkinson.

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