La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus commune. Les symptômes principalement observés chez les patients atteints de la MP sont la rigidité, les tremblements, la bradykinésie et une instabilité posturale. Leur sévérité est souvent asymétrique. La cause principale de ces symptômes moteurs est la dégénérescence du circuit dopaminergique nigro-striatal qui mène à un débalancement d’activité du circuit cortico-striatal. Ce débalancement de circuits est le point essentiel de cette thèse. Dans les protocoles de recherche décrits ici, des patients atteints de la MP (avant et après une dose de levodopa) et des participants contrôles sains ont effectué des mouvements auto-initiés ou en réponse à des stimulis externes pendant que l’on mesurait leur activité cérébrale en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Dans cette thèse, nous abordons et mettons en évidence quatre (4) points principaux. En première partie (chapitre 2), nous présentons un recensement de la littérature sur les cicruits cortico-striataux et cortico-cérébelleux dans la MP. En utilisant des méthodes de neuroimagerie, des changements d’activité cérébrale et cérébelleuse ont été observés chez les patients atteints de la MP comparés aux participants sains. Même si les augmentations d’activité du cervelet ont souvent été attribuées à des mécanismes compensatoires, nos résultats suggèrent qu’elles sont plus probablement liées aux changements pathophysiologiques de la MP et à la perturbation du circuit cortico-cérébelleux. En général, nous suggérons (1) que le circuit cortico-cérébelleux est perturbé chez les patients atteints de la MP, et que les changements d’activité du cervelet sont liés à la pathophysiologie de la MP plutôt qu’à des mécanismes compensatoires. En deuxième partie (chapitre 3), nous discutons des effets de la levodopa sur les hausses et baisses d’activité observés chez les patients atteints de la MP, ainsi que sur l’activité du putamen pendant les mouvements d’origine interne et externe. De nombreuses études en neuroimagerie ont montré une baisse d’activité (hypo-activité) préfrontale liée à la déplétion de dopamine. En revanche, l’utilisation de tâches cognitives a montré des augmentations d’activité (hyper-activité) corticale chez les patients atteints de la MP comparés aux participants sains. Nous avons suggéré précédemment que ces hypo- et hyper-activités des régions préfrontales dépendent de l’implication du striatum. Dans cette thèse nous suggérons de plus (2) que la levodopa ne rétablit pas ces hyper-activations, mais plutôt qu’elles sont liées à la perturbation du circuit méso-cortical, et aussi possiblement associées à l’administration de médication dopaminergique à long terme. Nous montrons aussi (3) que la levodopa a un effet non-spécifique à la tâche sur l’activité du circuit cortico-striatal moteur, et qu’elle n’a pas d’effet sur l’activité du circuit cortico-striatal cognitif. Nous montrons enfin (chapitre 4) que la levodopa a un effet asymétrique sur les mouvements de la main droite et gauche. À peu près 50% des patients atteints de la MP démontrent une asymétrie des symptômes moteurs, et ceci persiste à travers la durée de la maladie. Nos résultats suggèrent (4) que la levodopa pourrait avoir un plus grand effet sur les patrons d’activations des mouvements de la main la plus affectée. / Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease, mainly manifested by tremor, rigidity, bradykinesia and postural instability, and often an asymmetry of symptom severity of the left and right sides of the body. The depletion of dopamine of the nigrostriatal pathway is the primary cause of the motor symptoms observed in patients with PD, leading to an imbalance in basal-ganglia prefrontal circuits. In the protocols described here, patients with PD before and after levodopa administration and healthy participants performed self-initiated (SI) and externally triggered (ET) movements with the left and right hand during functional magnetic resonance imaging (fMRI). In the chapters of this thesis, we argue and provide evidence for four main points. The first portion (chapter 2) provides a literature review on cortico-striatal and cortico-cerebellar circuit disruption in PD. Using neuroimaging techniques, changes in cerebral and cerebellar activity have been observed in patients with PD compared with healthy participants. Although increases in activity in the cerebellum have often been interpreted as compensatory mechanisms, we provide evidence that they are more likely to be related to pathophysiological changes of the disease, and the disruption of the cortico- cerebellar circuit. In general, we argue (1) is that activity in the cerebellum is linked to the pathophysiology of PD. In the second section (chapter 3) we discuss the effect of levodopa on the patterns of cortical hypo- and hyper-activity in PD, as well as the activity of the putamen in SI and ET movements. Many studies have shown cortical hypo-activity in relation to nigrostriatal dopamine depletion. In contrast, some cognitive studies have also identified increases in cortical activity in patients with PD as compared with healthy control participants. We have previously suggested that cortical hypo- and hyper-activations depend on striatal recruitment. In this thesis, we further show that hyper-activations in the prefrontal cortex are not reestablished with levodopa administration. We suggest (2) that they are rather associated with mesocortical dopamine circuit dysfunction, and perhaps linked with long- term dopaminergic medication administration. Furthermore, we show (3) that levodopa has a non-task specific effect on the motor cortico-striatal loop, but does not affect the cognitive cortico-striatal circuit. Finally (chapter 4), we show that the effect of levodopa on movements of the left and right hands is not symmetrical. Previous studies have shown that in about 50% of patients, one side of the body is more severely affected, and this asymmetry persists throughout the duration of the disease. Our results suggest (4) that levodopa may have stronger effects on the cerebral hemodynamic patterns related to the movements of the more affected hand than on those of the less affected hand.

La maladie de Parkinson est caractérisée par la manifestation de symptômes moteursprincipalement dus à la dégénérescence du système dopaminergique. Malgré l'accent mis surles déficits moteurs, la maladie de Parkinson est également caractérisée par des symptômesnon moteurs, incluant l'anxiété et la dépression, qui sont sous-étudiés et de ce fait pas bientraités. Alors que certaines études cliniques ont suggéré que l'anxiété et la dépressionpourraient être associées à la dégénérescence des neurones dopaminergiques, d'autres ontsuggéré l'implication de la dégénérescence des neurones noradrénergiques etsérotoninergiques dans les troubles observés mais également dans les effets induits par laLévodopa et la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique.Dans un premier temps, nous avons étudié le rôle respectif de la dopamine, de lanoradrénaline et de la sérotonine dans la manifestation des déficits parkinsoniens moteurs etnon moteurs chez le rat. L’ensemble de nos résultats démontre que malgré l’importance dusystème dopaminergique, la perturbation des trois systèmes monoaminergiques joue un rôleimportant à la fois dans la manifestation des troubles moteurs et non moteurs.Nous avons également étudier l’impact des monoamines sur l’efficacité des traitementsantiparkinsoniens, à savoir, la Lévodopa et la stimulation cérébrale profonde du noyau sousthalamique,sur les troubles observés. Nos résultats montrent que la déplétion combinée dessystèmes monoaminergiques peut altérer l’efficacité de la Lévodopa ainsi que de lastimulation cérébrale profonde sur certains troubles. Ces résultats peuvent expliquer lemanque d’efficacité des traitements antiparkinsoniens chez certains patients et la difficulté àtraiter tous les symptômes.Pour finir, nous avons voulu mettre en évidence le lien entre le noyau sous-thalamique,structure excitatrice des ganglions de la base et les troubles moteurs, ainsi que l’amygdalebasolatérale et l’habénula latérale, structures impliquées dans les comportements émotionnels,et les troubles non moteurs. Nous avons mis en évidence le parallèle existant entre lesmodifications du mode de décharge des neurones du NST et les troubles moteurs, leschangements de l’amygdale basolatérale et les troubles anxieux ainsi que ceux de l’habénulalatérale et les troubles dépressifs.Les résultats de ces travaux de thèse ont donc permis d’apporter de nouvelles évidences surl’implication des trois systèmes monoaminergiques dans la physiopathologie et la thérapie dela maladie de Parkinson. / Parkinson’s disease is characterized by the manifestation of motor symptoms mostlyassociated with the degeneration of dopaminergic neurons. While Parkinson’s disease is oftenfocused on motor deficits, the disease is also characterized by non-motor deficits, includinganxiety and depression, which are under studied and consequently are not well treated.Whereas some clinical studies suggested that anxiety and depression could be linked to thedegeneration of dopaminergic neurons, others suggested the involvement of norepinephrineand serotonin in the observed symptoms and also in the efficacy of Levodopa and deep brainstimulation of the subthalamic nucleus.In a first time, we investigated the respective role of the neuronal degeneration of dopamine,noradrenaline and serotonin in the manifestation of motor and non-motor parkinsonian-likedisorders in the rat. Our results demonstrate that despite the importance of the dopaminergicsystem, the disturbances in the three-monoaminergic systems play a key role in themanifestation of motor and non-motor deficits.In a second time, we studied the impact of monoamine depletions on the efficacy ofantiparkinsonian treatments, the Levodopa and deep brain stimulation of the subthalamicnucleus. Our results showed that the combined depletions could deteriorate the efficacy of theLevodopa and of the deep brain stimulation on some deficits. Together, these results canexplain the lack of efficacy of the antiparkinsonian treatments in some patients and thedifficulty to treat all the symptoms.Finally, we investigated the link between the subthalamic nucleus, which is an excitatorystructure of the basal ganglia, and the motor deficits, as well as the involvement of thebasolateral amygdala and the lateral habenula in emotional control of the behavior, and nonmotordeficits. We showed the parallel between changes in the neuronal activity of thesubthalamic nucleus and the motor deficits, of the basolateral amygdala and anxiety and ofthe lateral habenula and depression.Results from this thesis provide new evidences on the involvement of the threemonoaminergicsystems in the pathophysiology and the therapy of Parkinson’s disease.

La dopamine est un neurotransmetteur important dans le fonctionnement des ganglions de la base, région du cerveau impliquée dans la fonction motrice et l’apprentissage. Un dérèglement de la dynamique de la dopamine peut être à l’origine de différentes pathologies neurologiques, telles que la maladie de Parkinson et le trouble de déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). La lévodopa, un précurseur de la dopamine, est utilisée pour réduire les symptômes associés à la maladie de Parkinson, sans action directe sur ses causes. La lévodopa est très efficace au début de la maladie, mais la durée de son effet ainsi que son index thérapeutique diminuent avec la progression de la dénervation induite par la maladie. Ces changements compliquent considérablement l’optimisation des régimes posologiques. Le méthylphénidate, quant à lui, est administré pour réduire les symptômes du TDAH et agit entre autres en bloquant la recapture de la dopamine. Bien que les données confirment une certaine implication de la dopamine dans le TDAH, son étiologie exacte demeure inconnue. Peu d’études ont cerné l’effet de la lévodopa sur le système dopaminergique des ganglions de la base et son évolution avec la progression de la maladie. Aussi, bien que le TDAH ait suscité beaucoup d’intérêt, rares sont les études quantitatives de nature mécanistiques sur le sujet. L’approche de modélisation mathématique utilisée dans cette thèse s’inscrit dans un effort global visant l’optimisation de la lévodopa et du méthylphénidate, appuyé par l’élucidation des mécanismes impliqués dans la maladie de Parkinson et dans le TDAH. En adoptant une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP), nous avons développé un modèle intégratif du système dopaminergique des ganglions de la base, avec l’objectif d’élucider les mécanismes impliqués, d’évaluer l’impact de la dopamine chez dessujets souffrant de Parkinson ou de TDAH, et recevant ou non un traitement, et enfin de guider objectivement l’exercice d’optimisation des régimes posologiques. À notre connaissance, c’est le premier cadre unificateur de modélisation qui s’adresse à ces deux pathologies. Le modèle développé dans cette thèse est composé de trois sous-modèles : le premier décrit la pharmacocinétique du médicament concerné, soit la lévodopa ou le méthylphénidate ; le deuxième exprime mathématiquement les différents mécanismes impliqués dans la dynamique de la dopamine ; le troisième représente la complexité de la neurotransmission dans les ganglions de la base. Avec des adaptations appropriées, nous avons appliqué ce même modèle au contexte de la maladie de Parkinson et au TDAH, ainsi qu’à leurs thérapies respectives. Pour représenter physiologiquement la maladie de Parkinson, nous avons intégré dans le modèle l’évolution de la perte neuronale ainsi que les différents mécanismes de compensation qui en résultent. La fréquence de tapotement des doigts est utilisée comme mesure clinique de la bradykinésie, définie comme le ralentissement des mouvements chez les patients parkinsoniens. Le modèle développé se base sur les connaissances actuelles de la pathophysiologie et pharmacologie du Parkinson, assurant ainsi sa validité en comparaison à des observations expérimentales et cliniques. Ensuite, à l’aide de ce modèle, les relations non-linéaires entre la concentration plasmatique de lévodopa, la concentration en dopamine dans le cerveau et la réponse à une tâche motrice sont étudiées. Le rétrécissement de l’index thérapeutique de la lévodopa au cours de la progression de la maladie dû à ces non-linéarités est investigué. Enfin, pour assurer l’aspect translationnel de notre approche, nous avons développé une application web à laquelle ce modèle a été intégré. Cette application sert de preuve de concept à un outil facilitant l’optimisation et l’individualisation des régimes posologiques. Pour l’étude du TDAH, nous avons adapté le modèle du système dopaminergique en y intégrant la libération tonique et phasique de la dopamine, cette dernière se produisant durant une tâche d’apprentissage par renforcement. Des individus virtuels ont été créés avec et sans déséquilibre du ratio tonique/phasique de la dopamine. En simulant une tâche de réponse à des stimuli dans un contexte de déséquilibre de la dopamine, le modèle nous a permis d’observer des symptômes similiaires à ceux de patients réels souffrant de TDAH. Finalement, la réponse au méthylphénidate résultant de l’inhibition de la recapture de la dopamine, à travers différents scénarios d’apprentissage a aussi été étudiée. Le développement d’une métrique nous a permis de différencier les répondants des non-répondants, et ainsi de mettre en évidence l’implication possible d’un apprentissage excessif chez les nonrépondants. Une meilleure compréhension de la réponse au méthylphénidate permettrait d’éviter la surmédication chez les non-répondants et d’aider les cliniciens dans leur pratique. Malgré la complexité du système dopaminergique et des traitements associés, cette thèse est un pas en avant dans la compréhension des mécanismes sous-jacents et de leur implication dans la thérapie. Ces avancées ont été réalisées en adoptant une approche de pharmacologie quantitative des systèmes, associée à une modélisation neurocomputationnelle du domaine du génie électrique, et complétée par un aspect de transfert au chevet du patient. Ce n’est qu’en transcendant ainsi les frontières disciplinaires qu’une visée aussi globale et intégrative est possible, afin de faire face aux défis multidimensionnels du système de la santé. / Dopamine is an important neurotransmitter of the basal ganglia, a region of the brain involved in motor function and learning. Disruption of dopamine dynamics can cause various neurological conditions, such as Parkinson’s disease and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Levodopa, a dopamine precursor, is used to reduce the symptoms associated with Parkinson’s disease, without directly alleviating its causes. Levodopa is very effective in the early stages of the disease, but its effect duration along with its therapeutic index decrease with disease-induced denervation. These modifications further challenge determination of optimal dosing regimens of levodopa. In the case of ADHD, methylphenidate is administered to reduce its symptoms by, among other things, blocking dopamine recapture. Although evidence supports involvement of dopamine in ADHD, its exact etiology remains unknown. Few studies have investigated the effect of levodopa on the basal ganglia dopaminergic system and how it evolves with disease progression. Also, although ADHD has received a lot of interest, few quantitative studies of a mechanistic nature have been conducted on the subject. The mathematical modeling approach used in this thesis is part of an overall effort to optimize levodopa and methylphenidate, supported by the elucidation of the mechanisms involved in Parkinson’s disease and ADHD. Using a quantitative systems pharmacology (QSP) approach, we have developed an integrative model of the basal ganglia dopaminergic system, with the objective of elucidating the mechanisms involved, assessing the impact of dopamine in subjects with Parkinson’s or ADHD, with and without treatment, and objectively guiding the dosing regimens optimization. To the best of our knowledge, this is the first unifying modeling framework that addresses at the same time these two pathologies and their therapies. The model developed in this thesis includes three sub-models: the first one describes the drug pharmacokinetics, either levodopa or methylphenidate; the second one translates mathematically the different mechanisms involved in the dopamine dynamics; the third one is a computational representation of the complexity of neurotransmission in the basal ganglia. With appropriate adaptations, we have applied this same model to the context of Parkinson’s disease and ADHD, as well as to their respective pharmacotherapies. In order to physiologically represent Parkinson’s disease, we have integrated the denervation process in the model as well as the resulting compensation mechanisms. The finger tapping frequency is used as a clinical endpoint of bradykinesia, defined as the slowing of movements. The developed model is based on up-to-date knowledge of the pathophysiology and pharmacology of Parkinson’s disease, thus ensuring its validity in comparison with experimental and clinical observations. Using this model, the non-linear relationships between plasma levodopa concentration, dopamine concentration in the brain and response to a motor task were studied. The narrowing of levodopa therapeutic index during the progression of the disease due to these non-linearities was investigated. Finally, to ensure the translational aspect of our approach, we developed a web application in which this model was integrated. This application serves as a proof of concept for a tool aimed to facilitate the optimization and individualization of dosing regimens. For the study of ADHD, we adapted the developed model by integrating tonic and phasic dopamine release, the latter occurring during a reinforcement learning task. Virtual individuals were created with and without dopamine imbalance in the tonic/phasic ratio. By simulating a stimulus-response task, we observe ADHD-like symptoms among virtual patients with dopamine imbalance. Finally, the response to methylphenidate resulting from dopamine recapture inhibition, through different learning scenarios, was also studied. The development of a metric allowed us to differentiate responders from non-responders, and thus to highlight the possible implication of excessive learning in non-responders. A better understanding of methylphenidate response would help avoid overmedication in non-responders and assist clinicians in their practice. Despite the complexity of the dopaminergic system and its associated therapies, this thesis is a step forward in understanding the underlying mechanisms and their involvement in pharmacotherapy. These advances were achieved by adopting a quantitative systems pharmacology approach, combined with neurocomputational modeling borrowed from the electrical engineering field, and complemented by a translational bedside aspect. It is only by transcending disciplinary boundaries and adopting such an integrative approach that this ultimate goal of having a real impact on the multifaceted health system is possible.

<p><a></a><a></a><a></a><a></a><a></a><a></a><a></a><a></a><a></a><a></a><a>ABSTRACT</a></p> <p>Phenols are ubiquitous in our surroundings including biological molecules such as L-Dopa metabolites, food components, such as whiskey and liquid smoke, etc. This dissertation describes a new method for detecting phenols, by reaction with Gibbs reagent to form indophenols, followed by mass spectrometric detection. Unlike the standard Gibbs reaction which uses a colorimetric approach, the use of mass spectrometry allows for simultaneous detection of differently substituted phenols. The procedure is demonstrated to work for a large variety of phenols without <i>para</i>‐substitution. With <i>para</i>‐substituted phenols, Gibbs products are still often observed, but the specific product depends on the substituent. For <i>para</i> groups with high electronegativity, such as methoxy or halogens, the reaction proceeds by displacement of the substituent. For groups with lower electronegativity, such as amino or alkyl groups, Gibbs products are observed that retain the substituent, indicating that the reaction occurs at the <i>ortho</i> or <i>meta</i> position. In mixtures of phenols, the relative intensities of the Gibbs products are proportional to the relative concentrations, and concentrations as low as 1 μmol/L can be detected. The method is applied to the qualitative analysis of commercial liquid smoke, and it is found that hickory and mesquite flavors have significantly different phenolic composition.</p> <p>In the course of this study, we used this technique to quantify major phenol derivatives in commercial products such as liquid smoke (catechol, guaiacol and syringol) and whiskey (<i>o</i>-cresol, guaiacol and syringol) as the phenol derivatives are a significant part of the aroma of foodstuffs and alcoholic beverages. For instance, phenolic compounds are partly responsible for the taste, aroma and the smokiness in Liquid Smokes and Scotch whiskies. </p> <p>In the analysis of Liquid Smokes, we have carried out an analysis of phenols in commercial liquid smoke by using the reaction with Gibbs reagent followed by analysis using electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS). This analysis technique allows us to avoid any separation and/or solvent extraction steps before MS analysis. With this analysis, we are able to determine and compare the phenolic compositions of hickory, mesquite, pecan and apple wood flavors of liquid smoke. </p> <p>In the analysis of phenols in whiskey, we describe the detection of the Gibbs products from the phenols in four different commercial Scotch whiskies by using simple ESI-MS. In addition, by addition of an internal standard, 5,6,7,8-tetrahydro-1-napthol (THN), concentrations of the major phenols in the whiskies are readily obtained. With this analysis we are able to determine and compare the composition of phenols in them and their contribution in the taste, smokey, and aroma to the whiskies.</p> <p>Another important class of phenols are found in biological samples, such as L-Dopa and its metabolites, which are neurotransmitters and play important roles in living systems. In this work, we describe the detection of Gibbs products formed from these neurotransmitters after reaction with Gibbs reagent and analysis by using simple ESI‐MS. This technique would be an alternative method for the detection and simultaneous quantification of these neurotransmitters. </p> <p>Finally, in the course of this work, we found that the positive Gibbs tests are obtained for a wide range of <i>para</i>-substituted phenols, and that, in most cases, substitution occurs by displacement of the <i>para</i>-substituent. In addition, there is generally an additional unique second-phenol-addition product, which conveniently can be used from an analytical perspective to distinguish <i>para</i>-substituted phenols from the unsubstituted versions. In addition to using the methodology for phenol analysis, we are examining the mechanism of indophenol formation, particularly with the <i>para</i>-substituted phenols. </p> <p>The importance of peptides to the scientific world is enormous and, therefore, their structures, properties, and reactivity are exceptionally well-characterized by mass spectrometry and electrospray ionization. In the dipeptide work, we have used mass spectrometry to examine the dissociation of dipeptides of phenylalanine (Phe), containing sulfonated tag as a charge carrier (Phe*), proline (Pro) to investigate their gas phase dissociation. The presence of sulfonated tag (SO₃^-) on the Phe amino acid serves as the charge carrier such that the dipeptide backbone has a canonical structure and is not protonated. Phe-Pro dipeptide and their derivatives were synthesized and analyzed by LCQ-Deca mass spectroscopy to get the fragmentation mechanism. To confirm that fragmentation path, we also synthesized dikitopeparazines and oxazolines from all combinations of the dipeptides. All these analyses were confirmed by isotopic labeling experiments and determination and optimization of structures were carried out using theoretical calculation. We have found that the fragmentation of Phe*Pro and ProPhe* dipeptides form sequence specific b₂ ions. In addition, not only is the ‘mobile proton’ involved in the dissociation process, but also is the ‘backbone hydrogen’ is involved in forming b₂ ions. </p> <p> </p>

Background: Gait initiation is a major issue in Parkinson’s disease (PD). Moreover, the effect of current treatment on motor deficits vary alongside individual differences and disease severity. In some cases, postural instability has been documented as a major side-effect and refractory symptom to dopaminergic medication. Despite these shortcomings, research involving other forms of therapy including deep brain stimulation (DBS) and transcranial magnetic stimulation (TMS), has evidenced the improvement of postural deficits in PD. In this regard, there is a strong rational for the modulation of subcortical brain activity via the application of non-invasive transcranial direct current stimulation (tDCS) to interconnected cortical brain structures. Purpose: Therefore, we sought to determine the effect of tDCS applied to the supplementary motor area (SMA), on gait initiation preparation and performance in PD. Methods: A within subjects repeated measures quasi-experimental design was used to investigate the effects of a 10-minute sham-controlled tDCS intervention. Clinically diagnosed participants (n=12) with idiopathic PD were tested on medication during two sessions that bookended one week. Those who had previously undergone other forms of brain stimulation, had diabetes, severe freezing of gait, or any other neurological or functional limitations that could interfere with gait initiation were excluded from the study. Statistical Analyses/Results: Two-way repeated measures ANOVAs with Bonferroni corrections and a post-hoc analyses when appropriate, revealed a significant reduction in the magnitude of center of pressure (CoP) displacement and velocity in the mediolateral (ML) direction following tDCS. Conclusions: Findings from this study provide insights that may guide scientific research regarding the effects of tDCS on gait initiation among those with PD. Additionally, our work may highlight the importance of ML postural stability for individuals with comorbid and/or pharmacologically induced postural instabilities.