Die vorliegende Studie analysierte Osteoprotegerin-Serumwerte in einer großen Patientenkohorte mit akutem ST-Hebungs-Myokardinfarkt und konnte erstmals eine mögliche Verbindung mit Parametern einer myokardialen Schädigung in der kardialen Magnetresonanztomographie aufzeigen, zudem konnte anhand erhöhter Osteoprotegerin-Messwerte (≥75. Perzentile) 24 Stunden nach akutem ST-Hebungs-Myokardinfarkt unabhängig auf das vermehrte Auftreten von MACE geschlossen werden.:1 Abkürzungsverzeichnis 2 Abbildungsverzeichnis 3 Tabellenverzeichnis 4 Einleitung 4.1 Einführung 4.2 ST-Streckenhebungs-Myokardinfarkt 4.2.1 Einführung 4.2.2 Pathophysiologie des Myokardinfarktes und verschiedene Typen 4.2.2.1 Myokardinfarkt Typ 1 4.2.2.2 Myokardinfarkt Typ 2 4.2.2.3 Myokardinfarkt Typ 3 4.2.2.4 Myokardinfarkt Typ 4 4.2.2.5 Myokardinfarkt Typ 5 4.2.2.6 Weitere Definitionen des Myokardinfarktes oder der Myokardschädigung 4.2.3 Klinisches Bild des ST-Streckenhebungs-Myokardinfarktes 4.2.4 Diagnostik des ST-Streckenhebungs-Myokardinfarktes 4.2.5 Therapie des ST-Streckenhebungs-Myokardinfarktes 4.2.5.1 Behandlungspfad beim ST-Streckenhebungs-Myokardinfarkt 4.2.5.2 Perkutane Koronarintervention 4.2.5.3 Medikamentöse Therapie beim ST-Streckenhebungs- Myokardinfarkt 4.2.6 Killip- und TIMI-Klassifikation 4.3 Osteoprotegerin 4.3.1 Einführung 4.3.2 Struktur und Synthese von Osteoprotegerin 4.3.3 Osteoprotegerin und Osteoporose 4.3.4 Osteoprotegerin und Atherosklerose 4.3.4.1 Einführung 4.3.4.2 Der „Duke Jeopardy Score“ 4.3.4.3 Osteoprotegerin beim akuten Koronarsyndrom 4.3.4.4 Osteoprotegerin und Infarktgröße 4.4 Kardiale Magnetresonanztomographie 4.4.1 Einführung 4.4.2 Myokardiale Magnetresonanztomographie und Parameter des akuten Myokardschadens 5 Zielstellung der Arbeit 6 Material und Methoden 6.1 Einführung 6.2 Studienort, -zeitraum und Ethik 6.3 Einschlusskriterien 6.4 Primäre perkutane Koronarintervention und nachfolgende Behandlung 6.5 Bestimmung der Osteoprotegerin-Serumspiegel 6.6 Kardiale Magnetresonanztomographie und Analyse des Reperfusionsschadens 6.7 Langzeitnachbeobachtung und klinische Endpunkte 6.8 Statistische Analyse 7 Ergebnisse 7.1 Studiencharakteristika 7.2 Studienablauf 7.3 Patientencharakteristika 7.4 Verlauf der Osteoprotegerin-Serumwerte 7.5 Osteoprotegerin und schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse 7.6 Osteoprotegerin und kardiale Magnetresonanztomographie 7.7 Osteoprotegerin und das angiographische „no-reflow“-Phänomen 7.8 Osteoprotegerin und „no-reflow“-Phänomen in der kardialen Magnetresonanztomographie 8 Diskussion 8.1 Einführung 8.2 Diskussion der Ergebnisse 8.2.1 Osteoprotegerin und Myokardschaden 8.2.2 Osteoprotegerin und Pathophysiologie des akuten ST- Streckenhebungs-Myokardinfarktes 8.2.3 Osteoprotegerin und Prognose 8.3 Limitationen 8.4 Zusammenfassung und Ausblick 9 Zusammenfassung der Arbeit 10 Literaturverzeichnis 11 Anhang 11.1 Übersicht über die verwendeten Geräte 11.2 Übersicht über die verwendeten Reagenzien 11.3 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 11.4 Lebenslauf 11.5 Publikation 11.6 Danksagung

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Darstellung der plantaren Sprunggelenksregion des Pferdes im MRT. Das typische Signalverhalten des Musculus interosseus medius im MRT soll mit histologischen und sonographischen Untersuchungen abgeglichen werden. Weiterhin wird mit Hilfe des MRT geprüft, ob der charakteristische Binnenaufbau des Musculus interosseus medius einer Veränderung mit zunehmendem Alter der Tiere unterliegt. 27 Gliedmaßen von 22 orthopädisch gesunden Warmblutpferden im Alter von einem Monat bis 25 Jahren wurden magnetresonanztomographisch untersucht. Die MRT – Untersuchung wurde an einem 0,5 Tesla starken Gerät in fünf Sequenzen und drei Schnittebenen durchgeführt. Vergleichend wurde die plantare Sprunggelenksregion bei 14 Tieren ultrasonographisch dargestellt. Die Darstellung der Binnenstruktur des Musculus interosseus medius im MRT sollte deskriptiv erfasst werden. Nachfolgend wurden die Anteile der verschiedenen Gewebsanteile dieser Struktur alterskorrelierend, statistisch ausgewertet und den Signalintensitäten histologisch Gewebe zugeordnet. Grundsätzlich waren alle Strukturen der plantaren Sprunggelenksregion im MRT darstellbar. Unterschiede konnten abhängig von den Strukturen und deren Verlauf in den verschiedenen Schnittebenen festgestellt werden. Die verwendeten Sequenzen zeichneten sich als geeignet für die Weichteildiagnostik aus. In jeder Sequenz zeigte das gewebstypische Signalverhalten charakteristische Grauwertverteilungen. Signifikant am besten ließ sich der Musculus interosseus medius in transversalen Schnittebenen in protonengewichteter Sequenz abgrenzen. Der Binnenaufbau des Musculus interosseus medius konnte in jeder verwendeten Sequenz nachvollzogen werden. Es war keine signifikant feststellbare Korrelation zwischen dem Alter der Pferde und den prozentual ermittelten Gewebsanteilen nachzuweisen. Sonographisch konnte der Musculus interosseus medius weniger gut abgegrenzt werden, auch die Morphologie war nicht so genau nachzuvollziehen. Zur genauen Beurteilung dieser Struktur ist die MRT – Untersuchung der Sonographie überlegen. Den unterschiedlichen Signalverhalten des Musculus interosseus medius konnten histologisch verschiedene Gewebe zugeordnet werden. Dabei handelte es sich um größere Ansammlungen von Fett- und Muskelzellen, die in das sehnige Grundgewebe eingelagert waren. Die Magnetresonanztomographie hat sich als sehr geeignetes Verfahren erwiesen, die Weichteilgewebe der plantaren Sprunggelenksregion des Pferdes gut abgrenzbar darzustellen. Im histologischen Vergleich konnte der Magnetresonanztomographie eine sehr gute Sensitivität und Spezifität nachgewiesen werden.

Die Katheterablation ist ein etabliertes, kuratives Verfahren zur Behandlung von Patienten mit tachykarden Herzrhythmusstörungen und wird in der täglichen Routine der interventionellen Elektrophysiologen mit Hilfe von Durchleuchtungstechnik sowie nicht-fluororskopischen Navigationsverfahren durchgeführt. Hierbei erfahren Fluoroskopie-gestützte Verfahren insbesondere Limitierungen in der Darstellbarkeit arrhythmogener Zielgewebe und induzierter Gewebedefekte (Ablationsläsionen) und gehen teilweise mit einer sehr hohen Strahlenexposition für Patient und Untersucher einher. Die Magnetresonanztomographie (MRT) erlaubt die Darstellung von Gewebeveränderungen in einer röntgenstrahlenfreien Umgebung. Ziel der vorliegenden experimentellen und klinischen Untersuchungen war es, die Möglichkeiten der MRT-gestützten Ablationsbehandlung zu evaluieren. In Teil 1 (experimentelle Untersuchung) dieser Arbeit wurden Verfahren zur Kathetervisualisierung, Elektrogrammableitung und Ablationsbehandlung bei neun Schweinen durchgeführt. Die Untersuchungsergebnisse zeigen, dass eine exakte und zuverlässige Kathetervisualisierung, die Ableitung von Elektrogrammen sowie die effektive und sichere Induktion von Ablationsläsionen innerhalb des MR-Tomographen umsetzbar sind. In Teil 2 (klinische Untersuchung) dieser Arbeit wurde die Durchführbarkeit und Behandlungssicherheit der MRT-gestützten Katheterablation von typischem, rechtsatrialem Vorhofflattern bei acht Patienten untersucht. Bei drei von acht Patienten konnte eine erfolgreiche Behandlung allein im MR-Tomographen erzielt werden. Bei vier Patienten war eine kombinierte Behandlung im MR-Tomographen und fluoroskopischen Elektrophysiologe-Labor (konventionelles EP-Labor) notwendig, um einen kompletten rechtsatrialen Isthmusblock zu induzieren. Bei einem Patienten trat innerhalb des MR-Tomographen eine bedeutsame Prozedur-assoziierte Komplikation auf (Katheterentrapment). Diese Komplikation konnte innerhalb eines konventionellen EP-Labors behoben werden. Die Ergebnisse der vorliegenden experimentellen und klinischen Untersuchungen zeigen, dass MRT-gestützte Ablationsbehandlungen möglich und umsetzbar sind, es jedoch weiterer methodischer Verbesserungen und zusätzlicher Untersuchungen bedarf, um die klinische Anwendung der MRT-gestützten Katheterablation zu etablieren.:Inhaltsverzeichnis Bibliographische Beschreibung 4 Abkürzungsverzeichnis 5 Abbildungsverzeichnis 7 Tabellenverzeichnis 7 1. Einführung 9 1.1. Katheterablation von Herzrhythmusstörungen 10 1.2. Vorhofflattern 12 1.2.1. Epidemiologie 13 1.2.2. Klinik und Komplikationen 14 1.2.3. Diagnostik und EKG-Kriterien 14 1.2.4. Behandlungsstrategien 16 1.1. Konventionelle Durchführung der Katheterablation mittels Fluoroskopie 18 1.1.1. Strahlenexposition 20 1.3. Bildgebung in der Elektrophysiologie 22 1.2. Magnetresonanztomographie 23 1.2.1. Grundlagen 23 1.2.2. Einsatz in der Kardiologie 24 1.3. Tracking 26 1.3.1. Passive Imaging 26 1.3.2. Active Tracking 27 1.4. Herausforderungen für interventionelles Arbeiten innerhalb der MRT-Umgebung 28 2. Aufgabenstellung 30 2.1. Teil 1: Experimentelle Untersuchung (Tiermodell) 31 2.2. Teil 2: Klinische Untersuchung (Humanstudie) 31 3. Material und Methoden 32 3.1. MRT-interventionelle Technologien 32 3.1.1. Elektrophysiologie-Arbeitsplatz und Katheter 32 3.1.2. Ablationskatheter und Verbindungskabel 33 3.1.3. Elektrophysiologischer Messplatz 34 3.1.4. Interventional MRI Suite (iSuite) 35 3.1.5. MRT-Scanner und Sequenzen 36 3.2. Teil 1: Experimentelle Untersuchung (Tiermodell) 38 3.2.1. Experimentelles Setting 38 3.3. Teil 2: Klinische Untersuchung (Humanstudie) 39 3.3.1. Patientendaten 39 3.4. Statistische Betrachtung 39 4. Ergebnisse 40 4.1. Teil 1: Experimentelle Untersuchung (Tiermodell) 40 4.1.1. Vorbereitung und prozedurale Parameter 40 4.1.2. Segmentierung der kardialen Anatomie und Rekonstruktion der 3D-Geometrie 41 4.1.3. Intubation des CS, Ableitung von Elektrogrammen und Durchführung von Stimulationsmanövern 43 4.1.4. Generierung einer Aktivierungsmap des rechten Vorhofs 46 4.1.5. Ablation des AV-Knotens 48 4.1.6. Postmortale Entnahme der Herzen und makroskopische Beurteilung der Ablationsläsionen..49 4.2. Teil 2: Klinische Untersuchung (Humanstudie) 50 4.2.1. Untersuchungsvorbereitungen 50 4.2.2. Segmentierung der kardialen Anatomie und Rekonstruktion der 3D-Geometrie 50 4.2.3. Katheterplatzierung, intrakardiale Elektrogramme und Stimulation 52 4.2.4. Ablation des rechtsatrialen Isthmus 53 4.2.5. Visualisierung der Ablationsläsion 55 4.2.6. Prozedurale Daten und Komplikationen 55 5. Diskussion 57 5.1. Zusammenfassung und kritische Würdigung der wesentlichen Untersuchungsergebnisse 57 5.2. Experimentelle und klinische Befunde zum Einsatz von MRT-Technologie in der Elektrophysiologie 59 5.3. 3D-Rekonstruktion und Katheternavigation 61 5.4. Katheterablation im MR-Tomographen 61 5.5. Interventions-MRT in der Elektrophysiologie: ein Ausblick 62 6. Zusammenfassung der Arbeit 63 7. Literaturverzeichnis 66 8. Anlagen 72 8.1. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 73 8.2. Lebenslauf 74 8.3. Publikationen 75 8.4. Danksagung 76

Even though exposure-based cognitive behavioral therapy (CBT) constitutes a first-line treatment for anxiety disorders, a substantial proportion of patients does not respond in a clinically significant manner. The identification of pre-treatment patient characteristics that are associated with treatment outcome might aid in improving response rates. Therefore, the present doctoral thesis aimed at investigating moderators of treatment outcome in anxiety disorders: first, we investigated the neural correlates of comorbidity among primary panic disorder/agoraphobia (PD/AG) and secondary social anxiety disorder (SAD) moderating treatment outcome towards exposure-based CBT. Second, pre-treatment functional resting-state connectivity signatures of treatment response in specific phobia were studied. Within the first study, we compared PD/AG patients with or without secondary SAD regarding their clinical and neurofunctional outcome towards a manualized CBT treatment focusing on PD/AG symptoms. Prior to treatment, PD/AG+SAD compared to PD/AG-SAD patients exhibited a specific neural signature within the temporal lobe, which was attenuated to the level of PD/AG-SAD patients afterwards. CBT was equally effective in both groups. Thus, comorbidity among those two anxiety disorders did not alter treatment outcome substantially. This might be due to the high overlap of shared pathophysiological features within both disorders. In the second study, we assessed pre-treatment functional resting-state connectivity within a sample of spider phobic patients that were treated with massed in virtuo exposure. We found responders already prior to treatment to be characterized by stronger inhibitory frontolimbic connectivity as well as heightened connectivity between the amygdala and regions related to the ventral visual stream. Furthermore, patients demonstrating high within-session extinction exhibited pronounced intrinsic prefrontal connectivity. Our results point to responders exhibiting a brain prepared for the mechanism of action of exposure. Taken together, results highlight the major impact of pre-treatment characteristics on treatment outcome. Both, PD/AG+SAD patients as well as responders within the SpiderVR study exhibited heightened activation or connectivity within the ventral visual pathway and the amygdala. Pronounced visual processing together with enhanced executive control and emotion regulation seem to constitute a fruitful soil for successful exposure. The results provide starting points for personalized treatment approaches in order to improve treatment success in the anxiety disorders. Future studies are needed to investigate the benefit of neuroscientifically informed CBT augmentation strategies such as repetitive transcranial magnetic stimulation. / Obwohl expositionsbasierte kognitive Verhaltenstherapie (KVT) bei Angststörungen als Behandlungsmethode der Wahl gilt, profitieren viele Patient*innen nicht in klinisch bedeutsamer Weise. Durch die Identifikation von Patient*innenmerkmalen mit Bezug zum Therapieerfolg bereits vor Behandlungsbeginn könnte das Therapieansprechen verbessert werden. Die vorliegende Arbeit hat sich daher die Identifikation von Moderatoren des Behandlungserfolgs zum Ziel gesetzt. Zunächst untersuchten wir die neuronalen Korrelate einer Komorbidität zwischen Panikstörung/Agoraphobie und sozialer Phobie (SAD) und deren moderierenden Einfluss auf den Behandlungserfolg. Daneben wurden Merkmale der funktionellen Ruhe-Konnektivität, die mit dem Therapieerfolg bei spezifischer Phobie in Zusammenhang stehen, untersucht. In der ersten Studie untersuchten wir Panikpatient*innen mit und ohne sekundäre SAD in Bezug auf ihr klinisches und neurofunktionelles Behandlungsergebnis unter Anwendung einer manualisierten KVT. Panikpatient*innen mit sekundärer SAD zeigten vor Therapiebeginn im Vergleich zu Panikpatient*innen ohne SAD ein spezifisches Aktivierungsmuster im Temporallappen, welches sich nach der Behandlung dem der Patient*innen ohne SAD anglich. Die KVT war in beiden Gruppen gleich erfolgreich. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Komorbidität hier keinen substanziellen Einfluss auf den Therapieerfolg hat. Dies könnte in der überlappenden Pathophysiologie begründet sein. In der zweiten Studie untersuchten wir die funktionelle Ruhe-Konnektivität bei Spinnenphobiker* innen, die anschließend mit einer massierten Expositionstherapie in virtueller Realität behandelt wurden. Therapie-Responder waren hierbei durch eine verstärkte inhibitorische fronto-limbische Konnektivität vor Therapiebeginn sowie eine ebenfalls verstärkte Kopplung von Amygdala und Regionen des ventralen Objekterkennungspfades gekennzeichnet. Zugleich wiesen Patient*innen mit hoher within-session Extinktion eine verstärkte intrinsische präfrontale Konnektivität auf. Die Ergebnisse deuten auf eine verbesserte neuronale Vorbereitung auf inhibitorisches Lernen bei Patient*innen mit gutem Therapieansprechen hin. Zusammenfassend unterstreichen die Ergebnisse die Relevanz von Patient*inneneigenschaften für den Therapieerfolg. Sowohl Panikpatient*innen mit sekundärer SAD als auch die Responder der SpiderVR-Studie wiesen erhöhte Aktivierung bzw. Konnektivität zwischen der Amygdala und dem ventralem Objekterkennungspfad auf. Zusammen mit einer stärkeren exekutiven Kontrolle und Emotionsregulation scheint eine verstärkte visuelle Verarbeitung einem guten Therapieerfolg dienlich zu sein. Die Behandlungsergebnisse könnten auf Basis neurowissenschaftlicher Erkenntnisse durch den Einsatz zusätzlicher Methoden wie der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation verbessert werden.

Introduction: Targeted biopsy of tumour-suspicious lesions detected in multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI) plays an increasing role in the active surveillance (AS) of patients with low-risk prostate cancer (PCa). The aim of this study was to compare MRI/ultrasound-fusion biopsy (fusPbx) with systematic biopsy (sysPbx) in patients undergoing biopsy for AS. Methods: Patients undergoing mpMRI and transperineal fusPbx combined with transrectal sysPbx (comPbx) as surveillance biopsy were investigated. The detection of Gleason score upgrading and reclassification according to Prostate Cancer Research International Active Surveillance criteria were evaluated. Results: Eighty-three patients were enrolled. PCa upgrading was detected in 39% by fusPbx and in 37% by sysPbx (p = 1.0). The percentage of patients who were reclassified in fusPbx and sysPbx (p = 0.45) were 64 and 59% respectively. ComPbx detected more frequently tumour upgrading than fusPbx (71 vs. 64%, p = 0.016) and sysPbx (71 vs. 59%, p < 0.001) and more patients had to be reclassified after comPbx than after fusPbx or sysPbx alone. Conclusions: The combination of fusPbx and sysPbx outperforms both modalities alone with regard to the detection of upgrading and reclassification in patients under AS. Because a high missing rate of significant PCa still exists in both biopsy modalities, a combination of fusPbx and sysPbx should be recommended in these patients.

Objectives: We compared the transperineal MRI/ultrasoundfusion biopsy (fusPbx) to transrectal systematic biopsy (sys-Pbx) in patients with previously negative biopsy and investigated the prediction of tumour aggressiveness with regard to radical prostatectomy (RP) specimen. Material and Methods: A total of 710 patients underwent multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI), which was evaluated in accordance with Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADS). The maximum PI-RADS (maxPI-RADS) was defined as the highest PI-RADS of all lesions detected in mpMRI. In case of proven prostate cancer (PCa) and performed RP, tumour grading of the biopsy specimen was compared to that of the RP. Significant PCa (csPCa) was defined according to Epstein criteria. Results: Overall, scPCa was detected in 40% of patients. The detection rate of scPCa was 33% for fusPbx and 25% for sysPbx alone (p < 0.005). Patients with a maxPI-RADS ≥3 and a prostate specific antigen (PSA)-density ≥0.2 ng/mL2 harboured more csPCa than those with a PSA-density < 0.2 ng/mL2 (41% [33/81] vs. 20% [48/248]; p < 0.001). Compared to the RP specimen (n = 140), the concordance of tumour grading was 48% (γ = 0.57), 36% (γ = 0.31) and 54% (γ = 0.6) in fusPbx, sysPbx and comPbx, respectively. Conclusions: The combination of fusPbx and sysPbx outperforms both biopsy modalities in patients with re-biopsy. Additionally, the PSA-density may represent a predictor for csPCa in patients with maxPI-RADS ≥3.

Involviert in Netzwerke für das episodische Gedächtnis sowie als Bestandteil des Hypothalamus und des limbischen Systems stellen sich die im Zwischenhirn gelegenen Mamillarkörper als Zielstruktur im Kontext affektiver Störungen dar. Bislang waren die Mamillarkörper diesbezüglich lediglich in einer postmortem durchgeführten Studie Gegenstand der Forschung; es liegen keine Untersuchungen mit Hilfe der 7 Tesla-Magnetresonanztomografie vor. Um diese neuen Möglichkeiten der in vivo-Volumetrie im Submillimeterbereich auszuschöpfen, wurde auf Grundlage einer farbkodierten Darstellung ein detaillierter Algorithmus entwickelt, der sich als Hauptergebnis der vorliegenden Arbeit als hoch reliabel erwies. In der vorliegenden Pilotstudie wurde darüber hinaus das Mamillarkörper-Volumen von 14 Patientinnen und Patienten mit einer Bipolaren Störung und 20 gesunden Kontrollpersonen anhand von hochaufgelösten T1-gewichteten MRT-Bildern bestimmt. Ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen konnte nicht nachgewiesen werden, ebenso kein Unterschied zwischen den Geschlechtern. Es konnte gezeigt werden, dass das Volumen der Mamillarkörper signifikant invers mit dem Alter der ProbandInnen korreliert. Des Weiteren wurde eine signifikante positive Korrelation mit dem Gesamthirnvolumen der ProbandInnen festgestellt. Krankheitsschwere und Episodenzahl hingegen hatten keinen Einfluss auf das Mamillarkörper-Volumen. Die Ergebnisse dieser Pilotstudie sollten anhand einer größeren Stichprobe überprüft werden.

Introduction This dissertation studied structures and functions of auditory cortex in musicians with a rare auditory perception called absolute pitch (AP) using an in-vivo neuroimaging technique magnetic resonance imaging (MRI). The absolute pitch is defined as an ability to recognize pitch chroma, which is musical naming in the twelve-tone equal-temperament (12-TET) system (e.g., “C#”), of any given tonal sound without external references. It has been of interest of many psychologists since the experimental methods have been introduced in psychology over a century. Early behavioral experiments reported many findings that were validated in later studies with computerized measurement of behaviors. Over the recent two decades, in-vivo neuroimaging studies have found alteration in structures and functions of the brains of musicians with AP compared to control musicians without AP. However, quantitative models on the behaviors of neural systems behind the AP have not been suggested yet. Of course, neuronal modeling is a challenging problem in cognitive neuroscience studies in general. In order to generate such models to explain auditory perceptions such as AP, detailed information on structures and functions of neural systems must be obtained. In this context, we examined microarchitecture of the auditory cortex in musicians with AP using ultra- high field MRI that currently enables the highest spatial resolution of in-vivo imaging at the moment. In addition, we examined the functional connectivity between the auditory cortex and the other regions of the whole cortex. In the dissertation, detailed introduction of the pitch chroma perception is given throughout the human auditory systems from peripheral apparatus to non-primary auditory cortex in the Chapter I. In-depth discussion on the in-vivo imaging techniques, image processing, and statistical inferences focusing on the strength and potential pitfalls of the methods and their common practice in the Chapter II. In the Chapter III and IV, I explained MRI studies of the PhD project in details with discussions on the findings. Finally in the Chapter V, I summarized the major findings and discuss possible interpretation based on the framework of ‘dual auditory pathway hypothesis’. Study of Myeloarchitecture In the first study (Chapter III), a novel MRI sequence named magnetization-prepared two rapid gradient echo (MP2RAGE) was used to investigate cortical myelination. Myeloarchitecture of cerebral cortex is the one of the important histological concepts to understand organization of cortical column as well as cytoarchitecture. Neurons in the cortex are not only linked to the other distant neurons through the white matter but also connected vertically and horizontally to adjacent neurons. These short/long-distance axonal connections form myeloarchitecture of the cortex. The MP2RAGE sequence estimates a physical quantity called longitudinal relaxation rates (R1), which is sensitive to myelin concentration of the tissue. When compared to control musicians without AP, we found greater R1 in the anterior part of the right supratemporal plane in the musicians with AP. Given the finding was specific to the middle depth of cortex, the finding is unlikely related to long-distance axonal connections but likely to local connections. The precise location of the group difference was determined as the right planum polare in the template brain as well as in all individual brains. Based on the finding, I speculated that the working principles of the AP processes might be related to the dual auditory pathway hypothesis. In the theory, spatial auditory information is processed along the dorsal pathway (from the primary auditory cortex, to planum temporale, supramarginal gyrus, parietal lobules, and dorsolateral prefrontal cortex) whereas non-spatial auditory information is processed along the ventral pathway (from the primary auditory cortex to planum polare, temporal pole, anterior insular, and ventrolateral prefrontal cortex) in analogous to visual system. Because pitch chroma is spatially invariant property of an auditory object, and also it is less useful for auditory scene segregation compared to separation based on general pitch range (i.e., pitch height), I suggested the observation of cortical myelin in the anterior non-primary auditory cortex might be related to the absolute recognition of pitch chroma in AP listeners. Another potential implication of the heavy myelination is the function of myelination in neural development. In a rat model, it was demonstrated that the myelination of cortex triggers protein interactions that greatly restrict neuroplasticity after the ‘critical period’ of normal development. From genetic studies, it has been found that the onset of musical training is crucial in the acquisition of AP. Since the planum polare is related to pitch chroma processing, the increase of myelination in this region might indicate the preservation of the pitch chroma representation. Study of Intrinsic Functional Connectivity In the second study (Chapter IV), to further test the hypothesis that this highly myelinated planum polare works differently in the auditory networks, analysis of intrinsic functional connectivity using functional MRI (fMRI) measurement acquired during resting was performed. Although spontaneous neural activities during resting was once regarded as Gaussian noise without particular information, extensive researches revealed that the resting-state data (fMRI and also M/EEG) bears substantial information on the subnetworks of brain that subserve various perceptual and cognitive functions. Particularly for the perception of AP, it has been known that spontaneous and unintended recognition of pitch chroma from ambient sounds such as the siren of an ambulance. Thus it is reasonable to assume that the AP-specific network would be constantly active even at rest. From the resting-state fMRI data, greater cross-correlations between the right planum polare, which was found to be highly myelinated, and several cortical areas including the right lateral superior temporal gyrus, the anterior insula, and the left inferior frontal cortex were found in musicians with better AP performance. Moreover, greater cross-coherences between the right planum polare and the medial part of superior frontal gyrus, the anterior cingulate cortex, and the left planum polare were found in musicians with greater AP performance. As speculated, the involvement of the ventral auditory pathway in the AP-specific resting state network was strongly suggested from the tightened functional coupling between anterior supratemporal planes and the left inferior frontal cortex. Interestingly, the right planum polare exhibited greater cross-coherence with the important hub regions of the default mode network, i.e., anterior cingulate cortex and medial parts of the superior frontal cortex and the orbitofrontal cortex, implicating a link between the auditory network and default-mode network in AP listeners. This might be related to constant AP processes in AP listeners, which results in spontaneous and unintentional recognition of AP. Conclusion In the dissertation, novel MRI data from musicians with AP were provided adding knowledge of the myeloarchitectonic characteristics and related intrinsic functional connectivity of the auditory cortex to the current understanding on the neural correlates of AP. The findings were in favor of the proposed involvement of the ventral auditory pathway, which is known for processing spatially invariant properties of auditory objects. Further studies on neural behaviors of the auditory cortex in relation to the myeloarchitecture are needed in developing computational models of AP in the future. / Einleitung Diese Dissertation untersucht Strukturen und Funktionen des auditorischen Kortex in Musikern mit einer seltenen auditorischen Wahrnehmen, dem absoluten Gehör (aG), mit Hilfe des in-vivo Bildgebungsfahrens der Magnetresonanztomographie (MRT). Das absolute Gehör bezeichnet die Fähigkeit die Tonklasse (z.B. „C#“) innerhalb des 12-tönigen Systems gleichmäßiger Stimmung (12-TET) ohne externe Referenz benennen zu können. Das Phänomen des absoluten Gehöres ist Gegenstand psychologischer Untersuchungen seitdem die experimentellen Methoden vor über einem Jahrhundert vorgestellt wurden. Erste behaviorale Experimente berichteten zahlreiche Ergebnisse, die später in computer-gestützten Messverfahren validiert werden konnten. In den letzten 20 Jahren konnten Studien, unter Nutzung bildgebender Verfahren, Veränderungen in der Struktur und Funktion in den Gehirnen von Musikern mit absolutem Gehör feststellen. Bisher wurden jedoch noch keine quantitativen Modelle vorgestellt, die das Verhalten neuronaler Systeme beschreiben, die dem absoluten Gehört zugrunde liegen. Die Modellierung neuronaler Systeme stellt ein anspruchsvolles Problem der gesamten kognitiven Neurowissenschaften dar. Detaillierte Informationen bezüglich der Struktur und Funktion des neuronalen Systems müssen gesammelt, um mit Hilfe von Modelle auditorische Empfindungen wie das absolute Gehör erklären zu können. In diesem Zusammenhang haben wir die Mikroarchitektur des auditorischen Kortex von Musiker mit absolutem Gehör mit Hilfe eines ultrahohem Feld-MRTs untersucht; eine Methode mit der derzeit höchsten räumlichen Auflösung aller in-vivo Bildgebungsverfahren. Außerdem wurde die funktionelle Konnektivität zwischen dem auditorischen Kortex und anderen Regionen des gesamten Kortex untersucht. In Kapitel I der Dissertation wird detailliertes Grundwissen zur Empfindung von Tonklassen, vom menschlichen auditorischen System bis zum nicht-primären auditorischen Kortex, vermittelt. Eine vertiefte Diskussion der in-vivo Bildgebungsverfahren, der Bildverarbeitung und den statistischen Rückschlüssen ist Thema von Kapitel II, mit einem Fokus auf der üblichen Verwendung, den Stärken und potentiellen Fehlern der verwendeten Methoden. In den Kapiteln III und IV habe ich die MRT-Studien der Doktorarbeit erklärt und die Ergebnisse diskutiert. Kapitel V fasst die wesentlichen Forschungsergebnisse zusammen und diskutiert eine mögliche Interpretation der Ergebnisse auf Grundlage der Dual Auditory Pathway Hypothese. Untersuchung der Myelinarchitektur In der ersten Studie (Kapitel III) wurde eine neuartige MRT Sequenz, die magnetization-prepared two rapid gradient echo (MP2RAGE) Sequenz, genutzt um die kortikale Myelinisierung zu untersuchen. Die Myelinarchitektur des zerebralen Kortex ist eine der wichtigsten histologischen Konzepte, um sowohl die Organisation einer kortikalen Kolumne als auch die Zytoarchitektur zu verstehen. Die Neuronen des Kortex sind nicht nur an entfernte Neuronen über die weiße Substanz gekoppelt, sondern auch durch vertikale und horizontale Verbindungen an unmittelbar benachbarte Neuronen. Diese kurzen und langen axonalen Verbindungen formen die Myelinarchitektur des Kortex. Die MP2RAGE Sequenz bewertet die longitudinalen Relaxations Raten (R1), welche sensitiv für die Myelinkonzentration des untersuchten Gewebes ist. Verglichen mit einer Kontrollgruppe von Musikern ohne aG konnten wir einen höheren R1- Wert im anterioren Teil der rechten supra-temporalen Ebene in Musikern mit aG feststellen. Da das Ergebnis spezifisch für eine mittlere Tiefe des Kortex war ist es wahrscheinlicher, dies auf lokale Verbindungen als auf lange axonale Verbindungen zurückzuführen. Als genauer Ort der Gruppendifferenz wurde das rechte planum polare sowohl in einem idealisierten Gehirn als auch in den individuellen Gehirnen der Probanden festgestellt. Aufgrund dieses Ergebnisses habe ich die Hypothese aufgestellt, dass die Wirkungsweise des absoluten Gehörs mit der Dual Auditory Pathway-Theorie zusammenhängt. Diese Theorie besagt, dass räumliche auditorische Information entlang einer dorsalen Bahn (vom primären auditorischen Kortex zum planum temporale, supramarginalen Gyrus, Parietallappen und dorsolateralen präfrontalen Kortex) und nicht-räumliche Informationen entlang einer ventralen Bahn (vom primären auditorischen Kortex zum planum polare, Temporalpol, anterior insular und ventrolateralen präfrontalen Kortex), ähnlich dem visuellen System, verarbeitet werden. Da die Tonklasse eine räumlich invariante Eigenschaft eines auditorischen Objektes ist und es zudem für die auditorische Szenenunterscheidung weniger bedeutsam ist als die generelle Tonhöhe, habe ich die Vermutung angestellt, dass das kortikale Myelin im anterioren nicht-primären auditorischen Kortex mit dem absoluten Gehört für die Tonklasse im Zusammenhang steht. Eine weitere Implikation der starken Myelinisierung betrifft die Funktion von Myelin in der neuronalen Entwicklung. Im Tiermodell einer Ratte konnte gezeigt werden, dass die Myelinisierung des Kortex Proteininteraktionen auslöst, die die Neuroplastizität nach einer ‚kritischen Periode‘ der normalen Entwicklung erheblich einschränkt. Genetische Studien haben gezeigt, dass der Beginn der musikalischen Ausbildung für die Entwicklung des absoluten Gehöres entscheidend ist. Da das planum polare mit der Verarbeitung von Tonklassen in Verbindung gebracht wird, könnte ein Anstieg der Myelinisierung in diesem Bereich einen Erhalt der Tonklassenrepräsentation bedeuten. Untersuchung der intrinsischen funktionellen Konnektivität In der zweiten Studie (Kapitel IV) wurde die Hypothese, dass das stark myelinisierte planum polare in den auditorischen Netzwerken verschieden wirkt, mittels funktioneller MRT (fMRT) im entspannten Wachzustand weiter untersucht. Spontane Hirnaktivität wurde lange Zeit als Gaußsches Rauschen ohne spezielle Informationen angesehen. Umfangreiche Studien konnten jedoch zeigen, dass Messungen des Ruhezustandes, sowohl fMRT als auch M/EEG, Information bezüglich der Sub-Netzwerke tragen, die Hirnfunktionen der Wahrnehmung und Kognition unterstützen. Besonders in Bezug auf die Wahrnehmung mit absolutem Gehör konnte festgestellt werden, dass Umgebungstöne wie die Sirene eines Krankenwagens unbewusst hinsichtlich der Tonklasse erkannt werden. Diese Erkenntnis stützt die Annahme, dass das aG-Netzwerk auch im Ruhezustand aktiv ist. Mit Hilfe der fMRT-Daten wurde festgestellt, dass die Kreuzkorrelation zwischen dem stark myelinisierten rechten planum polare und weiteren kortikalen Arealen wie dem rechten lateral- superioren temporalen Gyrus, der anterioren insula und dem linken inferior-frontalen Kortex in Musikern mit besserer aG-Performanz erhöht ist. Weiterhin wurde eine erhöhte Kreuzkorrelation zwischen dem rechten planum polare und dem medialen Teil des superior-frontalen Gyrus, dem anterioren cingulate Kortex und dem linken planum polare in Musikern mit noch besser aG- Performanz festgestellt. Die erhöhte funktionelle Kopplung der anterioren supra-temporalen Ebene mit dem linken inferior-frontalen Kortex bekräftigt die Hypothese, dass der ventrale auditorische Pfad in dem aG- spezifischen Netzwerk des Ruhezustands beteiligt ist. Bemerkenswerterweise zeigte das rechte planum polare eine erhöhte Kreuzkorrelation mit wichtigen Hub-regionen des Default-Mode Netzwerkes, also dem anterioren cingulate Kortex und medialen Teilen des superior-frontalen Kortex, sowie dem orbito-frontalen Kortex. Dies bedeutet eine Verknüpfung des auditorischen Netzwerkes und des Default-Mode Netzwerkes in Menschen mit absolutem Gehör und könnte mit aG-Prozessen zusammenhängen, die die spontane und unbewusste Erkennung des absoluten Gehörs erlauben. Schlussfolgerung In dieser Dissertation wurden MRT-Daten von Musikern mit absolutem Gehör untersucht und damit zur Erweiterung des Wissensstandes bezüglich der Myelinarchitektur und der damit zusammenhängenden funktionellen Konnektivität des auditorischen Kortex beigetragen. Die Ergebnisse sprechen zugunsten der Einbindung des ventralen auditorischen Pfades, bekannt für die Verarbeitung räumlich-invarianter Eigenschaften auditorischer Objekte. Weitere Untersuchungen bezüglich des neuronalen Verhaltens des auditorischen Kortex in Verbindung mit der Myelinarchitektur sind notwendig, um quantitative Modelle des absoluten Gehörs entwickeln zu können.

The concept of a propagator is useful and is a well-known object in diffusion NMR experiments. Here, we investigate the related concept; the propagator for the magnetization or the Green’s function of the Torrey-Bloch equations. The magnetization propagator is constructed by defining functions such as the Hamiltonian and Lagrangian and using these to define a path integral. It is shown that the equations of motion derived from the Lagrangian produce complex-valued trajectories (classical paths) and it is conjectured that the end-points of these trajectories are real-valued. The complex nature of the trajectories also suggests that the spin degrees of freedom are also encoded into the trajectories and this idea is explored by explicitly modeling the spin or precessing magnetization by anticommuting Grassmann variables. A pseudoclassical Lagrangian is constructed by combining the diffusive (bosonic) Lagrangian with the Grassmann (fermionic) Lagrangian, and performing the path integral over the Grassmann variables recovers the original Lagrangian that was used in the construction of the propagator for the magnetization. The trajectories of the pseudoclassical model also provide some insight into the nature of the end-points.

Die Darstellung der Seitenbänder des Hufgelenkes und ihrer Erkrankungen mit Hilfe der Magnetresonanztomographie am stehenden Pferd Mit Einführung des Hallmarq Equine Limb Scanner® wurde es möglich, die distalen Gliedmaßenabschnitte des Pferdes und speziell den Huf einer magnetresonanztomographischen Untersuchung am stehend sedierten Tier zu unterziehen. Die Diagnose der Erkrankung der Kollateralbänder des Hufgelenkes wird damit deutlich einfacher möglich, falls der Niederfeldtomograph hierfür geeignet ist. Zur Bewertung der Eignung des Equine Limb Scanner wurden im Zeitraum von 2005 bis 2009 aus eintausend an der Pferdeklinik Bargteheide mittels des Hallmarq Equine Limb Scanner® 0,27 T-Systems im Stehen untersuchten Pferden diejenigen 69 Patienten ausgewählt, welche ausschließlich eine Erkrankung im Bereich der Kollateralbänder des Hufgelenkes aufwiesen. Die Untersuchung erfolgte damit bei gleichzeitiger physiologischer Zug- und Druckbelastung des zu untersuchenden Gliedmaßenabschnittes. Die Beurteilung der Kollateralbänder und ihrer Erkrankungen wurden anhand eines transversalen und frontalen Fast Spin Echo T2 gewichtet durchgeführt. Um den Ursprungsbereich des Kollateralbandes am Kronbein und den Ansatzbereich am Hufbein zu bewerten wurden zusätzlich Gradientenechos T1 und T2* gewichtet, sowie die STIR Sequenz genutzt. Die Verwendung des Fast Spin Echos T2w mit einer Echozeit von TE=84 ms sowie eine fachgerechte Positionierung des Hufes im Magneten diente zum Ausschluss eines möglichen Magic Angle Effect. Das Kollateralband wurde in drei definierte Zonen (Ursprung, Korpus, Insertion) eingeteilt, um die genaue Lokalisation der Läsion zu beschreiben. Dabei konnte beobachtet werden, dass der Kollateralbandursprung (36%) am häufigsten betroffen ist, gefolgt von Schäden in allen drei Zonen (20%) sowie Ursprung und Korpus (20%), Insertion (16%), und Schäden nur am Korpus (3%) und Korpus und Insertion (3%), Ursprung und Insertion (2%). Bei der klinischen Untersuchung fiel auf, dass bei fast allen Patienten die Lahmheit sowohl auf dem harten als auch auf dem weichen Zirkel jeweils auf der inneren Hand am deutlichsten zu erkennen war. Das Phänomen der schlechten Abgrenzung des Kollateralbandes zu seiner Umgebung (poorly defined borders) wurde im transversalen und frontalen Fast Spin Echo T2w beurteilt. Hierbei konnte festgestellt werden, dass diese Veränderung hauptsächlich im Ursprungsbereich vorkommt. Bei 70% der Patienten mit einem lateralen Kollateralbandschaden im Ursprungsbereich am Kronbein und bei 59% der Patienten mit einem medialen Kollateralbandschaden im Ursprungsbereich am Kronbein konnte dies beobachtet werden. Zur Feststellung einer knöchernen Beteiligung von Kron- und/oder Hufbein wurden zusätzlich Gradientenechos T1 und T2*w sowie die STIR Sequenz hinzugezogen. Dabei zeigte sich, dass eine Beteilung des Knochens vorwiegend im Bereich der medialen Insertion (53%) und weniger lateral (27%) vorkommt. Im Ursprungsbereich ist diese lateral in 16% der Fälle und medial in 3% der Fälle vorzufinden. Die Durchmesser des medialen und lateralen Kollateralbandes im Ursprungs-, Korpus-, und Insertionsbereich wurden im Bild eines transversalen Fast Spin Echo T2w ermittelt. Dazu wurden zusätzlich Referenzwerte von 23 klinisch und magnetresonanztomographisch gesunden Patienten angefertigt. Es wurde festgestellt, dass die Mittelwerte der Flächen der medialen Kollateralbänder in allen drei Zonen bei erkrankten Patienten statistisch signifikant größer waren als bei gesunden Pferden (Ursprung p=0,0297, Korpus p=0,00285 und Insertion p=0,0001603). Die Mittelwerte der Flächen der lateralen Kollateralbänder unterschieden sich bei gesunden und kranken Patienten im Ursprungs-, und Korpusbereich nicht signifikant (Ursprung p=0,4372, Korpus p=0,6258), im Bereich der lateralen Insertion konnte ein deutlicher aber statistisch nicht signifikanter Unterschied (p=0,0753) beobachtet werden bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von α=0,05. Die Ergebnisse dieser Arbeit untermauern die Wichtigkeit moderner bildgebender Verfahren zur Ergänzung und Vervollständigung der klinischen Untersuchung, der Diagnosefindung, der differentialdiagnostischen Abgrenzung, der Therapieplanung und prognostischer Aussagen. Insbesondere im Hufbereich liefert die Magnetresonanztomographie wichtige Informationen zur Erkennung der erkrankten Struktur. Sie bietet eine differenzierte Abgrenzung einer erkrankten Struktur, in diesem Fall der Seitenbänder, die bisher häufig dem Begriff Hufrollensyndrom zugeordnet wurde und mit herkömmlichen bildgebenden Verfahren nicht oder nur teilweise dargestellt werden konnte. Die Untersuchung mit dem Hallmarq Equine Limb Scanner® Niederfeldtomographen am stehend sedierten Pferd ist hierfür nach vorliegenden Ergebnissen hervorragend geeignet.