L'iléus postopératoire (IPO) représente la complication la plus fréquente après chirurgie colorectale (20-30%). ses conséquences sont importantes tant à l'échelle médico-économique qu'à l'échelle individuelle, puisqu'elle impacte sur le confort du patient et peut également être liée à des complications sévères. Bien que les programmes de réhabilitation améliorée (RA) aient permis de réduire l'incidence de l’IPO, ils pourraient être optimisés en améliorant nos connaissances dans les mécanismes physiopathologiques menant à l'IPO, notamment dans le colon. Ce travail s'inscrit dans cet objectif général et vise 1) à mieux comprendre le rôle des médiateurs d'origine lipidique dans l'IPO et 2) à tester de nouvelles voies thérapeutiques ou préventives. D'une part, nous avons montré que la RA diminuait l'expression des enzymes de la chaîne de dégradation de l'acide arachidonique (AA). Néanmoins, l'ARNm de HPGDS et mPGES1 restaient associés à la durée de reprise du transit. D'autre part, nous avons montré que la stimulation tibiale postérieure percutanée diminuait l'incidence de l'IPO et que ses effets étaient liés notamment à une diminution de rARNm mPGES1. Nos travaux identifient donc la voie de l’AA comme acteur de l'IPO colique. De plus, ces voies représentent une cible prometteuse par approche nutritionnelle ou instrumentale. / Postoperative ileus (POI) is the most importantcomplication after colorectal surgery (20-30%).consequences are important as much as a medico-economiclevel as at an individual level because itimpacts on the comfort of palients in postoperativecourse and because it can also be linked to severemorbidity. While enhanced recovery programs (ERPs)allowed a reduction of POI, it could be optimized,improving our knowledge on the pattlophysiologicmechanisms leading to POI, especially in the colon.This work nas this general objectives and aims 1) tobetter understand the role of lipid mediators in POI and2) to test new preventive or therapeutic pathways.ln one hand, we showed that ERPs reduced theexpression of enzymes of the aradlidonic acid (AA)metabolism. However. HPGDS and mPGES1 mRNAremained associated to the delay for gastrointestinalfunction recovery. ln the other hand, we showed thatpercutaneous tibial posterior nerve stimulation reducedthe incidence of POI and that its effects are especiallydue to a reduction of mPGES1 mRNA.Our wolks identify the AA pathway as the actor ofcolonic POI. Furthermore, these pathways are apromising target by nutritional or instrumental approach.

Sur un plan plus général, les objectifs de cette recherche résideront d’abord dans l’approche de la problématique de la médiation linguistique et de sa formation pédagogique et pratique au sein des institutions spécialisées. Ensuite, une approche plus pratique visera à sonder un certain nombre de décideurs dans le cadre d’une enquête auprès d’un échantillon de sujets. Le but est de découvrir si la médiation multidisciplinaire existe dans ces institutions ou non, et si les directions sont conscientes de l’intérêt de cette orientation pour l’avenir et pour la qualité de la formation dans leurs institutions. Cette recherche menée dans le cadre de la thèse est irriguée par les apports de plusieurs champs des sciences de l’information et de la communication, notamment celui de la médiation et de la communication interculturelle et inetrantionale ainsi que des domaines tels que la traductologie, la pédagogie. L’idée est de montrer qu’un tel objet de recherche a besoin d’être étudié à plusieurs niveaux et au croisement des discipline compte tenu de nouveaux contextes de sens créés par le numérique / On a more general level, the objectives of this research will reside first and foremost in the approach of the problem of linguistic mediation and its pedagogical and practical training within the specialized institutions. Then, a more practical approach will be to survey a number of decision makers in a survey of a sample of subjects. The aim is to find out whether multidisciplinary mediation exists in these institutions or not, and whether the directorates are aware of the interest of this orientation for the future and for the quality of training in their institutions. This research carried out within the framework of the thesis is irrigated by the contributions of several fields of the sciences of the information and the communication, in particular that of the mediation and the intercultural and international communication as well as fields such as the translation, the pedagogy. The idea is to show that such an object of research needs to be studied on several levels and at the crossroads of discipline given new contexts of meaning created by digital technology.

Les polynucléaires neutrophiles sont les premières cellules à infiltrer les tissus en réponse à des facteurs chimiotactiques lors d'une réaction inflammatoire. Leur recrutement vers les tissus inflammés et l'activation de leurs fonctions sont régulés par des médiateurs qui ont la propriété d'élever les niveaux d'AMPc intracellulaire, tels que les prostaglandines E2 (PGE2) ou l'adénosine. L'objectif principal de cette étude était de caractériser les mécanismes de signalisation intracellulaire qui permettent d'expliquer l'inhibition par PGE2 de l'activation des neutrophiles humains stimulés par un facteur chiomiotactique d'origine bactérienne, le fMLP. Les travaux expérimentaux présentés dans cette thèse montrent que PGE2 réduit notablement l'accumulation de PtdIns(3,4,5)P3: un second messager primordial pour la chimiotaxie et la production de radicaux oxygénés stimulées par le fMLP, en bloquant le recrutement de la PI3-Ky vers les sous-unités G(3y libérées par l'activation du récepteur au fMLP (FPR). La principale conséquence de la réduction de la génération de PtdIns(3,4,5)P3 par PGE2 est la diminution du recrutement à la membrane des principaux effecteurs de la PI3-Ky qui sont les sérine/thréonine kinases Akt et PDK1, les tyrosine kinases Tec ainsi que les petites GTPases Rho et Arf. Le recrutement à la membrane de la PKCa stimulé par le fMLP est également réduit en présence de PGE2. Rho A, Arf et les isoformes classiques de PKC étant les trois principaux facteurs d'activation de la PLD, nos résultats montrent que le mécanisme d'inhibition de la PLD par PGE2 réside principalement dans la diminution du recrutement à la membrane de ses trois cofacteurs d'activation. Les effets inhibiteurs de PGE2 sont transmis dans le neutrophile par l'intermédiaire des récepteurs EP2 qui stimulent la formation d'AMPc intracellulaire et nous avons montré que l'activation de la PKA par la voie EP2 est impliquée dans l'inhibition de l'activation de la PI3-Ky et de ses effecteurs par PGE2. Nos travaux ont également permis de mettre en évidence un mécanisme alternatif d'activation d'Akt par le fMLP en présence de PGE2 ou d'adénosine, caractérisé par une dissociation entre la phosphorylation activatrice d'Akt et son recrutement à la membrane. Ces travaux permettent de mieux comprendre l'effet modulateur de PGE2 sur les fonctions des neutrophiles humains.

La parodontite chronique est une maladie infectieuse des tissus de soutien de la dent, entraînant une perte d'attache et une résorption osseuse. Elle résulte d'un déséquilibre entre le biofilm sous-gingival et la réponse inflammatoire de l'hôte. Le modèle de sang complet permet de recréer des conditions apparentées à celles présentes dans la poche parodontale. Utilisant ce modèle stimulé par le lipopolysaccharide (LPS) de Porphyromonas gingivalis, il nous a été permis de démontrer que la tétracycline, la doxycycline et la tétracycline modifiée chimiquement (CMT-3) peuvent inhiber la production d'importants médiateurs proinflammatoires. En comparant les réponses de patients atteints de parodontite et de sujets sains dans le modèle de sang complet stimulé par le LPS, nous avons pu établir que le taux d'accroissement de la production de cytokines et de métalloprotéinases matricielles était plus important chez le premier groupe, laissant supposer une réaction immune plus importante de leur part.

Le virus humain herpès-8 (HHV-8) est un virus oncogene associé au développement de cancers dont le sarcome de Kaposi (KS) et le lymphome primitif des séreuses (PEL). Plusieurs études mettent en évidence l'importance de différents facteurs dont les cytokines pour la survie et la prolifération des cellules tumorales infectées par HHV-8. Les médiateurs lipidiques bioactifs, provenant de l'hydrolyse des phospholipides, jouent un rôle important dans plusieurs formes de cancer en influençant le développement, la progression ainsi que le potentiel métastatique. En effet, la littérature scientifique décrit de plus en plus clairement que l'autotaxine (ATX)/acide lysophosphatidique (LPA) ainsi que la cyclooxygénase-2 (COX-2)/prostaglandine E2 (PGE2) sont intimement liés au développement du cancer. Par conséquent, l'utilisation d'inhibiteurs ciblant la synthèse ou l'action biologique de ces médiateurs lipidiques représente une avenue thérapeutique fort prometteuse. À ce jour, le rôle des médiateurs lipidiques dans la tumorigénèse associée à HHV-8 n'est pas clairement défini. Cette thèse présente donc deux projets directement reliés à la surexpression de d'ATX et de COX-2 suivant une infection par HHV-8. Nos résultats démontrent que l'ATX, une enzyme responsable de la production de LPA, est surexprimée dans les lignées cellulaires, dans l'ascite et les biopsies cutanées provenant respectivement de patients atteints du lymphome primitif des séreuses et du sarcome de Kaposi. L'augmentation de l'activité enzymatique de l'autotaxine in vitro favorise la prolifération et/ou la survie des cellules infectées. Notre étude permet aussi de confirmer l'induction de la COX-2 suivant une infection des cellules endothéliales par HHV-8. De plus, nous avons étudié les effets de la protéine Kl5 d'HHV-8 sur l'expression et la régulation du gène de la COX-2. Nos résultats ont permis de démontrer que la protéine Kl5 induit l'expression du gène de la COX-2 via les facteurs de transcription NFAT et AP-1. L'ensemble des résultats obtenus au cours de mes études de doctorat met en évidence une conséquence importante et spécifique de l'infection par HHV-8 soit l'induction des enzymes permettant la production de lipides bioactifs. Le LPA mène à une augmentation de la prolifération et/ou de la survie des cellules infectées alors que la COX-2 est essentielle à une infection efficace in vitro ainsi qu'au maintient de la latence virale.

Même si l’impact anti-inflammatoire du cannabis et de ses extraits plus ou moins purifiés est bien caractérisé, le rôle des deux principaux endocannabinoïdes (2-arachidonoyl-glycérol et arachidonyl-éthanolamide) dans la régulation de l’inflammation demeure intriguant. En effet, les endocannabinoïdes exercent des effets pro- et anti-inflammatoires qui s’expliquent partiellement par leur métabolisme complexe. Par exemple, le 2 arachidonoyl-glycérol et l’arachidonyl-éthanolamide peuvent être métabolisés par la cyclooxygénase-2 en prostaglandine E2-glycérylester et éthanolamide respectivement, dont les impacts sur les neutrophiles sont inconnus. Puisque les fonctions des neutrophiles sont affectées par la prostaglandine E2, nous voulions tester l’impact de la prostaglandine E2-glycérylester et de la prostaglandine E2 éthanolamide sur les fonctions des neutrophiles. La présente étude montre que contrairement à la prostaglandine E2-éthanolamide, la prostaglandine E2-glycérylester inhibe les fonctions des neutrophiles humains. Cette inhibition est due à l’activation des récepteurs EP2 et EP4 et à l’activation subséquente de la protéine kinase dépendante de l’AMP cyclique. / Even though the anti-inflammatory impact of cannabis and its less or more purified extracts are well characterised, the functions of the main endocannabinoids (2-arachidonoyl-glycerol and arachidonyl-ethanolamide) in the regulation of inflammation are still intriguing. In fact, endocannabinoids exert pro- and anti-inflammatory effects which are, in part, explained by their complex metabolism. For example, 2-arachidonoyl-glycerol and arachidonyl-ethanolamide can both be oxidized by the cyclooxygenase-2 enzyme into prostanglandin E2-glycerylester and –ethanolamide respectively, whose effects on neutrophils are still unknown. Since neutrophils functions are affected by prostaglandin E2, we wanted to test the impacts of prostanglandin E2-glycerolester and prostanglandin E2-ethanolamide on neutrophil functions. The present study shows that, unlike prostanglandin E2-ethanolamide, prostanglandin E2-glycerolester inhibits human neutrophils functions. This inhibition is caused by the activation of EP2 and EP4 receptors and the subsequent activation of cyclic AMP-dependant protein kinase.

Les médiateurs lipidiques jouent un rôle central dans la régulation de l'inflammation. Ils induisent le recrutement et l'activation des leucocytes au site d'une infection ou d'un danger, en plus de participer à la résolution de l'inflammation, par leurs effets anti-inflammatoires et pro-résolution. Plusieurs enzymes produisent des médiateurs lipidiques, dont les lipoxygénases (LO), qui ont la capacité de métaboliser des acides gras, des endocannabinoïdes et des phospholipides en une grande variété de médiateurs lipidiques bioactifs, tant des médiateurs pro-inflammatoires et des médiateurs anti-inflammatoires. Les LO sont des cibles thérapeutiques dans les maladies inflammatoires chroniques dues à cette grande polyvalence. Plusieurs LO existent chez l'humain, dont la 5-LO et la 15-LO, qui sont toutes les deux exprimées par les leucocytes humains. L'objectif de ce projet était de caractériser la production de médiateurs lipidiques dérivés des LO par les leucocytes. Par LC-MS/ MS, nous avons quantifié les médiateurs lipidiques dérivés des LO produits par les neutrophiles et les éosinophiles. Le projet a été séparé en quatre sections, avec des objectifs spécifiques pour chacune de ces sections. Premièrement, nous avons évalué la production de médiateurs lipidiques par la 15-LO par les neutrophiles et les éosinophiles humains. Nous avons montré que les neutrophiles et les éosinophiles ont la capacité de produire des médiateurs 15-LO-hydroxylés à partir d'acides gras (acide linoléique, acide dihomo-γ-linolénique, acide arachidonique, acide éicosapentaénoique et acide docosahexaénoique), et à partir d'endocannabinoïdes (2-arachidonoyl-glycérol et N-arachidonoyl-éthanolamine). De plus, nous avons décrit la production de deux nouveaux médiateurs dérivés de la 15-LO, soit le 13-HODE-G et le 13-HODE-EA. Nous avons également montré que les éosinophiles produisent des médiateurs 15-LO-hydroxylés par la 15-LO-1, alors que le mécanisme de la production de médiateurs 15-LO-hydroxylés par les neutrophiles n'a pas été identifié. Le deuxième objectif était d'identifier le rôle du LTB₄, un médiateur dérivé de la 5-LO, sur les fonctions des neutrophiles et des éosinophiles humains, et d'évaluer l'impact de sa dégradation. Le LTB₄ est un médiateur pro-inflammatoire qui est très rapidement dégradé par l'enzyme CYP4F3A, exprimée par les neutrophiles, pour former le 20-OH-LTB₄ et le 20-COOH-LTB₄. Nous avons montré que les métabolites du LTB₄ activent les fonctions des neutrophiles et des éosinophiles, mais avec une plus faible intensité que le LTB₄. De plus, ces métabolites inhibent les fonctions LTB₄-dépendantes des neutrophiles et des éosinophiles, en induisant l'internalisation du récepteur BLT₁. Nous avons également identifié un nouvel inhibiteur du CYP4F3A, le PF-4708671. Cet inhibiteur était plus efficace que l'inhibiteur commercial du CYP4F3A, et pourrait servir de base pour le développement d'inhibiteur plus spécifique du CYP4F3A. Le troisième objectif était de comparer les médiateurs lipidiques produits par les éosinophiles humains et murins. Puisque plusieurs modèles murins existent pour l'étude de l'inflammation et le rôle des médiateurs lipidiques, nous avons directement comparé la capacité biosynthétique entre les deux espèces. Nous avons souligné plusieurs différences majeures entre la production de médiateurs lipidiques dérivés des LO par les éosinophiles humains et murins. Par rapport aux éosinophiles humains, les éosinophiles murins produisent majoritairement du LTB₄ (et très peu de LTC₄), produisent plus de 12-HETE (et moins de 15-HETE), et produisent environ 10 fois plus de médiateurs spécialisés dans la résolution. Finalement, le dernier objectif de ce projet était de caractériser la production de médiateurs lipidiques dérivés des LO en contexte d'inflammation aiguë. Puisque ce projet a été effectué en partie pendant la pandémie de COVID-19, nous avons quantifié les médiateurs lipidiques dans les lavages bronchoalvéolaires de patients atteints de la COVID-19 sévère et comparé les niveaux avec des donneurs sains. Nous avons montré que tous les médiateurs lipidiques dérivés des LO ainsi que leurs substrats étaient augmentés chez les patients atteints de la COVID-19 sévère. De plus, presque tous les médiateurs lipidiques corrélaient entre eux, soulignant la présence d'une tempête lipidique, à l'image de la tempête cytokinique présente chez ces patients. En conclusion, ce projet a permis de caractériser la production de médiateurs lipidiques dérivés des LO, et de mieux comprendre comment il est possible de moduler leurs niveaux. L'étude de ces médiateurs est très importante, puisqu'ils jouent des rôles variés et peuvent être synthétisés très rapidement en contexte inflammatoire. Une meilleure compréhension de leur synthèse pourrait permettre le développement de traitement qui modulerait les niveaux de ces médiateurs lipidiques de façon transitoire dans diverses pathologies inflammatoires chez l'homme. / Lipid mediators play a central role in the regulation of inflammation. Some induce the migration and activation of leukocytes at the site of an infection or a danger, while others are involved in the resolution of inflammation, acting as anti-inflammatory and pro-resolving mediators. Many enzymes are responsible for the biosynthesis of these lipid mediators. Lipoxygenases (LO) metabolize fatty acids, endocannabinoids, and phospholipids into both pro- and anti-inflammatory bioactive lipid mediators, making LOs very interesting therapeutic targets for the treatment of chronic inflammation. In humans, there are many LOs, including 5-LO and 15-LO, both enzymes expressed in leukocytes. The main objective of the project was to characterize the production of LO-derived lipid mediators by leukocytes. Using LC-MS/MS, we quantified the production of LO-derived mediators by neutrophils and eosinophils. This project was divided in four sections with specific objectives. First, we characterized the production of 15-LO derived lipid mediators by human neutrophils and eosinophils. We demonstrated that both eosinophils and neutrophils can produce 15-LO-hydroxylated mediators from fatty acids (linoleic acid, dihomo-γ-linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid), and from endocannabinoids (2-arachidonoyl-glycerol and N-arachidonoyl-ethanolamine). Moreover, we characterized two new 15-LO-derived mediators, 13-HODE-G and 13-HODE-EA. We also showed that eosinophils produced 15-LO-hydroxylated metabolites through 15-LO-1, but the mechanism behind the production of these metabolites by neutrophils has not been defined. The second objective of the project was to identify the role of the 5-LO-derived mediator LTB₄, and the impact of its degradation. LTB₄ is a pro-inflammatory lipid mediator and is rapidly degraded into 20-OH- and 20-COOH-LTB₄ by CYP4F3A, an enzyme expressed in human neutrophils. We showed that LTB₄ metabolites are less effective than LTB₄ at inducing neutrophil functions. Moreover, these metabolites inhibited the LTB₄-dependent neutrophil and eosinophil functions. The metabolites induced the internalization of BLT₁, explaining the inhibition of the LTB₄-dependent functions. We also identified PF-4708671 as a new CYP4F3A inhibitor, that was more potent than the CYP4F3A commercial inhibitor 17-ODYA. PF-4708671 could therefore be used as a template to produce more specific CYP4F3A inhibitors. The third objective was to compare lipid mediator production between mouse and human eosinophils. Mouse models are widely used to investigate inflammatory diseases and the role of lipid mediators. We directly compared the biosynthetic ability of these cells to produce LO-derived lipid mediators. We found major differences in the production of these lipid mediators. Compared to human eosinophils, mouse eosinophils biosynthesized mainly LTB₄ (and almost no LTC₄), more 12-HETE (and less 15-HETE), and around 10 times more specialized pro-resolving mediators. Lastly, the fourth objective was to investigate the LO-derived lipid mediators in the context of acute inflammation. Because part of this project was done during the COVID-19 pandemic, we quantified the LO-derived mediators in the bronchoalveolar lavage fluids of severe COVID-19 patients and compared the levels with healthy donors. We found that all the LO-derived mediators and their substrates were increased in the lung of COVID-19 patients. Moreover, almost all the lipid mediators we quantified correlated with each other, showing that there is a lipid storm in the lungs of severe COVID-19 patients. In conclusion, this project increases the knowledge of LO-derived lipid mediator biosynthesis in neutrophils and eosinophils and on how to modulate their levels. Lipid mediators are complex and can have both pro- and anti-inflammatory effects. A better understanding of the biosynthesis of these lipids is highly important and could lead to the development of new anti-inflammatory therapies modulating their levels.

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La maladie cancéreuse et la maladie thrombotique sont des problématiques fréquentes et graves rencontrées en pathologie humaine et en santé publique. Elles ont une relation réciproque médiée par des interactions cellulaires et des mécanismes moléculaires complexes faisant intervenir des acteurs de l’hémostase et de l’immunité. Tout ou partie de ces phénomènes rendent en effet compte du processus d’inflammation et de réponse de l’organisme à l’agression. La caractérisation de certains médiateurs moléculaires ayant des rôles connus dans l’hémostase et l’inflammation peut nous permettre d’améliorer la compréhension de ces phénomènes et de proposer des pistes de réflexion diagnostiques ou thérapeutiques.Nous nous sommes donc intéressé au couple facteur Willebrand/ADAMTS13 : une protéine clé de l’hémostase dont le taux est influencé par les processus inflammatoires et sa protéase régulatrice. Cette étude menée chez des patients atteints de cancer nous a permis de montrer que l’utilisation de ces protéines comme des biomarqueurs peut améliorer la stratification du risque individuel de thrombose pour les patients et donc d’améliorer la prise en charge thérapeutique. Le rôle de ces protéines dans la physiopathologie de ces mécanismes reste à préciser.Par ailleurs, sur la base de connaissances structurelles, nous avons l’émis l’hypothèse d’une interaction entre deux récepteurs de la surface des leucocytes, cellules-clés de la réponse inflammatoire. En effet, PSGL-1 (P-sélectine glycoprotéine ligand 1), récepteur présent sur une grande partie des leucocytes est le ligand de la P-sélectine sur l’endothélium vasculaire et joue un rôle majeur dans le roulement des leucocytes permettant leur recrutement aux sites de l’inflammation. PSGL-1 a une structure riche en acides sialiques. Le Siglec-5 est quant à lui un récepteur de structure proche des immunoglobulines qui lie des acides sialiques. Nous avons donc décrit et caractérisé la liaison entre ces deux protéines, et étudié son rôle dans le roulement des leucocytes in vitro et in vivo. Avant d’envisager toute application, il reste bien sûr à caractériser plus précisément les modalités de cette interaction (site de liaison, etc…) et son effet dans d’autres mécanismes régulés par l’interaction PSGL-1/P-sélectine comme la formation du thrombus. / Cancer and thrombosis are frequent and serious concerns in human pathology and public health. This conditions are known to share closed relationships, and reciprocal promotion involving cellular interactions and complex molecular mechanisms. Molecular pathways often involve hemostasis or immunity actors and participate in inflammation process, which can be either cause or consequence. Improved knowledge on molecular mediators at the crossroads of hemostasis and inflammation may allow best understanding of these mechanisms and improving therapeutic management.Thus, we studied Willebrand factor / ADAMTS13 couple : a key protein in hemostasis whose rate is influenced by inflammatory processes and its regulatory protease. This study in cancer patients shows that Willebrand factor and ADAMTS13 could be used as biomarkers to predict individual thrombosis risk and thus improve therapeutic management. Precise role of this proteins in cancer-mediated thrombosis remain unexplored.Furthermore, we hypothesized an interaction between two leukocyte receptors : PSGL-1(P-selectin glycoprotein ligand-1) and Siglec-5. Leukocytes, especially neutrophils are recruited to inflammation sites after a key step of rolling along vasculature. PSGL-1 expressed on the majority of leukocytes is P-selectin ligand and plays a major role in leukocyte rolling. PSGL-1 has a structure rich in sialic acids. Siglec-5 is an immunoglobulin-like receptor and binds sialic acids. Thus, we described and characterized the interaction between these two proteins, and studied its role in leukocyte rolling in vitro and in vivo. Before considering any application, the modalities of this interaction should further analyzed (binding site, etc. ...) and its effect in other mechanism involving PSGL-1/P-selectin interaction like thrombus formation.

La réaction inflammatoire est un mécanisme de défense de l’hôte, toutefois, dans certaines circonstances, il arrive que cette réaction se retourne contre l’organisme. Il est donc important de comprendre l’origine de ce problème afin d’y trouver des solutions. Une étape majeure de la réaction inflammatoire est la migration des leucocytes du sang vers la région affectée. De ces cellules, le neutrophile est le premier à se rendre au site inflammatoire. Outre son rôle de défense de première ligne, le neutrophile a également la capacité de libérer divers médiateurs qui lui permettent d’orchestrer la réponse immunitaire. Le neutrophile est un réservoir majeur de protéines S100A8, S100A9 et S100A12. Depuis une vingtaine d’années, ces protéines ne cessent d’être associées à diverses pathologies infectieuses ou inflammatoires. Elles sont en effet détectées à de fortes concentrations dans le sérum de patients atteints d’arthrites, de maladies inflammatoires de l’intestin, de tuberculose, etc. Elles sont au demeurant des marqueurs sensibles de l’activité de ces maladies. Des études indiquent que ces protéines sont sécrétées dans des conditions inflammatoires et qu’elles exercent dans le milieu extracellulaire des fonctions pro-inflammatoires. Plus particulièrement, elles sont associées à la migration des leucocytes. Toutefois, les mécanismes d’action précis de ces protéines restent à élucider. Dans ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés aux rôles des protéines S100 dans la migration transendothéliale et tissulaire des neutrophiles. Nous avons observé que l’ajout de la protéine S100A9, dans des modèles in vitro, favorise l’adhésion des neutrophiles d’une part à l’endothélium et d’autre part à la fibronectine par l’activation des intégrines β2 et favorise ainsi la migration de ces cellules au site inflammatoire. S100A9 joue donc un rôle d’amplificateur de la réponse inflammatoire. Ces travaux nous aident à mieux comprendre le rôle des protéines S100 dans l’inflammation et plus particulièrement dans la migration des neutrophiles. Ces protéines constituant des cibles thérapeutiques potentielles, il est donc important de détailler leurs rôles dans le contexte inflammatoire. / Inflammation is one of the body’s defence mechanisms. In some cases, this reaction can be detrimental to the host it is supposed to protect. It is thus important to understand the origin of such reactions in order to find solutions. A key step of inflammatory reactions is leukocyte migration from blood to the injured area. Among leukocytes, neutrophils are the first to reach the inflammatory site. In addition to their role as the body’s first line of defence, neutrophils also help orchestrate the immune response through the release of inflammatory mediators. The neutrophils are a major reservoir of S100A8, S100A9, and S100A12 proteins. In the past 20 years, these proteins have been increasingly associated with various infectious and inflammatory diseases as they were detected at high concentrations in the serum of patients suffering from arthritis, inflammatory bowel diseases and tuberculosis to name a few. Moreover, they were shown to be sensitive markers of these diseases’ activity. Some studies have indicated that these proteins are secreted in inflammatory conditions and that they have pro-inflammatory activities in the extracellular space. Specifically, they were associated with leukocyte migration. However, the precise mechanisms through which these proteins affect the inflammatory response remain to be elucidated. In this work, we investigated the roles of S100 proteins in neutrophil transendothelial and tissue migration. We observed that S100A9 protein increased neutrophil adhesion to the endothelium and fibronectin by activating β2 integrins which led to the stimulation of cell migration to the inflammatory site in in vitro models. This work provided insight on the roles of S100 proteins in inflammation and more specifically in neutrophil migration. As these proteins represent potential therapeutic targets, it remains important to further understand their roles in inflammatory conditions.