La tesi presenta l'anàlisi molecular del gen CFTR a la població espanyola. L'estudi inclou afectats i famílies de fibrosi quística (FQ) així com pacients de les malalties relacionades (agenèsia bilateral de conductes deferents, pancreatitis crònica i bronquiectàsies). La FQ és una malaltia genètica recessiva caracteritzada per malaltia pulmonar crònica, insuficiència pancreàtica i infertilitat en l'home. Per l'anàlisi del gen (250kb) s'han utilitzat dues tècniques de cribatge: l'electroforesi en gels de gradient desnaturalitzant (DGGE) i l'anàlisi de la conformació de la cadena senzilla (SSPC/HD) amb la posterior seqüenciació dels patrons anòmals per tal d'identificar les mutacions. A més s'ha evaluat l'eficiència de l'equip comercial que permet l'anàlisi directa de 31 mutacions freqüents del gen. L'estudi evidencia l'heterogeneïtat molecular de la població espanyola amb únicament dotze mutacions que presenten una freqüència superior a l'1%. La mutació majoritària al món, F508del, representa el 51% d'al·lels. La mutació G542X és la segona més freqüent amb un 8% d'al·lels. L'equip comercial permet identificar el 76% dels al·lels, el que suposa la total caracterització del genotip en el 59% dels pacients FQ. Amb l'estratègia emprada s'han caracteritzat 108 mutacions que representen el 97% dels al·lels FQ. A l'ABCD el 85% dels pacients presenten al menys una mutació i/o variant, sent la variant 5T la més prevalent (39%) en aquest grup. Pel que fa als fenotips PC i BQ, un 35% dels pacients presenten al menys una mutació i/o variant CFTR. En general, aquests fenotips (ABCD, PC, BQ) presenten heterogeneïtat molecular encara que amb un espectre de mutacions diferent, predominant les mutacions amb error de sentit. Aquestes mutacions que determinen un canvi d'aminoàcid poden afectar de forma molt diversa la funció i estabilitat de la proteïna. Tanmateix, l'alta freqüència d'individus heterocigots suggereix que aquests tenen una major predisposició a desenvolupar les diferents malalties, probablement, en un context multifactorial.

Introducció La malaltia alcohòlica presenta una elevada prevalença a l'atenció primària (AP). Una de les seves complicacions més rellevants és l'afectació muscular. Diversos estudis han demostrat l'existència d'una correlació entre la dosi total acumulada d'alcohol (DTA) i l'aparició de miopatia. El diagnòstic precoç és molt important donada la seva alta morbimortalitat i la seva reversibilitat amb l'abstinència. S'ha demostrat la utilitat de les proves no invasives (miometria i ecocardiografia) pel seu diagnòstic i seguiment. Objectius 1. Estudiar l'afectació muscular esquelètica i cardíaca en bevedors crònics des de l'AP. 2. Realitzar una intervenció antialcohòlica en aquests pacients i el seguiment de la seva funció muscular. 3. Valorar la utilitat de proves no invasives en el diagnòstic i seguiment de la miopatia des de l'AP. Material Diseny: estudi d'intervenció sense asignació aleatòria tipus "abans-després". Àmbit: centre d'atenció primària urbà. Durada: 2 anys. Població: Bevedors de risc inclosos en el registre d'edat i sexe del centre. Criteris d'inclusió: homes entre 20 i 60 anys consumidors de 100 o més grams d'alcohol al dia (gr/d) durant, com a mínim, 2 anys previs a l'inici de l'estudi. Mètodes Citació: derivació directa, telèfon i correu. Primera visita: a) anamnesi: antecedents familiars i personals, consum d'alcohol, símptomes de miopatia i miocardiopatia; b) Miometria: mitjançant el miòmetre de Penny&Giles, a nivell del múscul deltoide del braç dominant (mitjana de 3 mesures separades 5 minuts, considerant patològic un resultat <196 Newtons); c) ecocardiografia a tots els pacients amb miometria patològica; d) intervenció antialcohòlica (abordatge motivacional). Seguiment: a) control de la desintoxicació i deshabituació; b) anamnesi del consum i miometria als 3, 6, 12, 18 i 24 mesos; c) ecografia als 6 i 12 mesos si la primera fou patològica i als 12 mesos si fou normal; d) càlcul del percentatge de reducció del consum (consum final - consum inicial / consum inicial x 100) als 12 i 24 mesos. Resultats principals Valoració inicial: 64 pacients inclosos. Edat mitjana: 40,7±9,04 anys; consum mitjà: 130,9±52,5 gr/d; durada mitjana del consum: 21,4±9,1 anys. Símptomes: miopatia: 17 (26,6%) debilitat; cardiopatia: 11 (17,2%) palpitacions. Miometria <196 Newtons en 26 pacients (40,6%) (mitjana: 181,2±31,1 Newtons). Ecocardiografia patològica en 7 casos (26,9% dels 26 pacients amb miometria patològica i 11% del total dels pacients); diagnòstic més freqüent: disfunció diastòlica (19,2%, n=26). Correlació significativa entre DTA i miometria (p=0,003 y r=-0,363). Seguiment: Consum (mitjanes en gr/d): 32,2±42,7; 40±56,5; 31,3±41,2; 39,7±46,9; 37,7±41,7 als 3, 6, 12, 18 i 24 mesos respectivament; Percentatge mitjà de reducció: -67,6% als 12 mesos i -62,3% als 24 mesos. Miometria (mitjanes en Newtons): 187,1±23,3; 185,6±28,1; 187,9±30,3; 199,1±30; 198,8±28,2 en cada període valorat. Ecocardiografia sense canvis. Conclusions 1. La prevalença de miopatia esquelètica és similar a la descrita en la literatura. 2. La disminució de la força muscular en aquests pacients està relacionada amb la DTA. 3. La millora de la miometria durant el seguiment s'associa a la disminució del consum. 4. La prevalença de cardiopatia és inferior a la descrita en la literatura. L'alteració més freqüent fou la disfunció diastòlica. 5. La disminució del consum observada al llarg de tot l'estudi i el nombre de pacients abstinents al finalitzar el mateix, demostren que la intervenció antialcohòlica realitzada des de l'AP és útil en el tractament del bevedor crònic.6. L'atenció primària pot ésser l'àmbit idoni per a iniciar l'abordatge del pacient amb transtorns relacionats amb l'alcohol i per a la detecció de complicacions derivades de la seva ingesta.

La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad crónica más frecuente del sistema nervioso central (52-79 casos/100000 habitantes en nuestro medio). Con evolución y sintomatología variables, es la primera causa de discapacidad no traumática en los adultos jóvenes -principal grupo de edad afecto-. Inflamación y degeneración causantes de desmielinización y daño axonal se superponen a lo largo de esta enfermedad, de etiología desconocida, diagnóstico complejo y para la que no se dispone hoy en día de tratamientos curativos. La EM supone pues un coste elevado para el paciente, la sociedad y el sistema sanitario. En la literatura encontramos algunas estimaciones heterogéneas de este coste -18000-90000 euros/paciente/año- mientras que en nuestro país las implicaciones económicas de la EM son aún desconocidas. En la sociedad en que vivimos, de demanda sanitaria ilimitada pero con recursos limitados, una optimización de recursos que garantice la mejor asistencia posible a los pacientes requiere conocer el coste real de la EM en nuestro medio.El objetivo de este trabajo de tesis es establecer la estructura de costes de la EM, desde una perspectiva social, en cada uno de los estadíos de discapacidad que representan la evolución clínica de la enfermedad y en el caso de un brote de EM. Se analizan datos anonimizados de pacientes controlados en la Unidad de EM del Hospital Universitario de Bellvitge (L´Hospitalet de Llobregat, Barcelona) provenientes de cuestionarios para pacientes y cuidadores, archivos hospitalarios, bases de datos informatizadas e historias clínicas. Inclusión prospectiva de pacientes, consecutivamente. Se estratifican los pacientes en 5 estadíos de discapacidad -inexistente, leve, moderada, grave y muy grave- en función de la escala Expanded Disability Status Scale (Kurtzke), y se expresan los costes en euros por paciente y año. Periodo de estudio entre el 1-8-2001 y 1-8-2002. Se emplea un enfoque de prevalencia, y métodos estandarizados -capital humano, coste de enfermedad, de remplazamiento- para calcular costes directos, indirectos e intangibles, en cada estadío de discapacidad de la EM y en el caso de un brote de EM. Los costes unitarios se obtienen de organismos oficiales y/o fuentes publicadas, aplicando análisis de sensibilidad cuando requerido. El desarrollo del trabajo fue aprobado por el Comité Ético del Hospital Universitario de Bellvitge.Los resultados obtenidos (euros/paciente/año) en los 5 estadíos de discapacidad establecidos son: 1779, 12128, 13919, 23112 y 32950 euros en costes directos, a expensas fundamentalmente del tratamiento inmunomodulador en estadíos iniciales de la EM pero de los cuidados informales en estadíos avanzados; 5621, 6616, 9506, 17161 y 15779 euros en costes indirectos, a expensas predominantemente de cambios experimentados por el paciente en su situación laboral; y 0, 1100, 8250, 9900 y 11000 euros en costes intangibles. El coste medio total por paciente en nuestro medio resulta de 23989 euros anuales (desde 7400 hasta 59729 euros anuales, al progresar la discapacidad). El brote de EM supone un coste total -directo, indirecto e intangible- mínimo de 3587 euros por paciente y brote. Concluimos que el impacto económico de la EM en nuestro medio aumenta al progresar la discapacidad de la enfermedad. Los costes directos predominan siempre sobre los indirectos -excepto en el caso concreto del coste de un brote de la EM, donde directos e indirectos contribuyen de forma similar- y los costes intangibles son relevantes en la estructura global del coste. Consideramos que los resultados de nuestro trabajo, como reflejo real de lo que ocurre en la población general de pacientes de EM de nuestro medio, pueden ayudar no sólo a los clínicos en su práctica diaria, sino también a las autoridades sanitarias, en la toma de decisiones que respondan a las necesidades de la sociedad. / "STUDY OF COST OF MULTIPLE SCLEROSIS IN BAIX LLOBREGAT (BARCELONA, SPAIN). ANALYSIS ACCORDING TO DISABILITY".TEXT:Multiple sclerosis (MS) is the most frequent chronic illness of the central nervous system (52-79 cases/100000inhabitants in Europe). It is the first cause of not traumatic disability in the young adults. Inflammation, axonal damage, degeneration and demyelination occur along this illness, of unknown etiology, variable clinical course, complex diagnosis and without cure nowadays. MS supposes therefore an important cost for the patient, society and sanitary system, still unknown in our country. The aim of this study is to establish the structure of costs of MS, from a societal perspective, in the 5 clinical disability stages - nondisabled, minor, moderate, severe and very severe disability- possible along the course of MS, and in the case of a relapse of MS. Anonimous data from patients controlled at MS Unit (University Hospital of Bellvitge, Barcelona) were analysed.Data were obtained from questionnaires for patients and caregivers, hospital charts and files, clinical databases, and published sources for unit costs, applying sensitivity analysis when required. Patients were included prospectively, consecutively, from 1-8-2001 to 1-8-2002. A prevalence approach and standardized methods -human capital, cost-of-illness, replacement- were employed to calculate direct, indirect and intangible costs. Ethical Committee of the University Hospital of Bellvitge approved the whole work. Costs (euros/patient/year) resulted, in the 5 disability stages: 1779, 12128, 13919, 23112 and 32950 euros in direct costs, due mainly to immunomodulatory treatment in early MS, but to informal care in advanced stages; 5621, 6616, 9506, 17161 and 15779 euros in indirect costs, predominantly due to changes in patients' work -status; and 0, 1100, 8250, 9900 and 11000 euros in intangible costs. Average total cost of MS resulted 23989 euros/patient/year (from 7400 to 59729). Total minimum cost of a relapse supposed 3587 euros/patient/relapse. We conclude that the economic impact of MS in our population rise with disability progression, direct costs dominating indirect costs; during relapses, direct and indirect costs contribute similarly; and that intangible costs are relevant in MS. These results can be useful not only for clinicians but also for decision-makers: the knowledge of real costs of MS becomes essential to achieve optimization of resources available in our society.

INTRODUCCIÓN: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune mediada por células CD4+ autorreactivas frente a antígenos mielínicos severamente discapacitante que afecta fundamentalmente a una población joven y para la que no se dispone de ningún tratamiento capaz de detener la progresión de la discapacidad. Gracias a los resultados experimentales con modelos animales que demuestran que el trasplante autólogo es capaz de conseguir la remisión de la enfermedad autoinmune al igual que el alogénico, pero con mucha menor toxicidad, el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) se ha erigido en los últimos años como una opción viable para el tratamiento de enfermedades autoinmunes en humanos. Las bases racionales del TAPH en la EM se fundamentan en la ablación del sistema inmune y la erradicación de las células autorreactivas, y la posterior reconstitución de un nuevo sistema inmune tolerante con los autoantígenos. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: La tolerancia inmune tras el TAPH debería conllevar un descenso en la actividad inflamatoria inmunomediada con una mejoría en el curso clínico y radiológico de los pacientes asociado a un descenso de marcadores biológicos de actividad inflamatoria implicados en la patogenia de la EM. Para ello, analizamos la evolución de los niveles de MMP-9, de BDNF, la reconstitución inmune, y el perfil de secreción de citocinas. Asimismo, estudiamos la influencia del polimorfismo funcional BDNF-Val66Met en la capacidad de secreción de BDNF por las células inmunes, así como en la susceptibilidad a padecer EM o en la severidad de la misma.RESULTADOS: 14 pacientes con EM agresiva resistente a la terapia convencional fueron sometidos a un TAPH. La mortalidad del procedimiento fue del 0% y no se produjo ningún evento tóxico grave. Tras una mediana de seguimiento de 3 años se produjo un gran descenso en la tasa de brotes y la probabilidad de permanecer libre de progresión de la enfermedad fue del 85,7%. Se observó la desaparición de las lesiones captantes de contraste en RM y un notable descenso de la carga lesional asociado a una atrofia del cuerpo calloso secundaria a la resolución del edema de las lesiones cerebrales. El TAPH reduce los niveles séricos y de expresión de la MMP-9 con un descenso en el cociente MMP-9/TIMP-1 de actividad proteolítica. El TAPH produce una lenta recuperación de los linfocitos CD4+ con una inversión del cociente de CD4+/CD8+ asociado a un desplazamiento de respuesta inflamatoria hacia un perfil Th2. El TAPH desciende los niveles de BDNF sin evidencia de correlación con las medidas de atrofia cerebral. La distribución de frecuencias alélicas y genotípicas fue similar entre EM y controles, ni se asoció con ningún parámetro de severidad de la EM. La presencia del alelo met no se asocia a un descenso en los niveles de BDNF. CONCLUSIONES: El TAPH en la EM tiene una toxicidad aceptable, reduce la actividad inflamatoria de la enfermedad y parece retrasar la progresión de la discapacidad. Reduce la carga proteolítica asociada a MMP-9/TIMP-1 pudiendo contribuir a la reducción de la actividad de la enfermedad. El TAPH tiene un efecto inmunodepresor e inmunomodulador prolongado como muestra la inversión del cociente CD4+/CD8+ y el desplazamiento de la respuesta inflamatoria hacia un perfil Th2. El descenso en los niveles de BDNF parece influir en la atrofia cerebral de la EM. El polimorfismo BDNF-Val66Met no incrementa la susceptibilidad ni la severidad de la enfermedad, ni disminuye la capacidad de las células inmunes de secretar BDNF.

Las exacerbaciones graves de la EPOC son causa frecuente de hospitalizaciones no planeadas en pacientes con enfermedad avanzada. Este fenómeno se amplifica por factores como la existencia de co-morbilidades y el insuficiente soporte social que frecuentemente presentan estos pacientes. Los reingresos repetidos por exacerbaciones de la EPOC tienen efectos deletéreos sobre la calidad de vida de los pacientes, el progreso de la enfermedad y la mortalidad. El elevado grado de fragmentación de los sistemas sanitarios dificulta el desarrollo de políticas de prevención de eventos agudos adecuadas para los pacientes con enfermedades crónicas. Esta realidad plantea la necesidad de desarrollar un nuevo paradigma de la atención sanitaria basado en el desarrollo de servicios innovadores de atención integrada destinados a pacientes crónicos. La hipótesis central de la tesis plantea que un modelo de atención integrada, de carácter distributivo, centrado en el paciente, puede generar mejores resultados clínicos que la atención convencional, contribuir a la mejora del estilo de vida, adherencia al tratamiento de los pacientes y contribuir a la contención de costes, durante un programa de hospitalización domiciliaria y prevención de hospitalizaciones por exacerbaciones de EPOC. Las tecnologías de la información y comunicación (TIC) son esenciales para facilitar la accesibilidad a pacientes y profesionales y constituyen un elemento básico para compartir la información en un modelo sanitario de carácter distributivo.El estudio de hospitalización domiciliaria fue el primero en demostrar que la atención integrada fue coste-eficaz al alcanzar los objetivos esperados: a) un menor número de visitas a urgencias, b) mejor calidad de vida; c) cambios en el estilo de vida y mejor gestión de la enfermedad; y d) reducción de costes directos fundamentalmente relacionados con una disminución de los días de hospitalización. El estudio de prevención de hospitalizaciones demostró que la atención integrada alcanzó los objetivos esperados: a) una menor tasa de hospitalizaciones durante el período de seguimiento, comparado con el cuidado convencional, y b) un mejor conocimiento de la enfermedad y adherencia al tratamiento. Fue el primer estudio, que demostró en pacientes con EPOC, la eficacia de una intervención basada en la articulación de los recursos existentes entre la atención primaria y el hospital a través de una plataforma TIC. Asimismo, los resultados sugieren que empoderar al paciente en el autocontrol de la enfermedad puede generar cambios conductuales que disminuyan el riesgo de hospitalización por exacerbación. Los desarrollos futuros exigirán una adecuada estandarización de las intervenciones y la evaluación continuada de los resultados en un proceso de retro-alimentación. También se objetiva la necesidad de una adecuada estratificación de los grupos de pacientes diana de acuerdo a la gravedad y a otros factores que influyan en el pronóstico del paciente, como podrían ser las co-morbilidades. En definitiva, las propuestas de futuro deben incorporar una visión holística de la atención integrada, que incluya estrategias de atención a pacientes en fases iníciales de las enfermedades crónicas con el objetivo de modular el curso de las mismas y atenuar su impacto sobre el sistema sanitario. / Patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) who show repeated emergency room (ER) consultations and/or hospital admissions due to exacerbations present a rapid progress of the disease severity with deterioration of health related quality of life (HRQL) and poor survival. Consequently, prevention of exacerbations constitutes an important end-point in COPD management. However, despite these undeniable progresses in the management of COPD, we are still confronted with a poor understanding of the underlying factors favouring "frequent hospitalisations" in frail patients.Current health care systems are essentially oriented to acute illnesses because it focuses more on physician's treatment rather than in patient's active role in the self-management of his or her disease. Healthcare systems will evolve by moving toward a model of care that can better address chronic conditions. The Chronic Care model defines new relationships between patients and professionals, and promotes re-engineering of the roles of healthcare professionals within and between levels of care. Because information sharing is a pivotal aspect of this model of care, we hypothesize that information technologies (IT) will become an essential component for a successful deployment of the new modalities of healthcare. The home hospitalization study, generated better outcomes than conventional care which included: 1) lower in-patient hospitalization rates; 2) lower rate of short-term relapses requiring ER admissions; 3) clinically relevant improvement in health related quality of life, as assessed by the Saint George Respiratory Questionnaire (SGRQ);4) higher degree of patient's satisfaction; and, 5) an important positive impact on knowledge of the disease and on patient self-management of the chronic condition. The average overall costs per home hospitalization patient were substantially lower than in conventional care essentially due to less days of in-patient hospitalization. The prevention of unplanned hospitalizations study, confirmed that the intervention group was effective on prevent unexpected hospitalisations after one-year follow-up. Integration of health care delivery across systems aiming to provide a continuum of care to target populations of patients with severe chronic diseases seems to be the emerging model most suitable to provide effective and efficient health care services.

La imposibilidad de erradicar el virus de la immunodeficiencia humana (VIH-1) del organismo humano con las pautas terapéuticas de alta eficacia (TARGA), la adherencia a pautas terapéuticas complejas y el riesgo a una importante toxicidad farmacológica aguda y crónica, son los principales problemas en la administración prolongada de los fármacos antirretrovirales. Es iminente la necesidad de diseñar nuevas estrategias de tratamiento y en este sentido se han desarrollado las terapias inmuno-mediadas, siendo un ejemplo las interrupciones estrucutradas del tratamiento (IET), dirigidas a controlar la replicación del VIH en base a la recuperación de la respuesta inmune específica. Con estos antecedentes, el estudio virológico de la dinámica y evolución del VIH a lo largo de las diferentes interrupciones estructuradas del tratamiento, permitirá un mejor conocimiento de los cambios observados en la replicación viral durante el periodo de las IET, ya sea debido a factores inmunológicos, virológicos o ambos, para ello se determinó la dinámica viral durante las IET y su relación con la respuesta celular T VIH-1 específica en un grupo de pacientes sometidos a IET, en un grupo de pacientes sometidos a IET y un immunomodulador, la hidroxiurea y en un un grupo de pacientes sometidos a IET y un inmunosupresor, el ácido micofenólico. También se realizó un estudio de evolución del virus en el primer grupo de pacientes. Por último, el estudio de las mutaciones de resistencia en estos pacientes ayudarán a determinar el riesgo que puede comportar la aplicación de esta terapia a la práctica clínica.Los resultados obtenidos en el análisis de la dinámica viral fueron que en todos los pacientes se observó un rebrote de la carga viral en cada una de las interrupciones del tratamiento. Cabe destacar que se observaron atenuaciones significativas en el rebrote de la carga viral a lo largo de las IET.Un 25% de los pacientes mantuvieron valores de estabilización del la carga viral <5000 copias/ml durante una media de 52 semanas de la última interrupción, en los que se observó un incremento de la respuesta celular inmune específica frente al VIH-1. En la totalidad de los pacientes se consiguieron cargas virales indetectables una vez reintroducido el tratamiento.En los resultados obtenidos en la evolución genética del virus a lo largo de las IET no se observó una tendencia a la homogenización de las cuasiespecies virales. No se observaron diferencias significativas en la variabilidad genética entre los virus de pacientes con capacidad o no de neutralizar la replicación viral. En cambio si se detectó la reactivación con la consiguiente reemergencia de provirus ancestrales en el rebrote de carga viral como consecuencia de la interrupción del tratamiento. Al estudiar el riesgo de selección de mutaciones de resistencia durante las IET se observó que un 26% de los pacientes presentaban mutaciones, de los cuales la mitad los seleccionaron de novo durante el periodo de las IET. De estos pacientes un 23% presentaron mutaciones de novo a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITIANN), 12% a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN). No se detectaron mutaciones de resistencia a los inhibidotes de la proteasa (IP).El riesgo de selección de las mutaciones de resistencia fue superior a los ITIANN debido a la larga vida media de estos fármacos, hecho que se debe tener en cuenta cuando se realiza este tipo de estrategia terapéutica.