Thèse d'exercice : Pharmacie : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Th.--Méd.--Reims, 1980. N°: 40.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2003. / Titre provenant de l'écran-titre.

Problématique de l'étude : La maladie coeliaque (MC) nécessite un traitement relativement simple, soit le retrait du gluten de l'alimentation, mais qui s'avère très intrusive et exige des modifications importantes des habitudes de vie. Les écrits ne permettent pas de comprendre l'impact de la maladie coeliaque et de son traitement sur la qualité de vie des personnes qui en sont atteintes. But : Cette étude a pour but de décrire et comprendre la perception de la qualité de vie d'adultes atteints de la maladie coeliaque. Méthode : Un devis mixte imbriqué a été utilisé. La population à l'étude comprend des adultes atteints de la maladie coeliaque résidants en Estrie. Un échantillonnage non probabiliste a été utilisé. Des annonces ont été affichées dans le journal local, dans des magasins d'aliments spécialisés, au centre hospitalier et dans des cliniques médicales de Sherbrooke. Des questionnaires sur la qualité de vie, les symptômes ainsi que l'intrusion de la maladie ont été complétés par les 22 participants à l'étude. De ces participants, cinq ont été rencontrés lors d'une entrevue semi-dirigée afin d'approfondir certains aspects de l'impact de la maladie sur leur qualité de vie. Résultats : La perception de la qualité de vie des personnes atteintes de la MC est aussi bonne que celle de la population canadienne générale. La maladie et son traitement s'avèrent cependant très intrusifs. La diète sans gluten entraîne des modifications importantes au plan des habitudes de vie et peut générer une multitude d'impacts sur la personne et ses proches. Le développement de stratégies de coping aide à diminuer la perception d'intrusion de la maladie et ainsi améliorer la qualité de vie. Conclusion : Un système de parrainage entre personnes atteintes de la MC pourrait faciliter l'adaptation à la diète et améliorer la perception de la qualité de vie. Des études supplémentaires s'avèrent nécessaire afin de mieux comprendre la perception d'intrusion de la maladie et les stratégies de coping de personnes atteintes de la MC.

La maladie cœliaque ou sprue cœliaque est une intolérance au gluten. Il s’agit d’une maladie inflammatoire de l’intestin liée à l’ingestion de gluten chez des personnes génétiquement susceptibles. Ce désordre présente une forte prévalence puisqu’il touche 1 % de la population mondiale. En l’état actuel des choses, il n’existe aucun outil pharmacologique pour traiter ou pallier à cette maladie. Cependant, grâce aux avancées dans la compréhension de sa pathogenèse, de nouvelles cibles thérapeutiques ont été identifiées. À l’heure actuelle, le seul traitement efficace consiste à suspendre la consommation de l’agent pathogène, à savoir le gluten. Le gluten est un ensemble de protéines de stockage des céréales contenu dans le blé, l’orge et le seigle. Le gluten du blé se subdivise en gluténines et gliadines. Ce sont ces dernières qui semblent les plus impliquées dans la maladie cœliaque. Les gliadines et ses protéines apparentées (i.e. sécalines et hordéines, respectivement dans le seigle et l’orge) sont riches en prolines et en glutamines, les rendant résistantes à la dégradation par les enzymes digestives et celles de la bordure en brosse. Les peptides résultant de cette digestion incomplète peuvent induire des réponses immunitaires acquises et innées. L’objectif principal de cette thèse était de tester un nouveau traitement d’appoint de la maladie cœliaque utile lors de voyages ou d’évènements ponctuels. Dans les années 80, une observation italienne montra l’inhibition de certains effets induits par des gliadines digérées sur des cultures cellulaires grâce à la co-incubation en présence de mannane: un polyoside naturel composé de mannoses. Malheureusement, ce traitement n’était pas applicable in vivo à cause de la dégradation par les enzymes du tractus gastro-intestinales du polymère, de par sa nature osidique. Les polymères de synthèse, grâce à la diversité et au contrôle de leurs propriétés physico-chimiques, se révèlent être une alternative attrayante à ce polymère naturel. L’objectif de cette recherche était d’obtenir un polymère liant la gliadine, capable d’interférer dans la genèse de la maladie au niveau du tube digestif, afin d’abolir les effets délétères induits par la protéine. Tout d’abord, des copolymères de type poly (hydroxyéthylméthacrylate)-co-(styrène sulfonate) (P(HEMA-co-SS)) ont été synthétisés par polymérisation radicalaire contrôlée par transfert d’atome (ATRP). Une petite bibliothèque de polymères a été préparée en faisant varier la masse molaire, ainsi que les proportions de chacun des monomères. Ces polymères ont ensuite été testés quant à leur capacité de complexer la gliadine aux pH stomacal et intestinal et les meilleurs candidats ont été retenus pour des essais cellulaires. Les travaux ont permis de montrer que le copolymère P(HEMA-co-SS) (45:55 mol%, 40 kDa) permettait une séquestration sélective de la gliadine et qu’il abolissait les effets induits par la gliadine sur différents types cellulaires. De plus, ce composé interférait avec la digestion de la gliadine, suggérant une diminution de peptides immunogènes impliqués dans la maladie. Ce candidat a été testé in vivo, sur un modèle murin sensible au gluten, quant à son efficacité vis-à-vis de la gliadine pure et d’un mélange contenant du gluten avec d’autres composants alimentaires. Le P(HEMA-co-SS) a permis de diminuer les effets sur les paramètres de perméabilité et d’inflammation, ainsi que de moduler la réponse immunitaire engendrée par l’administration de gliadine et celle du gluten. Des études de toxicité et de biodistribution en administration aigüe et chronique ont été réalisées afin de démontrer que ce dernier était bien toléré et peu absorbé suite à son administration par la voie orale. Enfin des études sur des échantillons de tissus de patients souffrants de maladie cœliaque ont montré un bénéfice therapeutique du polymère. L’ensemble des travaux présentés dans cette thèse a permis de mettre en évidence le potentiel thérapeutique du P(HEMA-co-SS) pour prévenir les désordres reliés à l’ingestion de gluten, indiquant que ce type de polymère pourrait être exploité dans un avenir proche. / Celiac Disease or celiac sprue is identified as a gluten intolerance. It is an inflammatory disorder of the intestine triggered by the ingestion of gluten in genetically susceptible individuals. This condition is highly prevalent because it affects up to 1% of the worldwide population. Nowadays, there is no pharmacological treatment available to treat or off set to the disease. Due to the huge progress in the understanding of the pathogenesis, new therapeutic targets have been discovered. At the present time, the only effective treatment remains the strict lifelong abandonment of the pathogen agent, gluten. Gluten encompasses the storage proteins in wheat, rye and barley. The wheat gluten is divided into glutenins and gliadins. The latter seem to be the most important trigger in the celiac disease. Gliadins and the related proteins (i.e. secalins and hordeins, respectively in rye and barley) are rich in prolin and glutamin residues, conferring them to be resistant by enzymatic digestion. The resulting peptides of the incomplete process may set off the inflammatory reaction. The main objective of this thesis was to test a new supportive therapy in treating celiac disease, useful in punctual occasion (i.e. during travel or social event when the gluten-free property cannot be ascertained). In the 1980’s, inhibition of some gliadin-induced effects on cell cultures were observed owing to mannan co-incubation. However, this compound, due to his osidic nature, may be cleaved by digestive enzymes in vivo. Synthetic polymers prove to be an attracting alternative owing to the tunability of their physical and chemical properties. The goal of this study was to obtain a polymeric gliadin-binder, interferring with the pathogenesis of the celiac disease in the gastro-intestinal tract, to abrogate the gliadin induced effects. Atom transfer radical polymerization was used to synthesize copolymers of the type poly (hydroxyethylméthacrylate)-co-(styren sulfonate) (P(HEMA-co-SS)). A small library of polymers varying in their molecular weight and in their constituting monomers ratio was prepared. The ability of these polymers to sequester gliadin was assessed at stomacal and intestinal pH. The best candidates were further evaluated in cell cultures. Our results revealed that a selective binding was obtained with the P(HEMA-co-SS) (45:55 mol%, 40 kDa). This compound abolished gliadin-induced effects on various cell lines. In addition, gliadin digestion was hindered, suggesting a decrease in the formation of immunogenic peptides known to trigger the diseases. In vivo experiments were additionally carried out on a murine model of gluten-sensitivity with this polymeric candidate. Its efficacy towards pure gliadin and gluten containing food was tested. P(HEMA-co-SS decreased gliadin–induced effect on permeability and inflammatory parameters and modulated the immune response due to gliadin/gluten gavage. Toxicity and biodistribution studies following acute and chronic administration were performed on murine to demonstrate that the polymer was well tolerated and not absorbed after oral administration. Finally, biopsies of patients suffering from CD disease exhibited therapeutic benefit of the polymer. Altogether, the results presented in this thesis evidenced the potential of P(HEMA-co-SS) to prevent the gluten-induced disorder, indicating that this type of polymer may be useful in a near future.

La maladie cœliaque ou sprue cœliaque est une intolérance au gluten. Il s’agit d’une maladie inflammatoire de l’intestin liée à l’ingestion de gluten chez des personnes génétiquement susceptibles. Ce désordre présente une forte prévalence puisqu’il touche 1 % de la population mondiale. En l’état actuel des choses, il n’existe aucun outil pharmacologique pour traiter ou pallier à cette maladie. Cependant, grâce aux avancées dans la compréhension de sa pathogenèse, de nouvelles cibles thérapeutiques ont été identifiées. À l’heure actuelle, le seul traitement efficace consiste à suspendre la consommation de l’agent pathogène, à savoir le gluten. Le gluten est un ensemble de protéines de stockage des céréales contenu dans le blé, l’orge et le seigle. Le gluten du blé se subdivise en gluténines et gliadines. Ce sont ces dernières qui semblent les plus impliquées dans la maladie cœliaque. Les gliadines et ses protéines apparentées (i.e. sécalines et hordéines, respectivement dans le seigle et l’orge) sont riches en prolines et en glutamines, les rendant résistantes à la dégradation par les enzymes digestives et celles de la bordure en brosse. Les peptides résultant de cette digestion incomplète peuvent induire des réponses immunitaires acquises et innées. L’objectif principal de cette thèse était de tester un nouveau traitement d’appoint de la maladie cœliaque utile lors de voyages ou d’évènements ponctuels. Dans les années 80, une observation italienne montra l’inhibition de certains effets induits par des gliadines digérées sur des cultures cellulaires grâce à la co-incubation en présence de mannane: un polyoside naturel composé de mannoses. Malheureusement, ce traitement n’était pas applicable in vivo à cause de la dégradation par les enzymes du tractus gastro-intestinales du polymère, de par sa nature osidique. Les polymères de synthèse, grâce à la diversité et au contrôle de leurs propriétés physico-chimiques, se révèlent être une alternative attrayante à ce polymère naturel. L’objectif de cette recherche était d’obtenir un polymère liant la gliadine, capable d’interférer dans la genèse de la maladie au niveau du tube digestif, afin d’abolir les effets délétères induits par la protéine. Tout d’abord, des copolymères de type poly (hydroxyéthylméthacrylate)-co-(styrène sulfonate) (P(HEMA-co-SS)) ont été synthétisés par polymérisation radicalaire contrôlée par transfert d’atome (ATRP). Une petite bibliothèque de polymères a été préparée en faisant varier la masse molaire, ainsi que les proportions de chacun des monomères. Ces polymères ont ensuite été testés quant à leur capacité de complexer la gliadine aux pH stomacal et intestinal et les meilleurs candidats ont été retenus pour des essais cellulaires. Les travaux ont permis de montrer que le copolymère P(HEMA-co-SS) (45:55 mol%, 40 kDa) permettait une séquestration sélective de la gliadine et qu’il abolissait les effets induits par la gliadine sur différents types cellulaires. De plus, ce composé interférait avec la digestion de la gliadine, suggérant une diminution de peptides immunogènes impliqués dans la maladie. Ce candidat a été testé in vivo, sur un modèle murin sensible au gluten, quant à son efficacité vis-à-vis de la gliadine pure et d’un mélange contenant du gluten avec d’autres composants alimentaires. Le P(HEMA-co-SS) a permis de diminuer les effets sur les paramètres de perméabilité et d’inflammation, ainsi que de moduler la réponse immunitaire engendrée par l’administration de gliadine et celle du gluten. Des études de toxicité et de biodistribution en administration aigüe et chronique ont été réalisées afin de démontrer que ce dernier était bien toléré et peu absorbé suite à son administration par la voie orale. Enfin des études sur des échantillons de tissus de patients souffrants de maladie cœliaque ont montré un bénéfice therapeutique du polymère. L’ensemble des travaux présentés dans cette thèse a permis de mettre en évidence le potentiel thérapeutique du P(HEMA-co-SS) pour prévenir les désordres reliés à l’ingestion de gluten, indiquant que ce type de polymère pourrait être exploité dans un avenir proche. / Celiac Disease or celiac sprue is identified as a gluten intolerance. It is an inflammatory disorder of the intestine triggered by the ingestion of gluten in genetically susceptible individuals. This condition is highly prevalent because it affects up to 1% of the worldwide population. Nowadays, there is no pharmacological treatment available to treat or off set to the disease. Due to the huge progress in the understanding of the pathogenesis, new therapeutic targets have been discovered. At the present time, the only effective treatment remains the strict lifelong abandonment of the pathogen agent, gluten. Gluten encompasses the storage proteins in wheat, rye and barley. The wheat gluten is divided into glutenins and gliadins. The latter seem to be the most important trigger in the celiac disease. Gliadins and the related proteins (i.e. secalins and hordeins, respectively in rye and barley) are rich in prolin and glutamin residues, conferring them to be resistant by enzymatic digestion. The resulting peptides of the incomplete process may set off the inflammatory reaction. The main objective of this thesis was to test a new supportive therapy in treating celiac disease, useful in punctual occasion (i.e. during travel or social event when the gluten-free property cannot be ascertained). In the 1980’s, inhibition of some gliadin-induced effects on cell cultures were observed owing to mannan co-incubation. However, this compound, due to his osidic nature, may be cleaved by digestive enzymes in vivo. Synthetic polymers prove to be an attracting alternative owing to the tunability of their physical and chemical properties. The goal of this study was to obtain a polymeric gliadin-binder, interferring with the pathogenesis of the celiac disease in the gastro-intestinal tract, to abrogate the gliadin induced effects. Atom transfer radical polymerization was used to synthesize copolymers of the type poly (hydroxyethylméthacrylate)-co-(styren sulfonate) (P(HEMA-co-SS)). A small library of polymers varying in their molecular weight and in their constituting monomers ratio was prepared. The ability of these polymers to sequester gliadin was assessed at stomacal and intestinal pH. The best candidates were further evaluated in cell cultures. Our results revealed that a selective binding was obtained with the P(HEMA-co-SS) (45:55 mol%, 40 kDa). This compound abolished gliadin-induced effects on various cell lines. In addition, gliadin digestion was hindered, suggesting a decrease in the formation of immunogenic peptides known to trigger the diseases. In vivo experiments were additionally carried out on a murine model of gluten-sensitivity with this polymeric candidate. Its efficacy towards pure gliadin and gluten containing food was tested. P(HEMA-co-SS decreased gliadin–induced effect on permeability and inflammatory parameters and modulated the immune response due to gliadin/gluten gavage. Toxicity and biodistribution studies following acute and chronic administration were performed on murine to demonstrate that the polymer was well tolerated and not absorbed after oral administration. Finally, biopsies of patients suffering from CD disease exhibited therapeutic benefit of the polymer. Altogether, the results presented in this thesis evidenced the potential of P(HEMA-co-SS) to prevent the gluten-induced disorder, indicating that this type of polymer may be useful in a near future.

Cette recherche porte sur les conséquences sociales, au Québec, de la maladie cœliaque et des allergies alimentaires. Elle vise à expliquer et comprendre comment la maladie cœliaque et les allergies alimentaires influencent les relations sociales, les activités sociales et les perceptions des personnes qui vivent avec ces conditions, ainsi que celles de leurs proches. Pour ce faire, des entrevues semi-dirigées ont été effectuées auprès de 11 participants qui étaient soit cœliaque, allergique ou membre de l’entourage. Durant ces entrevues, il a été question de diagnostic, d’accidents alimentaires, d’accessibilité, d’activités amicales, de la réaction et de l’adaptation de la famille, de perceptions et de relations amoureuses. Une comparaison, entre les expériences des cœliaques et des allergiques, est réalisée suite à la description celles-ci. Les données d’entrevues ont été analysées avec le concept d’habitus de Bourdieu (1980), les concepts d’agency et de règles de Giddens (1979), les concepts d’exclusion et d’identité ainsi qu’avec les différentes définitions de la maladie et une échelle de gravité des perceptions. De cette recherche, on notera que les perceptions de la maladie sont différentes chez les cœliaques et les allergiques. La maladie cœliaque tend à être moins prise en charge par les professionnels de la santé et être considérée avec moins de sérieux, par les cœliaques et la population générale, que les allergies alimentaires. Les deux conditions amènent une modification de l’habitus et une période d’adaptation. Par contre, cet exercice semble être plus difficile et complexe pour les cœliaques que les allergiques, dû à l’âge où la condition est découverte. Dépendant de la souplesse de l’habitus individuel et de groupe, la confrontation à cette reformulation de l’habitus se produira plus ou moins bien. Dans le cas où la confrontation prend une tangente négative, il en découlera une désapprobation sociale ou un déni personnel qui mènera à l’exclusion. La littérature indique généralement que la qualité de vie des cœliaques et des allergiques diminue progressivement avec le temps, entraînant des conséquences négatives au niveau social, émotif et physique. Mes participants semblent, toutefois, bien vivre avec leur condition respective puisqu’ils profitent d’un bon support de la part de leur entourage. / This research is about the social consequences, in Québec, of the celiac disease and food allergies. Its aim is to bring an explanation and a better understanding of how celiac disease and food allergies influence the social relations, the social activities and the perceptions of the people that are living with those conditions and their close relations. With this aim in mind, semi-directed interviews were carried out with 11 participants that were either celiac, allergic or near relations. During these interviews, diagnostic, food accidents, accessibility, activities with friends, the family’s reaction and adaptation, perceptions and relationships were the main topics that were discussed. The experiences of the people living with celiac disease (CD) or food allergies (FA) were compared following their description. The data stemming from the interviews was analysed by using Bourdieu’s habitus concept (1980), Giddens’s concepts of agency and rules (1979), concepts of exclusion and identity as well as the definitions of sickness, illness and disease and a gravity scale of perceptions. From this research will be noticed that perception of illness is different for the people living with CD than those living with FA. CD tends to be taken less in charge by health professionals and to be taken with less seriousness, by people living with CD and the general population, than FA are. Both conditions lead to a modification of habitus and an adaptation phase. Nevertheless, these changes seem to be harder to deal with and more complex for people living with CD than for people living with FA because of the age period where the condition was revealed. Depending on the flexibility of the individual and group habitus, the confrontation to the recasting of habitus will go more or less well. If the confrontation is more on the negative side of the spectrum, social disapproval or personal denial will take place, leading to exclusion. The literature generally shows that the quality of life for people living with CD and FA gradually diminishes over time, bringing negative social, emotional and physical consequences. My participants, however, are apparently living well with their respective conditions because they benefit from a good support of their peers.

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Les lymphomes T périphériques (PTCLs) sont des entités hétérogènes dont la classification a récemment été révisée. Plus de 25 entités de lymphomes T ou NK matures sont ainsi classées selon leur présentation clinico-biologique et leur origine cellulaire présumée, justifiant l’étude approfondie de leur phénotype. Des récepteurs NK (NKRs) ont été mis en évidence dans certains lymphomes cutanés. En outre, un lymphome intra-épithélial intestinal, appelé maladie coeliaque réfractaire de type II (MCRII), dérive d’un lymphocyte caractérisé par des marqueurs T et NK. Ces constatations nous ont amenés à évaluer l’expression de NKRs sur un panel représentatif de PTCLs, constitué en particulier de PTCLs primitifs intestinaux et de leucémies/lymphomes T de l’adulte associés à l’HTLV-1 (ATL). Dans l’ATL, nous montrons que KIR3DL2 est exprimé par les cellules tumorales des formes aigües. Le virus HTLV-1 et la méthylation de son promoteur jouent un rôle dans l’expression de KIR3DL2. Enfin, un anticorps monoclonal dirigé contre KIR3DL2, IPH4102, est capable de tuer spécifiquement les cellules primaires d’ATL KIR3DL2 ex vivo par un mécanisme dépendant d’effecteurs NK autologues. Dans les lymphoproliférations T intestinales primitives, nous montrons que NKp46 est un nouveau biomarqueur pour leur diagnostic et leur stratification thérapeutique. En effet, NKp46 est exprimé sur les cellules anormales de la MCRII, et sur les lymphomes T primitifs intestinaux agressifs, mais pas sur les indolents et les MC non compliquées. Enfin, les cellules primaires exprimant NKp46 sont sensibles ex vivo à la cytotoxicité induite par un anticorps monoclonal dirigé contre NKp46 et couplé à une toxine.Ces résultats nous ont permis de discuter l’origine cellulaire de ces lymphomes et le rôle de ces NKRs dans la lymphomagénèse. Dans une optique translationnelle, l’expression des NKRs peut aider au diagnostic de ces entités parfois difficiles à individualiser, et enfin constituer une cible thérapeutique intéressante. / Peripheral T-cell lymphoma (PTCLs) are heterogeneous entities whose classification has recently been revised. More than 25 entities are thus classified according to their clinico-biological presentation and their presumed cellular origin, justifying the in-depth study of their phenotype. NK receptors (NKRs) have been demonstrated in some cutaneous lymphomas. In addition, a less known intestinal lymphoma, called type II refractory celiac disease (RCDII), arises from an intraepithelial lymphocyte characterized by T and NK markers. These findings led us to evaluate the expression of NKRs on a representative panel of PTCLs, focusing on primary gastrointestinal (GI) T-cell lymphoproliferative diseases (T-LPD) and HTLV-1 associated adult T leukemia/lymphoma (ATL).In ATL, we show that KIR3DL2 expression is mainly associated with acute-type ATL. HTLV-1 has a preferential tropism for KIR3DL2+ lymphocytes and may play a role in KIR3DL2 expression induction, combined with the hypomethylation status of KIR3DL2 promoter. The benefit of targeting KIR3DL2 by IPH4102 should be further investigating in acute ATL patients.In GI T-LPD, we show that NKp46 is a novel biomarker useful for diagnosis and therapeutic stratification, as NKp46 is a hallmark of RCDII tumor cells, shared by EATL. Strong preclinical rationale identifies anti-NKp46-PBD as a promising therapy for RCDII, EATL and MEITL.These results allowed us to discuss the cellular origin of these lymphomas and the role of NKRs in lymphomagenesis. From a translational point of view, NKRs could represent useful biomarkers in these entities that are sometimes difficult to individualize, and finally constitute an interesting therapeutic target.

La maladie cœliaque est une entéropathie inflammatoire chronique se développant chez des individus génétiquement prédisposés par l’expression des haplotypes HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 et survenant suite à la consommation de gluten. Elle se caractérise par le développement d’une atrophie des villosités de la muqueuse intestinale débouchant sur un syndrome de malabsorption alimentaire. La seule thérapie actuelle est le suivi d’une diète sans gluten mais cette éviction totale du gluten n’est pas toujours efficace et est lourde en concessions. Il est par conséquent urgent de développer des thérapies alternatives mais ce domaine constitue un pipeline évoluant lentement, notamment suite à l’absence d’un modèle animal pertinent et complet sur le plan physiologique. L’objectif de cette thèse doctorale est de répondre à ce besoin crucial en développant un modèle murin capable de récapituler les caractéristiques de la maladie. Le chapitre 1 dresse le portrait de la maladie en quatre parties amenant progressivement le lecteur dans les détails de sa pathogenèse. Cette introduction débute par un rappel sur la physiologie et l’immunité intestinale puis elle définit la face clinique de la maladie. Ensuite, le lecteur évolue dans une partie plus détaillée de la pathogenèse aidant au discernement de ses acteurs cellulaires et moléculaires. Finalement, elle se termine par une revue de la littérature sur les actuels modèles animaux. Le chapitre 2 brossent les objectifs de la thèse sur base de données clés de la littérature, notamment, les patients présentent au minimum une copie de l’halplotype HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 et plus des deux-tiers sur-expriment la cytokine pro-inflammatoire interleukine-15 au niveau de leur muqueuse intestinale. Il est donc raisonnable de penser qu’ensemble, le gluten, l’haplotype HLA et l’interleukine-15 contribuent activement à la pathogenèse. Bien que soupçonnés, leurs rôles et interactions nécessitent l’apport de preuves tangibles in vivo. Le chapitre 3 détaille ainsi ces interactions démontrées à l’aide du développement de notre nouveau modèle murin. Ce dernier est caractérisé par la surexpression de l’interleukine-15 dans l’épithélium et dans la lamina propria intestinale et par l’expression de l’haplotype HLA-DQ8. Ce travail démontre que l’exposition de cette souris au gluten s’accompagne d’une atrophie villositaire et de la signature complète de la maladie, tant sur le plan sérologique, cellulaire que transcriptionnel. Nous démontrons que la surexpression simultanée de l’interleukine-15 dans les deux compartiments de la muqueuse intestinale que sont la lamina propria et l’épithélium est une condition sine qua non au développement de l’atrophie. Aussi, cette étude permet de mettre en lumière la nécessité des cellules T CD4+ et de l’interféron-gamma dans l’activation des lymphocytes intraépithéliaux et le développement de l’atrophie. Finalement, cette recherche établit le rôle central joué par l’haplotype HLA-DQ8 et par l’enzyme transglutaminase II tissulaire dans la survenue de ces lésions. De manière générale, les résultats issus de ce modèle et présentés au chapitre 3 reflètent toute la complexité des interactions entre le gluten, la génétique et l’IL-15 dans le développement de la maladie cœliaque. Enfin, le chapitre 4 apporte une conclusion à ce travail et le chapitre 5 discute des futures directions envisagées pour ce modèle préclinique. Ce dernier va sans doute contribuer à une meilleure compréhension de la maladie cœliaque et permettre l’identification de potentielles cibles thérapeutiques. / Coeliac disease is a chronic inflammatory enteropathy characterized by autoimmune features. This disease occurs in genetically predisposed individuals expressing HLA-DQ2 or HLA-DQ8 haplotypes and is triggered following gluten consumption. The disease is characterized by the development of intestinal villous atrophy leading to malabsorption. The only current therapy is the adherence to a gluten-free diet, but the diet is not always effective and is heavy in concessions. Therefore, the development of alternative therapies is urgent but is a slowly evolving pipeline, mainly due to the absence of a physiologically relevant animal model. The aim of this thesis is to answer this unmet need by developing an animal model capable of recapitulating the main characteristics of the disease. Chapter 1 depicts a portrait of the disease in four points, gradually leading the reader into the details of its pathogenesis. This introduction begins with a review of the physiology and intestinal immunity and then draws a clinical portrait of the disease. Third, the reader evolves in a more detailed part of the pathogenesis helping him to discern its cellular and molecular actors. Finally, the introduction ends with a review of the literature on current animal models. Chapter 2 outlines the thesis objectives based on key data from the literature, in particular, patients present at least one copy of the HLA-DQ2 or HLA-DQ8 haplotype and more than two-thirds over-express the proinflammatory cytokine interleukin-15 at the level of their intestinal mucosa. It is therefore reasonable to hypothesize that gluten, HLA haplotype and interleukin-15 together contribute to the pathogenesis. Although suspected, their roles and interactions still require the provision of tangible evidence in vivo. Chapter 3 details these interactions based on the proposed new mouse model. This model is characterized by the overexpression of interleukin-15 in the intestinal epithelium and lamina propria and by the expression of the HLA-DQ8 haplotype. This work demonstrates that the exposure of this mouse to gluten is accompanied by villous atrophy and the complete serological, cellular and transcriptional signature of the disease. We also demonstrate that simultaneous overexpression of interleukin-15 in both mucosal compartments is a prerequisite for the development of atrophy. This study also highlights the need for CD4+ T cells and interferon-gamma in the activation of intraepithelial lymphocytes and the development of villous atrophy. Finally, this research establishes the central role played by the HLA-DQ8 haplotype and the enzyme tissue transglutaminase II in the occurrence of these lesions. In general, the results from this model presented in Chapter 3 reflects the complexity of the interactions between gluten, genetics and IL-15 in the development of coeliac disease. Finally, chapter 4 concludes this work and chapter 5 discusses future directions for this powerful preclinical model that will undoubtedly contribute to a better understanding of coeliac disease and will allow the identification of new potential therapeutic targets.