Os antibióticos macrolídeos formam um grupo de antimicrobianos bastante seguros, extremamente úteis devido à atividade contra Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Bordetella, pneumococos, estreptococos e outros patógenos importantes. A comercilização do antibiótico macrolídeo roxitromicina está autorizada pela Agência Nacional de Vigilância Saitária (ANVISA). Contudo, atualmente nenhum laboratório farmacêutico disponibiliza este medicamento no mercado brasileiro, estando a roxitromicina disponível apenas para manipulação em farmácias magistrais. A literatura registra o desenvolvimento de metodologias de análise e quantificação da roxitromicina. Contudo, nenhum deles aplicáveis à forma farmacêutica cápsulas. Neste trabalho, foram desenvolvidas e validadas metodologias analíticas para análise da roxitromicina na forma farmacêutica cápsulas: Método microbiológico por difusão em ágar, utilizando sistema de bicamada e cepas de Microccocus luteus – INCQS 011 como microorganismo revelador; Método por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE), utilizando cromatógrafo a líquido com detector UV/Vís e coluna cromatográfica do tipo C18; e perfil de dissolução, utilizando aparelho dissolutor, aparato pá, rotação de 100 RPM e 900 mL de meio de dissolução por cuba. Os métodos foram validados de acordo com o que dispões a RDC ANVISA nº 899 de 2003. O método microbiológico mostrou-se linear (r = 0,9985), preciso (DPR= 1,53%), exato, seletivo e robusto. Da mesma maneira, o método cromatográfico demonstrou ser linear (r = 0,9995), preciso (DPR = 1,08%), exato (100,85%), seletivo e robusto. O método cromatográfico foi empregado no desenvolvimento e validação do perfil de dissolução, o qual demonstrou ser seletivo, preciso (DPR =1,96%), robusto e exato. Os métodos propostos foram aplicados e apresentaram resultados satisfatórios na análise quantitativa de roxitromicina cápsulas, além de se apresentarem como alternativas de baixo custo e fácil introdução na rotina de laboratórios analíticos. / Macrolide antibiotics are a very safe group of antimicrobials, extremely useful against Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Bordetella and other important pathogens. The commercialization of the macrolide antibiotic roxithromycin is authorized by the Brazilian health regulatory agency ANVISA. However, currently no pharmaceutical company makes this drug available on the Brazilian market, and roxithromycin has been commercially available as capsules by compounding pharmacies. The literature reports the development of methodologies for the analysis and quantification of roxithromycin. However, none of them apply to pharmaceutical capsules. In this work, analytical methodologies for the analysis of roxithromycin in the pharmaceutical form capsules were developed and validated: Agar Diffusion Bioassay, using bilayer system and Microccocus luteus strains - INCQS 011 as a revealing microorganism; Method by High Performance Liquid Chromatography (HPLC), using liquid chromatograph with UV / Vis detector and C18 type chromatographic column; And dissolution profile using dissolver apparatus, paddle apparatus, rotation of 100 RPM and 900 mL of dissolution medium per vessel. The methods were validated according to the provisions of the Brazilian validation guide. The microbiological method was linear (r = 0.9985), precise (RSD = 1.53%), exact, selective and robust. In the same way, the chromatographic method showed to be linear (r = 0.9995), accurate (RSD = 1.08%), exact (100.85%), selective and robust. The chromatographic method was used in the development and validation of the dissolution profile, which proved to be selective, precise (RSD = 1.96%), robust and accurate. The proposed methods were applied and presented satisfactory results in the quantitative analysis of roxithromycin capsules, in addition to being presented as low cost alternatives and easy to introduce into routine analytical laboratories.

Made available in DSpace on 2017-07-21T14:13:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MARTINHA ANTUNES ALMEIDA1.pdf: 2864603 bytes, checksum: 067120c01fd21002ee39713f2ce0f36c (MD5) Previous issue date: 2013-02-27 / Capsaicinoids show several therapeutic uses. However they cause pungency in contact with skin and mucosae. In that sense, the aim of this study was to obtain microparticles of poly (-caprolactone) (PCL) containing capsaicinoids for prolonged release through the gastrointestinal tract in order to improve the treatment of obesity. Formulations containing 3, 5 and 10% capsaicinoids were successfully prepared by simple emulsion/solvent evaporation. Values of encapsulation efficiency above 90% were observed for these vanillylamide-loaded microparticles. Microparticles showed spherical shape and smooth surface. The size was suitable for oral use in order to provide a release through the gastrointestinal tract. No chemical bonds were observed between drug and polymer. Microencapsulation led to drug amorphization. Formulations prolonged the release of capsaicinoids without changing the release kinetics (biexponential model). Microencapsulation increased the gastric tolerability of capsaicin and dihydrocapsaicin because it prevented inflammatory processes in the stomach of rats. Microparticles containing 5% capsaicinoids had an effect similar to ranitidine and omeprazole in preventing ulcerative lesions induced by ethanol. This same formulation demonstrated a statistically significant reduction of Lee index, mesenteric fat and retroperitoneal fat in rats with obesity induced by hypothalamic lesion using monosodium L-glutamate. These rats also showed a remarkable improvement in lipid profile and glucose level compared to the control groups. Based on the experimental results, it is possible to suggest that capsaicinoids-loaded PCL microparticles are feasible approaches for the treatment of obesity. / Os capsaicinoides apresentam diversas aplicações terapêuticas, entretanto causam elevada pungência quando em contato com a pele e com as mucosas. Nesse sentido, o objetivo do presente trabalho foi desenvolver micropartículas de poli(-caprolactona) (PCL) contendo capsaicinoides para a liberação prolongada ao longo do trato gastrointestinal, com o propósito de otimizar o tratamento da obesidade. As formulações foram obtidas com sucesso pelo método de emulsão simples e evaporação do solvente, nas concentrações teóricas de 3, 5 e 10% de capsaicinoides. Valores de eficiência de encapsulação acima de 90% foram observados para todas as micropartículas contendo essas vanililamidas. As micropartículas apresentaram formato esférico e superfície lisa. O tamanho foi adequado para uso oral, a fim de permitir uma liberação ao longo do trato gastrointestinal. Não foi verificada a formação de ligações químicas entre o fármaco e o polímero. A microencapsulação promoveu a amorfização do fármaco. As formulações prolongaram a liberação dos capsaicinoides, sem alterar a cinética de liberação (modelo biexponencial). A microencapsulação foi capaz de aumentar a tolerância gástrica da capsaicina e da di-hidrocapsaicina, prevenindo a formação de processos inflamatórios no estômago dos ratos. As micropartículas contendo 5% de capsaicinoides tiveram efeito comparável à ranitidina e ao omeprazol na prevenção de lesões ulcerativas induzidas por etanol. Essa mesma formulação promoveu a redução estatisticamente significativa do índice de Lee, da gordura mesentérica e da gordura retroperitonial de ratos com obesidade induzida por lesão hipotalâmica utilizando L-glutamato monossódico. Esses ratos também apresentaram uma melhora expressiva no perfil lipídico e na glicemia, em comparação aos grupos controle. Com base nos resultados experimentais, é possível sugerir que as micropartículas de PCL contendo capsaicinoides são alternativas viáveis para o tratamento da obesidade.

É crescente o interesse dos consumidores por produtos naturais com apelo funcional. Por isso tem se estudado novos veículos de liberação de compostos bioativos, como por exemplo, os filmes de desintegração oral. A própolis é uma fonte natural rica em compostos ativos, como por exemplo, os compostos fenólicos, que lhe confere atividade antimicrobiana e antioxidante. O colágeno hidrolisado pode apresentar diversos benefícios quando ingerido, como aumento da densidade óssea e representa uma boa fonte de peptídeos. Este trabalho teve como objetivo desenvolver e caracterizar os filmes de desintegração oral à base de gelatina aditivados com colágeno hidrolisado (CH) e extrato etanólico de própolis (EEP). Os filmes foram produzidos pela técnica de casting mantendo constante a massa de gelatina(mG) colágeno hidrolisado(mCH) em 2 g de mG+CH (g/100g de solução filmogênica), e a concentração de sorbitol em 30g (g/100g de mG+CH). Foram avaliadas diferentes concentrações de CH (0, 10, 20 e 30 g/100 g de mG+CH) e de EEP (0, 100 e 200 g /100 g de mG+CH). Os filmes foram caracterizados em relação à cor e opacidade, matéria total solúvel, umidade, propriedades mecânicas (tensão na ruptura e elongação), microscopia eletrônica de varredura, mucoadesividade, ângulo de contato, tempo de desintegração, grau de intumescimento, concentração de compostos fenólicos, liberação in vitro, cinética de liberação, calorimetria diferencial de varredura, espectroscopia de infravermelho com transforma de Fourier (FTIR), atividade antimicrobiana e estabilidade dos compostos fenólicos em função do tempo armazenamento. O aumento da concentração de CH provocou aumento significativo da solubilidade. Nas propriedades mecânicas foi observado aumento da elongação para os filmes com adição de colágeno em relação ao filme controle e redução significativa da tensão na ruptura com o aumento da concentração de CH. Não foi observado variação da microestrutura com a adição de colágeno e os filmes com maior concentração de CH foram mais mucoadesivos. O aumento da concentração de CH provocou redução do tempo de desintegração, apresentando uma liberação mais rápida dos compostos fenólicos. Em relação ao aumento da concentração de EEP foram observados alterações nos parâmetros de cor e opacidade devido a cor característica do extrato. Observou-se redução da solubilidade e aumento na tensão de ruptura com o aumento de EEP. Para filmes aditivados com EEP foi observada uma microestrutura menos compacta e desordenada e aumento da mucoadesividade. O aumento da concentração de EEP provocou aumento do tempo de desintegração, com redução do grau de intumescimento, e uma liberação mais lenta dos compostos fenólicos. O processo de produção dos filmes não provocou degradação dos compostos fenólicos e os filmes aditivados apresentaram atividade antimicrobiana contra Staphylococcus aureus. Os filmes de desintegração oral mantiveram a concentração de compostos fenólicos após 84 dias de armazenamento. Desta forma, os filmes de desintegração oral aditivados com extrato etanólico de própolis e colágeno hidrolisado representam uma boa alternativa como veículo de compostos fenólicos na cavidade oral. / There is an increase in the interest of consumers for natural products with functional appeal. Therefore, it has been studied new vehicles for release of bioactive compounds, such as orally disintegrating films. Propolis is a rich natural source of active compounds, such as phenolic compounds, responsible for antimicrobial and antioxidant activity. Hydrolyzed collagen may have several benefits when ingested, such as increased bone density and it is a good source of peptides. This study aimed the development and characterization of orally disintegrating films gelatin-based additives with hydrolyzed collagen (CH) and ethanol extract of propolis (EEP). The films were produced by casting, keeping mass constant of gelatin (mG) and hydrolyzed collagen (mCH) at 2 g of mG+CH/100 g filmogenic solution, and the concentration of sorbitol at 30 g/100 g mG+CH. It was evaluating different concentrations of CH (0, 10, 20 and 30 g/100 g of mG+CH) and EEP (0, 100 and 200 g/100 g of mG+CH). The films were characterized regarding color and opacity, total soluble matter, moisture, mechanical properties (tensile strength and elongation), scanning electron microscopy, mucoadhesion, contact angle, disintegration time, swelling degree, concentration of phenolic compounds, in vitro release, release kinetics, differential scanning calorimetry, Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), antimicrobial activity and stability of phenolic compounds were evaluated during the storage time. Increasing in concentration of CH caused a significant increase of solubility. For mechanical properties was observed increased at elongation for films with collagen in relation to control film and significant reduction of tensile strength with increasing of CH. It was not observed difference in microstructure because of CH addition and the films with higher concentrations of CH showed higher mucoadhesive. The increased of CH concentration promoted a reduction in disintegration time, showed a faster release of phenolic compounds. The increased of EEP concentration influenced color parameters and opacity due to color of the extract. It was observed a reduction of the solubility and an increase in tensile strength with the increase of EEP. The addition of EEP promoted a microstructure less compact and more disordered structure and increased mucoadhesion. Increased in EEP concentration increased disintegration time, reduced swelling degree, and caused a slower release of phenolic compounds. The production process did not cause degradation of phenolic compounds and additives films exhibited antimicrobial activity against Staphylococcus aureus. The orally disintegrating films remained the concentration of phenolic compounds after 84 days of storage. Thus, the orally disintegrating film additives with ethanol extract of propolis and hydrolyzed collagen represent a good alternative as a vehicle of phenolic compounds in the oral cavity.

A incidência de casos de melanoma tem aumentado em todo o mundo sendo que, apesar do diagnóstico precoce e do advento das terapias moleculares, o número de pacientes que morrem com a doença em estágio avançado continua em elevação. Deste modo as pesquisas atuais têm focado no desenvolvimento de diferentes estratégias para a disponibilização de terapias eficazes e acessíveis. Nesse contexto, a via de administração transdérmica constitui uma alternativa promissora para aumentar a eficácia local e sistêmica de fármacos, incluindo agentes antitumorais. Diversos métodos têm sido desenvolvidos para maximizar a permeação cutânea de fármacos, destacando-se, entre esses, a ablação térmica por radiofrequência (RF). Esse processo resulta na criação de vários microcanais entre a epiderme e a derme, pelos quais diversas moléculas podem passar em direção às camadas mais profundas da pele. Nesse estudo, a eficácia da infusão transdérmica de etoposídeo por dispositivo de radiofrequência fracionada foi avaliada em modelo de melanoma murino. Camundongos da linhagem C56BL/6 foram divididos nos seguintes grupos experimentais: 1) controle; 2) tratados com radiofrequência; 3) tratados com a aplicação tópica de etoposídeo; e 4) tratados com radiofrequência e posterior aplicação tópica de etoposídeo. Os tratamentos foram realizados durante o período de 28 dias. O peso corpóreo, o volume tumoral e o perfil hematológico foram avaliados semanalmente. Ao término do tratamento os animais foram eutanasiados e procedeu-se a coleta da massa tumoral e dos órgãos (pulmão, baço, rins, linfonodos e fígado) para análise histopatológica. As células tumorais obtidas das massas tumorais foram analisadas quanto às alterações do ciclo celular e do potencial transmembrânico mitocondrial. Os resultados demonstraram que o tratamento com etoposídeo isolado reduziu a sobrevida dos animais e ocasionou alterações histológicas indicativas de toxicidade. Em contrapartida, a infusão transdérmica do etoposídeo por dispositivo de radiofrequência promoveu redução significativa do volume tumoral, em comparação com todos os grupos experimentais, sem ocasionar mortalidade. Esse tratamento também diminuiu a plaquetocitose e elevou o número de eritrócitos em comparação com os outros grupos. A análise histopatológica dos órgãos dos animais tratados com RF + etoposídeo evidenciou que não houveram alterações significativas na arquitetura tecidual. Ainda, o grupo tratado com RF + etoposídeo foi o que apresentou o maior percentual de células estacionadas na fase S/G2M e com mitocôndrias inativas, evidenciando o aumento da eficácia demonstrada no estudo in vivo. O conjunto de resultados sugere que o tratamento com a radiofrequência seguida do etoposídeo resulta em melhor resposta antitumoral do quimioterápico, com baixos índices de toxicidade sistêmica / The incidence of melanoma cases has increased worldwide and, despite early diagnosis and targeted molecular therapy, the number of patients dying from metastatic disease continues to rise. Thus, current research has focused on the development of different treatment strategies to provide efficient and accessible solutions. In this sense, transdermal delivery is a promising alternative enhancing the local and systemic efficacy of drugs, including antitumor agents. Several methods have been developed to improve the skin permeation of drugs, highlighting, among those, the radiofrequency thermal ablation (RFA). This process results in the creation of many microchannels between the epidermis and the dermis through which several molecules can pass towards the deeper layers of the skin. In this study, the efficacy of the transdermal delivery of etoposide by a fractional radiofrequency device was evaluated in a murine melanoma model. C56BL/6 lineage mice were divided into the following experimental groups: 1) control; 2) treated with radiofrequency; 3) treated with topical applications of etoposide; and 4) treated with radiofrequency followed by topical applications of etoposide. The animals were treated for 28 days and the body weight, tumor volume and hematological profile were analyzed weekly. At the end of the treatments, the animals were euthanized and the tumor mass and organs (lung, spleen, kidneys, lymph nodes and liver) were collected for histopathological analysis. Tumor cells obtained from the tumor masses were analyzed for changes in the cell cycle and mitochondrial transmembrane potential. The results showed that the treatment with etoposide alone reduced the survival of the animals and caused histological changes indicating toxicity. On the other hand, the transdermal delivery of etoposide by a radiofrequency device resulted in a significant reduction of the tumor volume, in comparison with all the experimental groups, not causing mortality. This treatment also decreased thrombocytosis and increased the number of red blood cells compared to the other groups. The histopathological analysis of the organs from animals treated with RFA + etoposide demonstrated that there was no significant change in tissue architecture. Furthermore, the group treated with RFA + etoposide presented the highest percentage of cells with inactive mitochondria and interruption at the S/G2M stage, corroborating the increased efficacy of the in vivo study. The set of results indicates that the treatment with radiofrequency followed by etoposide results in better antitumor responses of chemotherapy, with low toxicity rates

O ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) é empregado como pró-fármaco, precursor de um agente fotossensibilizador na terapia fotodinâmica (TFD). Após a aplicação de 5-ALA topicamente, a incidência de luz visível de comprimento de onda apropriado induz a formação de uma substância altamente fluorescente e fotodinamicamente ativa, a Protoporfirina IX (PpIX).Todavia,devido a sua característica hidrofílica o 5-ALA apresenta reduzida penetração na epiderme e derme, limitando sua aplicação tópica. O presente trabalho apresenta o desenvolvimento de sistemas de veiculação nanoestruturados para o 5-ALA, visando maior penetração na pele e aumento da eficácia fotodinâmica. Além do 5-ALA, foram testados outros fármacos hidrofílicos, incluindo um anti-inflamatório, uma vitamina e um anti-microbiano, para validação do sistema de liberação controlada e ação sítio-específica. Foi realizado um estudo de desenvolvimento de formulação e processo para obtenção dos nanocarreadores placebo e posterior incorporação dos fámacos, além da caracterização completa dos sistemas obtidos, resultando no depósito de uma patente dos novos sistemas: Nanocarreadores Poliméricos Coloidais. Como principais resultados deste trabalho destaca-se a obtenção de sistemas em escala nanométrica, com alta eficiência de encapsulação e perfil de liberação controlado, além dos nanocarreadores proporcionarem o aumento da permeação cutânea e ação sítio específica dos fármacos, seja na célula cancerígena ou mesmo na lesão causada por microorganismos. A relevância deste trabalho baseou-se na necessidade de um tratamento prático, altamente seletivo e moderno, que seja otimizado mediante a administração do pró-farmaco 5-ALA em sistemas de liberação apropriados, pois a barreira epidérmica do tecido canceroso constitui ainda uma limitação para a TFD tópica. / The 5-aminolevulinic acid (ALA) is a pro-drug, precursor of a photossensitizer agent employed in the photodynamic therapy (PDT). The topical application of ALA combined with the visible light irradiation in an appropiate wavelenght, promove the yielding of a highly fluorescent and photodynamically active agent, the protophoriryn IX (PpIX). However, due to its hydrophilic propertie 5-ALA has reduced penetration of the epidermis and dermis, limiting its topical application. This work presents the development of a nanostructured drug delivery system for ALA aiming to increase the skin permeation and the photodynamic efficacy. Beyond 5-ALA, other hydrophilic drugs were tested, including an anti-inflammatory, a vitamin and an anti-microbial drug to validate the controlled release and site-specific action. A study was performed to develop the composition and the process of preparation of the unload-nanocarriers and subsequent incorporation of drugs, besides a complete characterization of the nanocarriers, resulting in a patent application of the new systems: Colloidal Polymeric Nanocarriers. As the main results of this study can be highlighted the achievement of nanometer-scale system with high efficiency of encapsulation and controlled release profile, in addition to providing increased permeation and site-specific action of drugs, whether in the cancer cell or even in the lesion caused by microorganisms. The relevancy of this work is based on the necessity of a practical, sophisticated and selective treatment through the administration of the prodrug ALA using a suitable drug delivery system, because the epidermal barrier of the cancerous tissue is still a main limitation for topical PDT.

A nistatina (NYS) é o fármaco de primeira escolha no tratamento da candidíase oral, que frequentemente acomete mais os indivíduos imunocomprometidos e pacientes com outras desordens (diabetes não tratada, neoplasias, imunodeficiências). No mercado brasileiro, a NYS é encontrada na forma de suspensão oral aquosa, onde o procedimento para sua administração consiste em bochechar o medicamento. Apesar de haver a indicação de que se mantenha o contato direto entre fármaco e a mucosa oral, na qual se encontra a Candida spp., o que aumentaria expressivamente o sucesso terapêutico, a suspensão não apresenta tal propriedade. Assim, a NYS que é fármaco com ação efetiva contra a candidíase oral, é considerada pertencente à Classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, ou seja, apresenta baixa solubilidade e baixa permeabilidade. A baixa solubilidade pode comprometer sua disponibilidade na cavidade oral, e consequentemente, sua ação farmacológica. Diante desse quadro, o objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento de dispersões sólidas de NYS para o tratamento da candidíase oral, e sua posterior incorporação em gel mucoadesivo oral, favorecendo a formulação no local de ação. As dispersões sólidas são sistemas farmacêuticos, onde um fármaco pouco solúvel em água encontra-se dispersado em um carreador, no estado sólido. Os carreadores normalmente são hidrofílicos, o que permite que esses sistemas sejam empregados para aumentar a solubilidade aquosa do fármaco. Assim, foram desenvolvidas as dispersões sólidas de NYS, pelo método de eliminação do solvente, empregando como carreadores, lactose, HPMC, poloxamer 407 e poloxamer 188. Essas foram submetidas à caracterização por análise térmica, usando os ensaios de calorimetria exploratória diferencial (DSC) e termogravimetria/termogravimetria derivada (TG/DTG). Dentre essas dispersões sólidas, aquelas que se mostraram com comportamento térmico sugerindo a formação de um novo \"sistema\", foram analisadas por meio de ensaio de solubilidade. Dessa forma, a formulação NYS DS G2 (49) se destacou, pois apresentou maior solubilidade em água (4,484 mg/mL); em pH 5,5 (4,249 mg/mL) e em pH 7,0 (4,293 mg/mL), ou seja, houve um aumento de 1,426 vezes em água; 4,227 vezes em pH 5,5; e 2,743 vezes em pH 7,0. Essa formulação foi, por fim avaliada por difração de raio-X e espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier, técnicas que corroboraram com a análise térmica quanto à indicação de formação da dispersão sólida. Por sua vez, essa dispersão sólida foi incorporada em 4 bases de géis mucoadesivos de carbopol ® 934 PNF, alterando apenas a concentração do polímero (0,5; 1,0; 1,5; 2,0 %p/p). Foi observado que a liberação de NYS DS G2 (49) foi superior, quando comparada à liberação de NYS MP a partir do gel, e através do ensaio de mucoadesão, percebeu-se que os géis desenvolvidos apresentaram propriedades mucoadesivas compatíveis com relatos na literatura, independentemente da quantidade de carbopol ® empregada. As características reológicas foram distintas, e foi observado que as formulações Gel A e Gel B, que possuem menor quantidade de polímero, tiverem um indicativo de comportamento de fluido newtoniano, diferente dos demais, o que pode não ser desejado para esse tipo de forma farmacêutica tópica e semi-sólida. Ao final desse trabalho, pode-se concluir que foi possível desenvolver um sistema farmacêutico na forma de dispersão sólida com maior solubilidade que a NYS pura, e sua incorporação em uma forma farmacêutica mucoadesiva, e que a liberação da NYS na forma DS foi muito superior que o fármaco na forma \"convencional\", o que permite que a NYS esteja mais disponível na cavidade oral, e também junto à mucosa bucal, o que levaria a efeito farmacológico mais efetivo do antifúngico. / Nystatin (NYS) is the drug of first choice in the treatment of oral candidiasis that most often affect immunocompromised individuals, and patients with other disorders. In the Brazilian market, NYS is found in the form of aqueous oral suspension, a medication used in the form of mouthwash. Although there is an indication to maintain direct contact between the drug and the oral mucosa, where Candida spp. is found, as well as where therapeutic success would significantly be increased, the suspension has no such property. Thus, the NYS is an effective drug against oral candidiasis, and belongs to Class IV of the Biopharmaceutical Classification System, it has low solubility and low permeability. The low solubility can compromise its availability in the oral cavity, and consequently, its pharmacological action. Given this situation, the objective of this work was the development of solid dispersions of NYS for the treatment of oral candidiasis, and its subsequent incorporation into oral mucoadhesive gel, in order to facilitate its action. Solid dispersions are pharmaceutical systems, in which a solid drug poorly soluble in water is dispersed in a carrier. These carriers are usually hydrophilic, and this allows the systems to be employed in order to increase the aqueous solubility of the drug. Thus, the solid NYS dispersions were developed by the solvent evaporation method, employing lactose, HPMC, poloxamer 407 and poloxamer 188 as carrier. These samples were subjected to characterization by thermal analysis, using differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetry / derivative thermogravimetry (TG / DTG). Among these solid dispersions, those samples which showed a specific thermal behavior suggesting the formation of new \"system\" were analyzed by solubility test. Thus, the NYS DS G2 formulation (49) stood out, once it showed greater solubility in water (4.484 mg/mL); at pH 5.5 (4.249 mg/mL) and pH 7.0 (4.293 mg/mL), in other words, an increase of 1,426 times in water; 4,227 times at pH 5.5; and 2,743 times at pH 7.0. This formulation was finally evaluated by X-ray diffraction, infrared spectroscopy with Fourier transform, techniques that corroborate the thermal analysis, indicating the formation of the solid dispersion. On the other hand, this solid dispersion was incorporated into 4 Carbopol ® 934 PNF mucoadhesive gels, with a variation of the polymer concentration. It was observed that NYS is improved of delivery from the gels, employing mucoadhesion test, and was also observed that the gels have mucoadhesive properties consistent with reports in the literature. However, the rheological characteristics are different, and it was observed that the Gel A and Gel B formulations, which has a lower amount of polymer behaved as a Newtonian fluid, which may not be desired for this type of topical gel. As conclusion, it was possible to develop a pharmaceutical system in the form of solid dispersion with greater solubility than the pure NYS, and their incorporation in a mucoadhesive dosage form and the release of NYS as DS was far superior wherein the drug in the \"conventional\" manner, which allows the NYS is longer available in the oral cavity, and also adjacent to the buccal mucosa, leading to more effective pharmacological effect of the antifungal agent.

Sistemas poliméricos para a liberação de fármacos associados à terapêutica periodontal convencional têm sido desenvolvidos e aplicados com algumas vantagens em comparação ao debridamento mecânico isolado. Um dispositivo de liberação lenta para uso em bolsas periodontais contendo metronidazol como princípio ativo, foi desenvolvido e testado quanto à sua eficácia no tratamento de pacientes com periodontite crônica. Dezesseis pacientes foram selecionados e aleatoriamente alocados aos seguintes tratamentos com 8 indivíduos por grupo: 1) raspagem e alisamento radicular (controle ativo) ou 2) raspagem e alisamento radicular + aplicação de gel contendo metronidazol a 15% (experimental). Os efeitos dos tratamentos foram avaliados pelo acompanhamento longitudinal de parâmetros clínicos (profundidade do sulco gengival à sondagem e nível clínico de inserção) e microbiológicos (análise da microbiota subgengival pela técnica da hibridização DNA-DNA Checkerboard). O monitoramento das concentrações de metronidazol no fluido gengival colhido dos pacientes que receberem o gel foi realizado pela cromatografia líquida de alta eficiência. Os resultados da análise das concentrações de metronidazol na bolsa periodontal demonstraram que o gel só pôde ser detectado em concentrações efetivas até uma hora depois da aplicação. Em relação à análise microbiológica, foi observada diferença significante entre os grupos, nos três tempos de avaliação (antes, 7 e 30 dias depois do tratamento). A análise intragrupos indicou redução significante na contagem bacteriana somente para o grupo tratado com o gel de metronidazol, após 7 dias do tratamento. Embora tenha sido detectada diferença entre os grupos nenhum deles foi capaz de eliminar ou reduzir com significância as espécies periodontopatogênicas. No que se refere aos parâmetros clínicos, ambas as terapias foram eficazes em promover a redução na profundidade à sondagem e o ganho no nível de inserção, sem benefício significante para o emprego do gel de metronidazol. / Polymeric systems for drug delivery have been developed and implemented with several advantages compared to conventional therapy. A slow-release device for use in periodontal pockets containing metronidazole as active principle, was developed and tested for its efficacy in treating patients with chronic periodontitis. Sixteen patients were randomly allocated to treatments with eight subjects per group: 1) scaling and root planing (active control) or 2) scaling and root planing + application of 15% metronidazole gel (experimental). Treatment effects were assessed by longitudinal clinical parameters (gingival sulcus depth probing and clinical attachment level) and microbiological (analysis of subgingival microbiota by the technique of checkerboard DNA-DNA hybridization). The monitoring of concentrations of metronidazole in the gingival fluid collected from the patients receiving the gel was performed by high performance liquid chromatography. The results of the analysis of concentrations of metronidazole in periodontal pockets showed that the gel could only be detected at effective concentrations until one hour after application. Regarding microbiological analysis there was significant difference between groups in the three evaluated times (before, 7 and 30 days after treatment). The intragroup analysis showed a significant decrease in bacterial count only for the group treated with metronidazole gel after 7 days of treatment. Although difference was detected between both groups, none of them was able to eliminate or significantly reduce the periodontopathogenic species. With regard to clinical parameters, both therapies were effective in promoting reduction in depth probing and gain in attachment level, without significant benefit to the use of metronidazole gel.

Uma série de oito derivados porfirínicos monocatiônicos, na forma de base-livre e metalados com Zn(II), e tendo grupos metila ou [Ru(bipy)2Cl]+ ligados ao átomo de nitrogênio do substituinte piridil em uma das posições meso do anel, foram sintetizadas e caracterizadas, visando sua aplicação como fotossensibilizadores no tratamento de tumores de pele por TFD. Além de possuírem características anfifílicas que favorecem a sua interação com membranas biológicas, os compostos apresentaram um elevado rendimento quântico de formação de oxigênio singlete, principalmente os derivados metilados das porfirinas base-livre. A baixa solubilidade em meio aquoso, fator limitante da utilização como fotossensibilizadores, foi superada por meio do encapsulamento dos mesmos em micro e nanocápsulas poliméricas, pelo método de coacervação. Duas formulações, uma baseada em hidroxietilcelulose (HEC) e outra na mistura atelocolágeno marinho/goma xantana (ACM), foram preparadas e suas eficiências fotodinâmicas e citotoxicidade frente à células HeLa determinadas. As formulações de ACM mostraram ser não-tóxicas, enquanto os preparados com HEC apresentaram uma pequena, mas significativa citotoxicidade no escuro. Por outro lado, todas as formulações se tornaram tóxicas quando irradiadas com laser de 650 nm ou luz branca proveniente de lâmpada de mercúrio. Dentre as formulações preparadas, as mais ativas foram aquelas preparadas com os derivados porfirínicos base-livre metilados em ACM, provavelmente em virtude da maior eficiência de entrega do composto fotoativo em relação ao sistema polimérico de HEC, aliado aos elevados rendimentos quânticos de formação de oxigênio singlete em relação aos demais compostos. Além disso, o encapsulamento influenciou significativamentente a interação e citolocalização dos fotossensibilizadores, e consequentemente a taxa e o mecanismo de morte celular. Os estudos por microscopia de fluorescência confocal, evidenciaram que as nanocápsulas de ACM são capazes de penetrar na membrana das células, alcançando o citoplasma e liberando gradativamente o composto fotoativo no seu interior. Quando não encapsulada, em solução de dmso, a porfirina se acumula preferencialmente na membrana celular. Consequentemente, neste caso a irradiação levou ao comprometimento da integridade da mesma e o desencadeamento da necrose celular, indesejável na terapia por ocasionar inflamação nos tecidos. Em contrapartida, o tratamento com formulações de fotossensibilizadores nanoencapsulados promoveram menos danos mas favoreceram a apoptose, um mecanismo de morte programada que geralmente leva a regeneração rápida e total dos tecidos, e ausência de processos inflamatórios / A series of eight monocationic porphyrins derivatives as free-base and Zn(II) complexes, with methyl or [Ru(bipy)2Cl]+ groups bond to the nitrogen atom of the meso-pyridyl substituent, were synthesized and characterized aiming their application as photosensitizers in the treatment of skin tumors by Photodynamic Therapy (PDT). Those compounds, especially the methylated derivatives of the free-base porphyrins, are potentially useful because showed higher quantum yields for the photoinduced formation of singlet oxygen and amphiphilic character, that enhanced their interaction with biological membranes. The low solubility in aqueous media, a limiting factor for use as photosensitizers, was overcome by encapsulating them in polymeric micro-and nanocapsules using the coacervation method. Two formulations, one based on hydroxyethyl cellulose (HEC) and another in the marine atelocollagen/xanthan gum (MAC) mixture were prepared and their photodynamic efficiencies and cytotoxicity against HeLa cells determined. The MAC formulations were shown to be non-toxic, while the HEC presented a small but significant cytotoxicity in the dark. On the other hand, all formulations become toxic when irradiated with 650 nm laser or white light from a mercury lamp source. The most actives, among all formulations, were those prepared using the methylated free-base porphyrin derivatives and MAC, probably due to the higher delivery efficiency of the photosensitizers in relation to the formulations prepared with HEC, associated with their higher quantum yields of photoinduced formation of singlet oxygen of those species as compared with the other compounds. In addition, the encapsulation influenced the interaction and cytolocalization of the photosensitizers, and consequently the rate and mechanism of cell death. The MAC nanocapsules were shown to penetrate the cell membrane by confocal fluorescence microscopy, reaching the cytoplasm where gradually released the photoactive compound. However, the porphyrin derivatives preferentially accumulated in the cell membrane when in DMSO solution. Consequently, the irradiation compromised the membrane integrity leading to necrosis, an undesirable process since cause tissue inflammation. In contrast, the treatment with encapsulated photosensitizer formulations promoted a much lower level of photoinduced damage and apoptosis, a more desirable death mechanism characterized by a complete and rapid regeneration of tissues and absence of inflammatory processes.

Os materiais em estado sólido têm papel importante no desenvolvimento da tecnologia e na produção da forma farmacêutica, pois atuam como um dos principais constituintes das formulações. As dimensões das partículas sólidas normalmente influenciam a dissolução dos fármacos, visto que esta depende da área superficial exposta ao meio líquido. O presente trabalho estuda a influência do tamanho das partículas sólidas na liberação de fármacos contidos no sistema matricial. foram analisados comprimidos matriciais formados por hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (A) e fármacos (isoniazida (INH), fármaco hidrossolúvel (B) ou rifampicina (RMP) fármaco com baixa solubilidade(C)). Os pós para elaboração das formulações foram separados por tamisação, segundo classificação da USP XXIII, em quatro tamanho de partículas, partículas não homogêneas (branco), t≥0,425 , 0,177≤*t<0,250 e t<0,150 (t= tamanho em mm) e identificadas como A0, A1, A2, A3, B0, B1, B2, B3 e C0, C1, C2, C3, respectivamente. Por compressão direta foram preparados comprimidos matriciais de 250 mg, contendo, no primeiro tipo de formulação, 150 mg de isoniazida; 2,5 mg de estearato de magnésio e. 97,5 mg de HPMC e na segunda formulação mudou-se a constituição da fórmula, utilizando como fármaco 150 mg de rifampicina e os demais constituintes permaneceram os mesmos. As formulações foram obtidas pela combinação dos pós, mantendo-se constante a força de compressão, umidade do ambiente e demais variáveis, em A0B0, A1B1, A2B2, A3B3, A0C0, A0C1, A0C2, A0C3, A1C0, A1C1, A1C2, A1C3, A2C0, A2C1, A2C2, A2C3, A3C0, A3C1, A3C2 e A3C3. Os resultados das análises física e físico-química apresentaram claramente a influência do tamanho da partícula sólida sobre os parâmetros dos comprimidos matriciais estudados. Através da análise estatística dos parâmetros farmacocinéticos, Qmax e AUC, pode-se concluir que as formulações A1B1, A2B2, A3B3, A0C3, A1C1, A1C2, A1C3 e A2C1 apresentaram diferenças significativas entre as médias, quando comparada ao padrão. / The present work studies the solid particle size\'s influence of the rifampin and hydroxypropylmetylcellulose in kinetic release profile of the drug in matrix systems. The matrix tablets were formed by HPMC (A), isoniazid (B) and rifampin (C). The powders were classified by sieving in four different particle size distribution. (See table in file PDF) The twenty formulations were prepared by direct compression of the rifampin or isoniazid (150 mg), magnesium stearat (2,5 mg) and HPMC in order to obtain tablets of 250 mg. The formulations were obtained by the combination of the powders, in A0B0, A1,B1, A2B2, A3B3, A0C0, A0C1, A0C2, A0C3, A1C0, A1C1, A1C2, A1C3, A2C0, A2C1, A2C2, A2C3, A3C3, A3C1, A3C2 e A3C3. The drug release was studied by the dissolution and quantification assay. The dissolution curve represents the accumulated drug release during a period of 10 hours. The matrices dissolution profiles are upset by divergence the drugs and HPMC particle size in formulation. The estatistic analyse (teste t) the pharmacokinetic parameter (Qmax and AUC) show that the formulations A1B1, A2B2, A3B3, A1C1, A1C2, A1C3 and A2C1 are significantly differents when compare whith the standard tablets.

A doença de Chagas é causada pelo Trypanosoma cruzi e acomete milhões de pessoas, principalmente as de baixa renda em países subdesenvolvidos. É considerada uma doença negligenciada, não existindo uma terapia eficaz contra os parasitas na fase crônica da doença. Estudos preliminares demonstraram que o ácido ursólico apresenta atividade tripanocida, entretanto, este fármaco possui baixa solubilidade em água, o que prejudica a sua biodisponibilidade. Com o intuito de viabilizar a terapia com ácido ursólico, as nanopartículas poliméricas são sistemas de liberação promissores, devido a sua capacidade de liberação modificada. Além disso, os sistemas nanoencapsulados destacam-se pela alta eficiência de encapsulação do fármaco, proteção contra degradação, e menor possibilidade de causar toxicidade. O objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento e a caracterização de nanopartículas de policaprolactona para a veiculação de ácido ursólico, visando à otimização da terapia da Doença de Chagas. O estudo teve início com o desenvolvimento das nanopartículas poliméricas contendo ácido ursólico. A formulação obtida neste estudo pela técnica da nanoprecipitação apresentou menor valor de tamanho de partícula (173,17±4,20) e índice de polidispersividade (0,09±24,77), com perfil monomodal, potencial zeta de -36 mV e eficiência de encapsulação de 94,1±1,31%. O tamanho das partículas observado na microscopia eletrônica de varredura demonstrou ser compatível com os valores observados nas análises de espalhamento dinâmico de luz, embora tenha apresentado uma característica agregada e ligeiramente esférica. Através da determinação do coeficiente de partição do ácido ursólico foi possível avaliar a alta lipofilicidade do ácido ursólico. Na determinação do coeficiente de solubilidade do ácido ursólico, o lauril sulfato de sódio foi o tensoativo de escolha para o estudo in vitro do perfil de liberação, solubilizando aproximadamente 300 ?g.mL-1 de fármaco, mas não foi possível a realização do estudo in vitro do perfil de liberação, devido a sua característica altamente lipofílica. O estudo da citotoxicidade por ensaio de resazurina mostrou que a formulação escolhida não alterou a viabilidade celular de células LLCMK2, portanto sem toxicidade para o meio biológico, bem como evidenciou a capacidade das nanopartículas poliméricas contendo ácido ursólico de reduzir a viabilidade dos parasitas em aproximadamente 50%. A avaliação da atividade biológica do ácido ursólico em camundongo C57BL/6 infectados com a cepa Y do Trypanosoma cruzi apresentou uma redução acentuada (p<0,001) dos tripomastigotas quando comparados ao grupo I, sugerindo uma liberação sustentada do ácido ursólico nesse modelo de nanopartículas poliméricas. Como conclusão, as nanopartículas poliméricas contendo ácido ursólico podem ser propostas como uma abordagem quimioprofilática da doença de Chagas, considerando a necessidade dessa medida de segurança para pacientes que recebem transfusão sanguínea no Sistema Único de Saúde no Brasil. / Chagas disease is caused by parasite Trypanosoma cruzi and affects millions of lowincome in developing countries and because of that it is neglected by the pharmaceutical industry and there is no effective therapy against parasites in the chronic phase of the disease. Preliminary studies showed that ursolic acid presents tripanocidal activity, however, it has low water solubility, which reduces its bioavailability. Among the existing drug delivery systems, polymeric nanoparticles play a central role, due to their ability to sustain or control the release of drugs. Moreover, nanocoated systems are distinguished by high drug encapsulation efficiency, protection from degradation, and less likely to cause irritation. The aim of this work is development and characterization of the polymeric nanoparticles containing ursolic acid, aiming to optimize the treatment of Chagas disease. The study began with the development of polymeric nanoparticles containing ursolic acid. The formulation obtained in this study by the nanoprecipitation technique showed the lowest particle size (173.17 ± 4.20) and polydispersity index (0.09 ± 24.77), with monomodal profile, zeta potential of -36 mV and encapsulation efficiency was 94.1% ± 1.31. The size of the particles observed by scanning electron microscopy showed to be compatible with the values observed in the analysis of dynamic light scattering, although it had an aggregate and slightly spherical characteristic. By determining the coefficient of ursolic acid partition was possible to evaluate the high lipophilicity of ursolic acid. In determining the solubility coefficient of ursolic acid, sodium lauryl sulfate was the surfactant of choice for studying in vitro release profile, solubilizing approximately 300 ?g.mL-1 of the drug, but it has not been possible to conduct the study in vitro release profile, due to its highly lipophilic character. The study of resazurin cytotoxicity assay showed that the formulation did not alter the cell viability of LLCMK2 cells, and therefore, without toxicity to the biological environment and demonstrated the ability of the polymeric nanoparticles containing ursolic acid to reduce the viability of parasites in approximately 50 %. The evaluation of biological activity of ursolic acid in mice C57BL/6 mice infected with the Y strain of Trypanosoma cruzi showed a marked reduction (p<0.001) of trypomastigotes when compared to group I, suggesting a sustained release of ursolic acid in polymeric nanoparticles model. In conclusion, polymeric nanoparticles containing ursolic acid may be proposed as a chemoprophylactic approach of Chagas disease, considering the need for this safety measure for patients receiving blood transfusion Health System in Brazil.