Made available in DSpace on 2014-08-13T14:50:36Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-08-08Bitstream added on 2014-08-13T18:01:06Z : No. of bitstreams: 1 000739071.pdf: 1014831 bytes, checksum: c3f2a8d87777b4f317b7a1ebbfc2a5b8 (MD5) / Instrumentos multidimensionais quantitativos para atividade e dano têm sido utilizados para mensurar o desfecho clínico do Lúpus Eritematoso Sistêmico Juvenil (LESJ), com o objetivo de avaliar o impacto real da morbidade. Avaliar a sobrevida, o padrão de atividade da doença, o dano e o impacto no crescimento em uma coorte de LESJ. Os pacientes foram classificados pelos padrões de atividade ativo crônico (AC), recidivante-remitente (RR) e quiescente prolongado (QP) de acordo com o Modified SLEDAI-2K e ECLAM, pontuados em cada consulta e calculando-se a área sob a curva da atividade em intervalos de observação. O dano foi avaliado na última consulta pelo Pediatric SLICC/ACR Damage Index (Ped/SDI), para aqueles com acompanhamento por mais de um ano. Foi realizada análise de sobrevida considerando óbito, dano e atraso no crescimento como desfechos para a coorte e estratificada pelos padrões AC e RR. O modelo de Cox foi utilizado para identificar fatores preditivos para esses desfechos. Foram revisados 37 casos com mediana de idade ao diagnóstico de 11,2 anos e do tempo de acompanhamento de 2,7 anos. O padrão RR foi encontrado em 67,5%, AC em 29,8% e QP em 2,7%, segundo a classificação pelo Modified SLEDAI-2K. Pelo ECLAM, as frequências observadas foram 45,9%, 48,7% e 5,4%, respectivamente. A taxa de sobrevida em 5 anos foi 90%. Dano e atraso no crescimento foram observados em 62,5% e 31,3%, respectivamente. O tempo médio para o dano foi 4,8 ± 0,5 anos. A probabilidade de dano foi 10% com 1 ano, 15% com 2 anos, 32% com 3 anos e 47% com 5 anos de acompanhamento. Para o atraso no crescimento, as probabilidades foram 3%, 12%, 17% e 31% respectivamente, com tempo médio de 5,2 ± 0,4 anos. Os pacientes com padrão AC evoluem com dano mais rapidamente que aqueles com padrão RR. O dano foi associado com a duração da doença, plaquetopenia e alopecia. O atraso no crescimento foi associado com a ... / Activity and damage tools have been used to measure Juvenile Systemic Lupus Erythematosus (JSLE) outcome, aiming at assessing the real impact on morbidity. Evaluate survival, disease activity patterns, damage and growth failure in a cohort of JSLE patients. Patients were classified by disease activity patterns as chronic active (CA), relapsing-remitting (RR) and long quiescent (LQ) disease course according to Modified SLEDAI-2K and ECLAM, scored at each visit and summarized by the area under curve plotted between two evaluation intervals. Damage was scored at the last visit by the Pediatric SLICC/ACR Damage Index (Ped/SDI), selecting cases followed for more than one year. Survival curves considering the events death, damage and growth failure were plotted, for the whole cohort and stratified by the CA and RR patterns. Cox model was built to identify outcome predictors. Thirty seven patients with 11.2 years median age at diagnosis and 2.7 years median follow up were reviewed. The RR pattern was found in 67.5%, CA in 29.8% and LQ in 2.7%, according to Modified SLEDAI-2K. By ECLAM, the frequencies were 45.9%, 48.7% and 5.4%, respectively. The 5-year survival rate was 90%. Damage and growth failure were observed in 62.5% and 31.3%, respectively. The mean time for damage was 4.8 ± 0.5 years. Damage probability was 10% at 1 year, 15% at 2 years, 32% at 3 years and 47% at 5 years. For growth failure, the probabilities were 3%, 12%, 17% e 31% respectively, with mean time 5.2 ± 0.4 years. Patients with the CA pattern evolved into damage faster than those with the RR pattern. Damage was associated with disease duration, thrombocytopenia and alopecia at disease onset. Growth failure associated with disease duration and renal failure at disease onset. Progression to damage was observed in nearly two thirds of patients. Damage accrual predominated in patients with the CA pattern. Disease duration, thrombocytopenia ...

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:04:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000438287-Texto+Completo-0.pdf: 659033 bytes, checksum: 74536bb270173b92a486ff2c17575495 (MD5) Previous issue date: 2012 / IgG anti-dsDNA antibodies are associated to lupus nephritis. Recent data suggest that IgM isotype is nephroprotector. We evaluated the frequency of IgG anti-dsDNA in patients with Systemic lupus erythemathosus (SLE) and its relation between IgG/IgM proportion and clinical manifestations of the disease. This transversal study included 137 SLE patients according to traditional criteria (92. 5% female, 79. 5% Caucasian) and 58 SLE individual (93. 1% female, 81% Caucasian) selected by positivity for IgG anti-dsDNA. IgG and IgM anti-dsDNA antibodies were detected by Chrithidiae luciliae indirect immunofluorescence with cut point 1/10 dilution. The presence of IgG anti-dsDNA was associated to the presence of hemolytic anemia, leukopenia/lymphopenia and Complement depletion (p<0. 001). Of the 58 patients positive for IgG anti-dsDNA 15 were also positive for IgM anti-dsDNA. The group presenting both isotypes showed significant less frequency of active urinary sediment when compared to isolated IgG anti-dsDNA (6. 7% versus 34. 9%, p=0. 046). IgG/IgM proportion distribution evidenced a trend of higher medians in the presence of arthritis and leukopenia/lymphopenia [4 (2-8) versus 1 (1-2), p=0. 070 and 4 (3-8) versus 1 (1-4), p=0. 066, respectively]. Summarizing, the frequency of IG anti-dsDNA was relevant in our casuistic. Positive subpopulation for both IgG/IgM isotypes anti-dsDNA was less willing to urinary sediment alterations than IgG anti-dsDNA isolated population. These data suggest a distinct biologic behavior for IgM anti-dsDNA. / Anticorpos IgG anti-dsDNA se associam à ocorrência de nefrite lúpica. Relatos recentes sugerem que o isotipo IgM anti-dsDNA seja nefroprotetor. Avaliamos frequência de IgG anti-dsDNA em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES), e averiguamos a relação entre proporção IgG/IgM anti-dsDNA e manifestações clínicas da doença. O estudo, transversal, incluiu 137 pacientes com LES de acordo com os critérios tradicionais (92,5% mulheres, 79,5% raça branca) e uma população de 58 casos de LES (93,1% mulheres, 81% raça branca) selecionados por positividade para IgG anti-dsDNA. Anticorpos IgG e IgM anti-dsDNA foram detectados por imunofluorescência indireta com Crithidia luciliae, com ponto de corte na diluição 1/10. A presença de IgG anti-dsDNA se associou à presença de anemia hemolítica, leucolinfopenia e depleção de Complemento (p<0, 001). Dos 58 pacientes com teste positivo para IgG anti-dsDNA, 15 foram também positivos para o isotipo IgM. O grupo com ambos os isotipos teve frequência significativamente menor de sedimento urinário ativo quando comparado ao grupo com IgG anti-dsDNA isolado (6,7% versus 34,9%, p=0, 046). A distribuição da proporção IgG/IgM anti-dsDNA evidenciou tendência de medianas mais elevadas na presença de artrite e leucolinfopenia [4 (2-8) versus 1 (1-2), p=0, 070 e 4 (3-8) versus 1 (1-4), p=0, 066, respectivamente]. Em suma, a frequência de IgG anti-dsDNA foi relevante em nossa casuística. A subpopulação positiva para ambos IgG e IgM anti-dsDNA foi menos propensa a alterações de sedimento urinário do que aquela com IgG anti-dsDNA isolado. Estes dados sugerem um comportamento biológico distinto para o isotipo IgM anti-dsDNA.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:05:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000423254-Texto+Completo-0.pdf: 1177086 bytes, checksum: 52c0a0bcda1d05d5b12497996b55572c (MD5) Previous issue date: 2010 / The frequency of neuropsychiatric manifestations in systemic lupus erythematosus (SLE) is variable in the literature. This cross-sectional study originally evaluates the prevalence of psychiatric symptoms in SLE patients by using the Adult Psychiatric Morbidity Questionnaire (QMPA). SLE diagnosis was established according to the 1997 American College of Rheumatology criteria. Eight or more affirmative answers in the QMPA identified individuals with psychiatric morbidity. The prevalence of QMPA alterations in SLE was compared with that of community controls. The occurrence of psychiatric abnormalities in SLE was plotted to disease activity (measured by the SLEDAI), history of psychosis and/or seizures, age of begin of disease, duration of disease, education level, and familial income available to the patient. Seventy-two SLE patients were studied, 69 (93%) females, The mean age was 46 years, The community controls sample included 2,384 individuals (55% females, mean age 42 years,) The prevalence of QMPA changes was of 89% in SLE patients and 13% in community controls (P < 0. 001, non-adjusted). Of the 64 SLE patients with altered QMPA, 93,7% had common mental disturbs, mostly anxiety and somatization. There was no co-relation of psychiatric morbidity with active disease (P = 0. 46; rs = 0. 09), or history of psychosis and/or seizures (P = 1. 0). Psychiatric abnormalities also did not co-relate to age of begin of disease (rs= - 0. 16) or duration of disease (rs= - 0. 11).There was an association of psychiatric morbidity with low education level (P = 0. 02), but not with familial income available to the patient. (P = 0. 24). In conclusion, the prevalence of psychiatric morbidity measured by the QMPA was significantly higher in SLE patients than community controls. In the SLE population, changes of QMPA did not co-relate to active disease, history of psychosis and/or seizures, age of begin of disease, duration of disease or familial income available to the patient, but they did associate with low education level. / A frequência de manifestações neuropsiquiátricas no lúpus eritematoso sistêmico (LES) é variável na literatura. Este estudo transversal avalia originalmente a prevalência de sintomas psiquiátricos em pacientes com LES através do Questionário de Morbidade Psiquiátrica para Adultos (QMPA). O diagnóstico de LES foi estabelecido de acordo com os critérios do Colégio Americano de Reumatologia de 1997. Oito ou mais respostas afirmativas no QMPA identificaram indivíduos com morbidade psiquiátrica. A prevalência de alterações do QMPA no LES foi comparada com a de controles da comunidade. A ocorrência de anormalidades psiquiátricas no LES foi correlacionada com atividade da doença (medida pela SLEDAI), histórico de psicose e/ou convulsões, idade de início da doença, tempo de evolução da doença, nível de escolaridade e renda familiar destinada ao paciente. Setenta e dois pacientes com LES foram estudados, sendo 69 (93%) do sexo feminino. A média de idade foi de 46 anos. A amostra de pacientes da comunidade foi de 2. 384 indivíduos (55% do sexo feminino, média de idade de 42 anos). A prevalência de alterações de QMPA foi de 89% em pacientes com LES e de 13% em indivíduos da comunidade (P < 0, 001, não ajustado).Entre os 64 pacientes lúpicos com QMPA alterado, 93,7% apresentavam transtornos mentais comuns, principalmente ansiedade e somatização. Não houve correlação de morbidade psiquiátrica com doença ativa (P = 0,46; rs = 0,09) ou com histórico de psicose e/ou convulsões (P = 1,0). Alterações psiquiátricas também não se correlacionaram com idade de início da doença (rs= - 0,16) ou duração da doença (rs= - 0,11). Houve associação de morbidade psiquiátrica com baixo nível de escolaridade (P = 0,02), mas não com renda familiar destinada ao paciente. (P = 0,24). Em conclusão, a prevalência de morbidade psiquiátrica medida pelo QMPA foi significativamente mais alta em pacientes com LES do que em controles da comunidade. Na população lúpica, as alterações do QMPA não se correlacionaram com doença ativa, histórico de psicose e/ou convulsões, idade de início da doença, duração da doença ou renda familiar destinada ao paciente, mas se associaram com baixa escolaridade.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:05:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000422630-Texto+Completo-0.pdf: 863810 bytes, checksum: 54cbb559cd6e16dd1047303d63eb52f7 (MD5) Previous issue date: 2010 / Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by a considerable diversity of circulating autoantibodies. Heat shock proteins (Hsp), highly conserved in the evolution of species, are a possible target for autoantibodies in SLE. The humoral response to the 90 kilodaltons Hsp (Hsp90) in SLE was rarely addressed to date. Material and methods. In this cross-sectional and controlled study, we evaluated levels of anti-Hsp90 antibodies in active and inactive SLE patients and in healthy controls. Diagnosis of SLE was based on the American College of Rheumatology criteria of 1997. The presence of active SLE was confirmed by a SLEDAI above 4. IgG anti-Hsp90 antibodies were tested by immunoenzymatic assay. Levels above 2 standard deviation considering the average of controls were arbitrarly considered positive. To compare categoric and continuous variables and to estimate correlations, non-parametric, t test and Pearson coefficient were calculated. Results. Forty-five patients with SLE (42 females, 93. 3%) and 25 controls 22 females, 88%) were evaluated. Twenty-two of the 45 SLE patients (49%) had active disease. Urinary protein above 0. 5 grams/day, alopecia, oral ulcers and arthritis were significantly more frequent in active than inactive SLE patients. Patients with active SLE showed average levels of anti-Hsp90 significantly higher than controls (P<0. 001). The Pearson test revealed a significant correlation of levels of anti-Hsp90 and SLEDAI (R = 0. 51, P<0. 001). Sixteen SLE patients (36%) had a positive test for anti-Hsp90 (P<0. 02 in comparison to healthy controls).A positive test for anti-Hsp90 was significantly more frequent in active SLE when compared to controls (P<0. 001) and inactive SLE (P<0. 05). Positivity for anti-Hsp90 antibodies associated to occurrence of anti-DNA antibodies, leucopenia and thrombocytopenia. Specificity and sensitivity of the anti-Hsp 90 antibody test were 100% and 36%, respectively. The positive likelihood ratio (LR+) for anti- Hsp90 above 2 SD was elevated (18. 7). Conclusions. The average levels of anti- Hsp90 antibodies were significantly higher in SLE patients than controls. A positive testing for anti-Hsp90 seemed to associated to active disease, particularly anti-DNA antibodies and haematological changes. The test was highly specific, but with low sensitivity in SLE patients. In patients with antibody levels above 2 SD, the probability of SLE was elevated. The utilization of anti-Hsp90 antibodies as biomarkers of SLE and other autoimmune diseases shall be evaluated in future studies. / O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune caracterizada por uma considerável diversidade de autoanticorpos circulantes. As proteínas de choque térmico (Hsp), altamente conservadas na evolução das espécies, são um possível alvo para autoanticorpos no LES. A resposta humoral contra a Hsp de 90 kilodaltons (Hsp90) no LES foi pouco estudada até o momento. Material e métodos: Neste estudo, tranversal controlado, avaliamos os níveis de anticorpos anti-Hsp90 em pacientes com LES ativo e inativo e em controles sadios. O diagnóstico de LES foi fundamentado nos critérios do Colégio Americano de Reumatologia de 1997. A presença de LES ativo foi confirmada através de SLEDAI acima de 4. Anticorpos IgG anti-Hsp90 foram testados através de ensaio imunoenzimático. Níveis acima de 2 desvios-padrões (DP) em relação à média dos controles foram arbitrariamente considerados positivos. Para comparar variáveis categóricas e contínuas e para obtenção de correlações foram utilizados testes não-paramétricos, test t e coeficiente de Pearson. Resultados: Quarenta e cinco pacientes com LES (42 do sexo feminino, 93,3%) e 25 controles sadios (22 do sexo feminino, 88%) foram avaliados. Vinte e dois dos 45 pacientes com LES (49%) apresentaram doença ativa. Proteinúria acima de 0,5 g/dia, alopécia, úlceras mucosas e artrite foram significativamente mais freqüentes no LES ativo do que na doença inativa. Pacientes com LES ativo apresentaram níveis médios de anti- Hsp90 significativamente acima dos controles (P<0,001). O teste de Pearson revelou correlação significante entre níveis de anti-Hsp90 e SLEDAI (R = 0,51, P<0,001). Dezesseis pacientes com LES (36%) tiveram teste positivo para anti-Hsp90 (P<0,02 em relação aos controles sadios).Um teste positivo para anti-Hsp90 foi significativamente mais freqüente no LES ativo quando comparado a controles (P<0,001) e LES inativo (P<0,05). Positividade para anti-Hsp90 se associou à ocorrência de anticorpos anti-DNA, leucopenia e trombocitopenia. A especificidade e a sensibilidade do teste para anti-Hsp90 foram de 100% e 36%, respectivamente. O likelihood ratio positivo (LR+) para anti-Hsp90 acima de 2 DP foi elevado (18,7). Conclusões: Os níveis médios de anticorpos anti-Hsp90 foram significantemente mais elevados no LES do que em controles. A testagem positiva para anti-Hsp90 pareceu ser associada à doença lúpica ativa, particulamente anticorpos anti-DNA e alterações hematológicas. O teste se mostrou altamente específico, mas com baixa sensibilidade em pacientes com LES. Em pacientes com níveis anticórpicos acima de 2 DP, a probabilidade de doença lúpica foi elevada. A utilização do anticorpo anti-Hsp90 como biomarcador no LES e outras doenças autoimunes deve ser avaliada em estudos futuros.

O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória sistêmica autoimune caracterizada pela produção e deposição de imunocomplexos. Sua etiologia é pouco conhecida, mas há evidências da participação de fatores genéticos. Vários genes responsáveis pela síntese de proteínas do Sistema Complemento (SC) têm sido relacionados com LES. O gene MBL-2 responsável pela síntese da lectina ligadora da manose (MBL - mannose-binding lectin), uma proteína envolvida na ativação do SC, apresenta vários polimorfismos que se relacionam com a deficiência desta proteína e, conseqüentemente, estão associados com desenvolvimento de LES. Para verificar a possibilidade de alguns polimorfismos da MBL configurarem risco aumentado para LES e se há alguma interferência destes com as manifestações clínicas e laboratoriais da doença, foi conduzido um estudo de caso-controle, com 327 pacientes lúpicos e 165 controles saudáveis da mesma área geográfica, sendo avaliados os polimorfismos G57E (alelo C), G54D (alelo B), IVSnt5, R52C (alelo D) e R52H do gene MBL-2. A genotipagem foi realizada por Restriction Fragment Length Polymorphism-Polimerase Chain Reaction (RFLP-PCR) usando primers e enzimas de restrição específicas para cada polimorfismo. Os dados clínicos e laboratoriais foram coletados dos prontuários. Os resultados evidenciaram uma diferença estatisticamente significativa na freqüência do alelo D nos pacientes euro-descendentes quando comparados com os controles (9,6% versus 3,3%, P=0,001, odds ratio de 3,01, intervalo de confiança de 95%: 1,58- 6,06, P<0,05). As frequências dos alelos B e C não foram diferentes nos pacientes euro-descendentes e controles (alelo B: 15,9% versus 18,8%, P=0,317 e alelo C: 3,6% versus 3,0%, P=0,796). Os alelos IVSnt5 e R52H não foram encontrados nesta população. Achados clínicos e laboratoriais não tiveram diferença estatisticamente significativa em relação à presença ou ausência dos alelos mutantes. Os resultados apresentados apontam um aumento de cerca de três vezes no odds ratio para o desenvolvimento de LES em pessoas com a presença do alelo D. Nesta população estudada, não foi encontrada associação entre os alelos mutantes e a expressão fenotípica da doença.

O repertório de linfócitos T de um dado indivíduo reflete uma amostra selecionada de receptores do linfócito T (TCR) composta por todas variáveis que existem numa linhagem de DNA. Durante o desenvolvimento da célula T, as variáveis do TCR se combinam para formar cadeias alfa e beta que são responsáveis pela interação com o peptídeo e o complexo de histocompatibilidade principal, e desta forma, modelar respostas imunes específicas. Considerando o envolvimento do TCR no desenvolvimento de respostas imunes, vários estudos foram direcionados para analisar polimorfismos de certos genes do TCR e suas associações com condições patológicas. Neste estudo foram descritas as freqüências alélicas e genotípicas de dois segmentos variantes do TRCBV (TCRBV3S1 e TCRBV20) num grupo de 138 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Os resultados foram comparados com o grupo controle (indivíduos de diferentes grupos étnicos e previamente hígidos). Já foi sugerido que alguns genes do TCRBV são preferencialmente expressados por celulas T infiltrando os rins em pacientes com nefrite lúpica, e polimorfismos genéticos de citocinas e, provavelmente, do TCR, podem contribuir para desregular a atividade do linfócito T. Ambos polimorfismos analisados estão relacionados com a expressão de segmentos na superfície do linfócito T. A variante TCRBV3S1 se correlaciona com o número de linfócitos T usando este segmento gênico no sangue periférico, e um dos alelos do TCRBV20 determina um segmento não funcional do TCRBV; provocando, em indivíduos homozigotos, uma falha no repertório dos linfócitos T periféricos. Desta forma, modificaria a capacidade de um certo individuo desenvolver uma resposta imune. Embora a freqüência alélica destes dois segmentos gênicos difira de acordo com o grupo étnico analisado, não houve correlação das variantes estudadas com o desenvolvimento de lúpus ou nefrite lúpica. Não está claro se a ausência de certos segmentos gênicos do TCR tem significado funcional. A hipótese que polimorfismos genéticos do TCR possam determinar se os linfócitos T vão provocar uma doença auto-imune ainda é discutida. / The peripheral T cell repertoire present in a given individual reflects a selected sample of the potential repertoire, composed from all TCR variable segments that exist in germline configuration at the DNA. During T cell development, the TCR variable segments rearrange to form alpha and beta chains that, as an heterodimer, are responsible by the interaction with the peptide-MHC complex and can, consequently, shape specific immune responses. Considering the TCR involvement in the development of immune responses, several studies are directed to the analysis of TCR gene segment polymorphisms and association of allelic variants with pathological conditions. Here we describe the allelic and genotypic frequencies of biallelic variants of two TCRBV gene segments (TCRBV3S1 and TCRBV20) in a sample of 138 systemic lupus erythematosus patients comparing with data from control samples obtained from human populations with different ethnic backgrounds. It was already suggested that some TCRBV gene segments are preferentially expressed by T cells infiltrating the kidneys of patients with lupus nephritis, and that genetic polymorphisms of cytokines and, perhaps, of the TCR may contribute to deregulate lymphocyte activity. Both analysed polymorphisms are related to the expression of the segment at the T cell surface (the TCRBV3S1 variants correlates with the number of T cells using the relevant gene segment at the peripheral pool, and one of the TCRBV20 alleles codes a non-functional TCRBV segment, leading in homozygous individuals to the presence of a “gap” in the peripheral T cell repertoire) thus modifying the capacity of a given individual to develop an immune response. Although allelic frequencies of these both TCRBV gene segments differs according to the ethnic group analysed, there were no correlation of the variants studied and development of lúpus and lupus nephrites. It is not yet well established whether the absence of certain TCRBV gene segments has functional significance. The suggestion that genomic polymorphisms of TCR genes (along with the correct HLA alleles) determine whether T cells can direct a pathogenic autoimmune response is discussed.

A Glicoproteína P (Pgp), produto do gene MDR1 (ABCB1), é um transportador de efluxo que age sobre uma grande variedade de substratos e constitui um mecanismo de proteção do organismo contra xenobióticos. O gene MDR1 apresenta um grande número de polimorfismos e um número cada vez maior de estudos mostra que alguns destes podem afetar a expressão e atividade da Pgp, além de apresentarem implicações no desenvolvimento e susceptibilidade a algumas doenças e também na resposta a tratamento farmacológico. No entanto, ainda existem controvérsias. A Pgp tem sido estudada em algumas doenças autoimunes, como lupus eritematoso sistêmico (SLE), onde foi detectado aumento de atividade deste transportador. Neste trabalho, os polimorfismos C1236T, G2677T/A e C3435T foram analisados em uma amostra de Brasileiros de origem Européia e em uma amostra de pacientes com SLE. Não foram detectadas diferenças estatisticamente significantes entre as duas amostras quanto às distribuições alélicas e genotípicas destes polimorfismos. Foi observada uma maior freqüência do alelo 3435C em pacientes afrodescendentes em relação aos eurodescendentes. A análise de características clínicas mostrou que (1) pacientes com eritema malar apresentaram menor freqüência do alelo 2677A em comparação com pacientes sem eritema malar; e (2) pacientes com pleurite apresentam maior freqüência do alelo 2677A e do genótipo 2677TA em comparação com aqueles sem pleurite. Estes dados indicam um possível envolvimento destes polimorfismos na resposta imunológica, especialmente do alelo 2677A, uma vez que eritema malar e pleurite envolvem respostas imunológicas contrastantes, respectivamente, tipos Th2 e Th1. / P-glycoprotein (Pgp), the MDR1 (ABCB1) gene product, is an efflux pump that transports a huge variety of substrates and is a mechanism of xenobiotic protection. MDR1 gene presents a great number of polymorphisms and an increasing number of studies show that some of those may affect Pgp expression and activity, besides affecting the development and susceptibility of diseases and pharmacological response. However, there are still controversies. Pgp has been studied in some autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus (SLE), where high activity of this transporter was detected. In the present work, C1236T, G2677T/A, and C3435T polymorphisms were analyzed in a sample of Brazilian individuals with European ancestry and in a sample of SLE patients. No statistically significant differences were detected between these samples concerning allelic or genotypic frequencies of these polymorphisms. It was observed a higher frequency of the 3435T allele in patients with African ancestry than in patients with European ancestry. Clinical characteristics analysis showed that (1) patients developing malar rash presented lower frequency of the 2677A allele than patients without malar rash; and (2) patients with pleuritis presented higher frequency of the 2677A allele and 2677TA genotype in comparison with those without pleuritis. These data indicate possible involvement of these polymorphisms in immunological response, specially the 2677A allele, as rash malar and pleuritis are consequence of contrasting immune responses, respectively, Th2 and Th1 types.

Objetivo: Avaliar possíveis associações entre o polimorfismo Glu298Asp da região codificadora do gene da óxido nítrico sintetase endotelial (eNOS) e a suscetibilidade ao lúpus eritematoso sistêmico (LES) e manifestações clínicas relacionadas à doença. Métodos: Cento e treze pacientes de descendência européia com diagnóstico de LES, com 4 ou mais critérios do Colégio Americano de Reumatologia, que foram recrutados no ambulatório do Serviço de Reumatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, e 206 controles saudáveis, de mesma descendência européia que os pacientes, foram genotipados através de reação em cadeia da polimerase para o polimorfismo Glu298Asp da região codificadora do gene da eNOS. Dados clínicos, demográficos, laboratoriais dos pacientes foram coletados. Manifestações clínicas do LES e doenças relacionadas foram avaliadas quanto à associação com genótipos específicos.Resultados: A distribuição do genótipo Glu298Asp e alelos não teve diferença estatísticamente significativa entre os pacientes lúpicos e controles. Não houve também associação significativa do polimorfismo com glomerulonefrite lúpica, síndrome antifosfolipídeo (SAF), doença cardiovascular (DCV) e fatores de risco para DCV. Conclusão: Os achados apresentados não evidenciaram um papel importante do polimorfismo estudado na suscetibilidade para o LES nem para as manifestações clínicas avaliadas, fato este que pode ser devido à perda de poder estatístico nestas análises de subgrupo.

O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória sistêmica autoimune caracterizada pela produção e deposição de imunocomplexos. Sua etiologia é pouco conhecida, mas há evidências da participação de fatores genéticos. Vários genes responsáveis pela síntese de proteínas do Sistema Complemento (SC) têm sido relacionados com LES. O gene MBL-2 responsável pela síntese da lectina ligadora da manose (MBL - mannose-binding lectin), uma proteína envolvida na ativação do SC, apresenta vários polimorfismos que se relacionam com a deficiência desta proteína e, conseqüentemente, estão associados com desenvolvimento de LES. Para verificar a possibilidade de alguns polimorfismos da MBL configurarem risco aumentado para LES e se há alguma interferência destes com as manifestações clínicas e laboratoriais da doença, foi conduzido um estudo de caso-controle, com 327 pacientes lúpicos e 165 controles saudáveis da mesma área geográfica, sendo avaliados os polimorfismos G57E (alelo C), G54D (alelo B), IVSnt5, R52C (alelo D) e R52H do gene MBL-2. A genotipagem foi realizada por Restriction Fragment Length Polymorphism-Polimerase Chain Reaction (RFLP-PCR) usando primers e enzimas de restrição específicas para cada polimorfismo. Os dados clínicos e laboratoriais foram coletados dos prontuários. Os resultados evidenciaram uma diferença estatisticamente significativa na freqüência do alelo D nos pacientes euro-descendentes quando comparados com os controles (9,6% versus 3,3%, P=0,001, odds ratio de 3,01, intervalo de confiança de 95%: 1,58- 6,06, P<0,05). As frequências dos alelos B e C não foram diferentes nos pacientes euro-descendentes e controles (alelo B: 15,9% versus 18,8%, P=0,317 e alelo C: 3,6% versus 3,0%, P=0,796). Os alelos IVSnt5 e R52H não foram encontrados nesta população. Achados clínicos e laboratoriais não tiveram diferença estatisticamente significativa em relação à presença ou ausência dos alelos mutantes. Os resultados apresentados apontam um aumento de cerca de três vezes no odds ratio para o desenvolvimento de LES em pessoas com a presença do alelo D. Nesta população estudada, não foi encontrada associação entre os alelos mutantes e a expressão fenotípica da doença.

Silent mating type Information Regulator 2 homolog 1 (SIRT1) é uma proteína deacetilase que participa em diversos processos fisiológicos, com importância no silenciamento transcricional, apoptose, regulação do sistema imune e inflamação. O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória autoimune com etiologia multifatorial, caracterizada pela produção de autoanticorpos, deposição de imunocomplexos e dano tecidual. Já foi demonstrado que existem níveis elevados da expressão de SIRT1 em linfócitos T CD4+ de pacientes com LES, acompanhados de hipoacetilação global das histonas H3 e H4, com correlação entre a hipoacetilação de H3 e maior atividade da doença. Os polimorfismos rs12778366 e rs3758391 do promotor do gene SIRT1 podem exercer influência sobre a expressão diferencial desta molécula e, no presente estudo, foi investigado o papel destas variantes na susceptibilidade ao LES. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas ao comparar 367 pacientes e 290 controles quanto às frequências alélicas, genotípicas e haplotípicas dos polimorfismos rs12778366 e rs3758391 de SIRT1. Entretanto, o SNP rs3758391 não estava em equilíbrio de Hardy-Weingberg, apresentando um excesso de homozigotos CC e TT em ambos pacientes e controles. Após correções para múltiplas comparações, nossos resultados indicam um papel para o alelo rs3758391 T de SIRT1 na morbidade associada ao lúpus. Pacientes com genótipos TT e CT apresentaram uma maior chance de desenvolvimento de nefrite (Pcorr=0,012, OR=2,04 95% IC 1,32 – 3,14) e um maior índice de atividade da doença (Ranking médio 170,95 vs 137,26, Pcorr=0,006) quando comparados a pacientes homozigotos CC. Nossos resultados sugerem que o polimorfismo rs3758391 modifica a morbidade associada ao LES, sendo o alelo rs3758391 T um fator de risco para nefrite e SLEDAI elevado. Não obstante, ainda deve ser elucidado o mecanismo funcional pelo qual a variante rs3758391 de SIRT1 influencia a severidade de LES. / Silent mating type Information Regulator 2 homolog 1 (SIRT1) is a deacetylase protein that participates in several physiological processes with importance in transcriptional silencing, apoptosis, immune system regulation and inflammation. Systemic lupus erythematosus (SLE) is an inflammatory autoimmune disease with multifactorial etiology, characterized by autoantibody production, immune complex deposition and tissue damage. Upregulated expression of SIRT1 on CD4+ T lymphocytes of active SLE patients was already reported and global hypoacetylation of histones H3 and H4, with H3 hypoacetylation correlated with a higher disease activity index. SIRT1 promoter SNPs rs12778366 and rs3758391 may account for differential expression of this molecule, and in the present study, we investigated the role of these variants in SLE susceptibility. No statistically significant differences were observed comparing 367 SLE patients and 290 healthy controls concerning allelic, genotypic or haplotypic frequencies of SIRT1 rs12778366 and rs3758391 polymorphisms. Nevertheless, SIRT1 rs3758391 SNP was not in Hardy-Weinberg equilibrium, presenting an excess of CC and TT homozygotes in both patients and controls. After correction for multiple-comparisons, our results supported a role for SIRT1 rs3758391 T allele in disease morbidity. SLE patients with TT and CT genotypes displayed a higher chance of developing lupus nephritis (Pcorr=0.012, OR=2.04 95% CI 1.32 – 3.14) and presented a higher disease activity index (Mean rank 170.95 vs 137.26, Pcorr=0.006) when compared with CC homozygotes patients. Our results suggest that SNP rs3758391 modifies SLE morbidity, with rs3758391 T allele being a risk factor for nephritis and a higher SLEDAI. Nevertheless, it remains to be elucidated how the SIRT1 rs3758391 variation functionally influences SLE severity.