El melanoma és el tumor cutani més maligne i la seva incidència ha experimentat un increment exponencial. En els últims anys, noves teràpies han aconseguit impactar positivament en la supervivència dels pacients amb melanoma metastàtic. A destacar, la teràpia dirigida envers aquells tumors portadors de la mutació BRAF V600, així mateix com l’alliberació de frens immunes amb inhibidors de modulació immunes (immune-checkpoints). Aquesta tesis està formada per dos articles centrats en els punt febles d’aquestes teràpies. El primer article defineix el repte de la resistència adquirida a inhibidors de BRAF i teràpies per aquells melanomes amb genotips orfes de tractament. La proposta d’un inhibidor d’ERK al final de la via de la proteïna quinasa activada pel mitogen (MAPK), proporciona activitat in vitro en un ventall de línies cel·lulars ben caracteritzades. El tractament combinat amb inhibidor de BRAF i inhibidor d’ERK aconsegueix arribar més lluny i aporta dades de sinèrgia contra la lluita envers la resistència adquirida. Per altra banda, el segon article es centra en el mecanisme subjacent a la baixa resposta i alta toxicitat associada al tractament amb els inhibidors d’antigen-4 de limfòcit T citotòxic (CTLA4). Fent ús de la seqüenciació de propera generació, hem pogut estudiar amb detall els canvis en la diversitat dels receptors de les cèl·lules T (TCR) i com aquests varien degut a l’exposició al tractament. / Melanoma is the most mortal skin cancer and its incidence has undergone exponential growth during at least the last 50 years. Recently, new therapies have demonstrated a positive impact in the survival of metastatic melanoma patients. Particularly worth highlighting are targeted therapy against those tumors harboring BRAF V600 mutation, or releasing the brakes from the immune system with immune-checkpoints. This thesis is comprised of two articles that focus on weak points of these therapies. The first paper defines the challenge of acquired resistance to BRAF inhibitors and therapies for melanomas treatment-orphan. ERK inhibitor blocks the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and offers in vitro activity for a large group of very well defined cell lines. Combining BRAF inhibitor and ERK inhibitor shows synergistic activity when fighting against acquired resistance. The second article is focused on elucidating the mechanism associated with low responses and high toxicity related to treatment with cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA4) blockade. Using next generation sequencing has provided insight into the changes in diversity for T cell receptor (TCR) and how these are affected by treatment.

Introducció. La bacterièmia és una de les manifestacions més greus de les infeccions, s'ha associat a un increment de la morbiditat, de la mortalitat i del consum de recursos. Aquest problema és superior quan la bacterièmia és d'origen hospitalari. L'excés de cost associat a les bacterièmies s'utilitza com a mesura de l'impacte d'aquestes infeccions. Hi ha molta variabilitat en l’estimació dels costos incrementals associats a les bacterièmies hospitalàries, s’ha descrit un excés de cost entre 5.875$ i 86.500$ Quan una bacterièmia és causada per un microorganisme resistent als antibiòtics, s’incrementa la gravetat, el risc pel pacient i els costos. Els Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estimen que la resistència antimicrobiana té un excés de costos de 20 bilions de dòlars, als Estats Units. A causa de la complexitat per valorar les activitats que es realitzen als malalts, els treballs que analitzen els costos de les bacterièmies sovint es basen en estimacions secundàries i no en costos reals. D’altra banda, la possibilitat de desenvolupar una bacterièmia nosocomial està lligada al temps d'exposició; alhora, aquesta infecció incrementa els dies d'estada, essent l'estada hospitalària una variable confusora. Això pot provocar en les anàlisis d'impacte econòmic un biaix conegut com survivor-treatment selection bias. Pocs estudis han avaluat el cost incremental tenint en compte tots aquest factors. Objectius. L’objectiu principal és avaluar el cost incremental associat a l’adquisició de bacterièmies nosocomials. Es concreta en: 1er. Avaluar l’ajust amb propensity score matching (PSM) en la disminució dels biaixos associats al càlcul del cost incremental. I 2on calcular el cost incremental de les bacterièmies nosocomials, diferenciant segons la sensibilitat als antimicrobians 2.a. dels microorganismes causants i 2.b. desglossant el focus que origina la bacterièmia. Mètodes Es van analitzar els episodis d’hospitalització de l’Hospital del Mar, de Barcelona dels anys 2005 a 2007 en el primer objectiu i fins al 2012, en el segon. Es comparen els costos dels malalts que presenten algun episodi de bacterièmia amb la resta d’altes d’hospitalització atesos en el mateix període i agrupats en els mateixos APR-DRG. En el segon objectiu es van seleccionen les bacterièmies causades pels microorganismes més freqüents i que molt sovint desenvolupen multiresistència en bacterièmies, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae i Pseudomonas aeruginosa. Es va calcular un propensity score (PS) de cada malalt i posteriorment aquest PS s’utilitzà en els models economètrics per ajustar el cost incremental dels malalts que han desenvolupat una bacterièmia i les diferències en funció que el microorganisme fos sensible o multiresistent i també del focus origen. Resultats Objectiu 1, en l’ajust amb PSM el cost incremental mitjà per al total de pacients va ser de 11.916 €, el cost inferior correspon als Gram negatiu amb 6.933€ i el superior als fongs, 32.886€. Objectiu 2.a. El cost incremental més elevat va correspondre a les bacterièmies causades per Pseudomonas aeruginosa multiresistent, mitjana de 44.709€. Les bacterièmies nosocomials per E coli multiresistent presenten un cost incremental mitjà de 8.872€ i si és multisensible de 10.481€. Objectiu 2.b. Les bacterièmies causades per una infecció urinària, per microorganisme multisensible, van presentar un cost incremental mitjà de 6.786€ i de 13.299€ quan era multiresistent. El cost mitjà incremental més elevat va correspondre a les bacterièmies primàries, tant si el microorganisme era sensible (26.082€) com si era multiresistent (29.186€), seguit del focus respiratori quan la infecció va ser produïda per un microorganisme multiresistent (25.292€). Conclusions. Amb l’eliminació dels biaixos mitjançant un bon sistema d’ajust es confirma que la bacterièmia ocasiona un increment considerable en el cost de l’assistència. Aquest increment varia en funció del tipus de microorganisme, la sensibilitat als antimicrobians i el focus que la origina. / Introduction. Bacteremia is a severe infection with high levels of mortality rates, morbidity and resources consumption. The burden is even greater for hospital bacteremia (HB). The incremental cost associated with bacteremia is used as a measure of the impact of these infections. Studies of the incremental costs of hospital infections showed different and variable results: excess cost of infections has been estimated between $ 5,875 and $ 86,500. Bacteremia caused by multidrug-resistant microorganisms have worse prognosis than those caused by antimicrobial-susceptible microorganisms. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estimated that antimicrobial resistance causes excess costs of $ 20 billion per year in United States. Due to the complexity of identifying the multitude of activities performed in a hospital, currently few hospitals have developed detailed per patient cost accounting. Consequently, most of studies that analyze cost of bacteremia are based on secondary estimates rather than real costs. Moreover, the possibility of developing a hospital bacteremia is linked to the exposure time; in addition, this infection increases the length of stay. For this reason, hospital stay can be considered a confounding variable and it can cause a bias in the analysis of economic impact known as survivor-treatment selection bias. Few studies have assessed the incremental cost taking into account all these factors. Aim. The main objective was to evaluate the incremental cost associated with hospital acquired bacteremia. It focuses on: 1.- Assess an adjustment model with Propensity score matching (PSM) for the reduction of biases associated with the calculation of the incremental cost, 2.- to calculate the incremental cost of hospital bacteremia classified by antibiotic sensitivity, 2.a.- caused by the most common organisms, 2.b.- according the causative focus. Methods. Patients admitted to the Hospital del Mar in Barcelona from 2005 to 2007 were analyzed for the first objective, and those from 2005 to 2012 for the second. The costs of patients who experienced an episode of HB were compared with patients grouped into the same APR-DRG but without HB. For the second objective, cases of hospital bacteremia caused by Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae or Pseudomonas aeruginosa were selected and analyzed because of their high prevalence and their multidrug resistance. For each admission, the probability of developing bacteremia (propensity score) was estimated. Subsequently, propensity score was included in an econometric model to adjust the incremental cost of patients who developed bacteremia, as well as to differentiate it for the infections that caused the bacteremia and whether it was classified by the antibiotic sensitivity of the causative organism. Results. Objective 1: adjusting with PSM the mean incremental cost was €11,916. Gram positive microorganism had the lowest mean incremental cost, €6,933 and the highest was fungi, €32,886. Objective 2a: Multidrug-resistant P. aeruginosa bacteremia had the highest mean incremental cost, €44,709. Antimicrobial-susceptible E. coli, €10,481, and multidrug-susceptible, €10.481, were the nosocomial bacteremia with the lowest mean incremental cost. Objective 2b: The mean incremental cost was €6,786 for antimicrobial-susceptible UTI and €13,299 for multidrug-resistant UTI bacteremia. The highest incremental costs were found for primary or unknown sources of bacteremia: €26,082 for antimicrobial-susceptible bacteremia, €29,186 for multidrug-resistant bacteremia and €25,292 when the source of bacteremia was a respiratory infection with a multidrug-resistant microorganism. Conclusions. Controlling for possible biases in a structured adjustment model confirms that bacteremia causes a substantial increase of the cost of care. This increase varies according to the type of microorganism sensitivity to antibiotics and to the causes of the focus.

El cáncer de páncreas es una enfermedad con un pronostico infausto en el momento actual. Durante los últimos años se ha realizado un esfuerzo para intentar mejorar el tratamiento oncológico de este tumor, no obstante, la supervivencia de los pacientes con un cáncer de páncreas avanzado no llega a los doce meses de vida como media. Las previsions para la próxima década son que el cáncer de páncreas será la segunda causa de muerte por cáncer en Estados Unidos. El motivo de este pronóstico es la falta de estrategias para diagnosticar la enfermedad en estadios iniciales, y por lo tanto potencialment curables, y el fracaso del tratamiento oncológico. El major conocimiento de la biologia del cáncer de páncreas ha permitido definir a este tumor como heterogeneo, así como identificar las mutacions más frecuentes en la mayoría de los tumores de páncreas. Por desgracia, hasta el momento actual estas alteracions biológicas no se ha conseguido que sean dianas terapéutica. En los últimos años somos testigos de la identificación de alteracions moleculares presentes en un porcentaje pequeño, pero potencialment son dianes terapéuticas. En esta tesis se ha realizado un esfuerzo durante cuatro años de recoger la información clínica y biológica de los pacientes con un cáncer de páncreas que han participado en el programa de pre-screening molecular del Hospital Universitari Vall d´Hebrón de Barcelona. El objetivo de esta tesis es profunditzar en el conocimiento de la biologia molecular del cáncer de páncreas, y seguir buscando nuevas alteracions moleculares potenciales dianes terapéuticas. Con ello conseguiríamos augmentar las armes terapéuticas para luchar contra esta enfermedad. La mutación mas frecuente en el cáncer de páncreas es la de KRAS. Por este motivo, una parte importante del análisis de la tesis se ha centrado en profunditzar en el conocimiento de esta alteración en el cáncer de páncreas. Durante años han mejorado las técnicas que permiten diagnosticar mutaciones presentes en este tumor, aumentando la sensibilidad de las mismas, y permitiendo así una mayor aproximación a la biologia del tumor. Al mismo tiempo, y en la misma línia, se ha investigado el beneficio de la participación de los pacientes afectos de un cáncer de páncreas que han progresado al tratamiento considerado estandar, en un estudio fase I dentro de la Unidad de Fases I de l´Hospital Universitari Vall d´Hebrón. Esta tesis es un principio para continuar trabajando en la misma dirección, aprendiendo de las dificultades que han ido apareciendo a lo largo del desarrollo de la misma. / Pancreatic cancer presented a dismal prognosis. During the last years an efford has been done in order to improve the results of the chemotherapy in this tumor, however, the overall survival in these patients is less than twelve months. A recent publication suggested that in the next decade pancreatic cancer will be the second leading cause of cancer related dead. The reason is that we don´t have a protocol for diagnosed the tumor in an early stage, when it is potencially curable, and also the lack of effective treatments. The improvement in the knowledge of the biology of the pancreatic neoplasm had allowed to define this tumor as heterogeneous disease, and also define the most common mutations in the pancreatic tumor. Unfortunatelly these mutations are not therapeutic targets. In the last years we identify a mutations, with low frequency, that are target therapies. This tesis is an efford durting four years to collect clincal and biological information of the patients who have participated in the molecular pre-screening of the Vall d´Hebrón University hospital in Barcelona. The objective of this work is to deep in understanding the biology of pancreatic cancer, and also identify potential target therapies. With it we can increase the weapons to treat pancreatic cancer. The most freqüent mutation in pancreatic cancer is KRAS, for this reason, in this tesis we focused on deeping the understanding of this alteration. During years we have improved the sensitivity of the techniques that allow the diagnosis of these molecular alterations, thus allowing a better understanding of pancreatic cancer biology. We also investigate the benefit of the participation of the patients with an advanced pancreatic cancer that progressed to standard therapy to participated in a phase I trial in the Unidad de Fases I de l´Hospital Universitari Vall d´Hebrón. This work is a principle to continue working in the same direction

Antecedentes Las guías de práctica clínica (GPC) son herramientas útiles en la toma de decisiones clínicas de los usuarios, de los profesionales y de los gestores sanitarios si se mantienen actualizadas y se garantiza la vigencia de sus recomendaciones. Objetivos Los objetivos principales de esta tesis son: 1) identificar y describir los métodos utilizados para actualizar las GPC y 2) diseñar y evaluar nuevos métodos para actualizar las GPC. Métodos Se han realizado cinco estudios con diferentes metodologías: 1) una encuesta internacional sobre el proceso de actualización de GPC, 2) una revisión sistemática de los métodos de actualización de GPC, 3) un análisis de supervivencia para estimar el tiempo de vigencia de las recomendaciones, 4) una evaluación de las recomendaciones actualizadas y 5) una evaluación de dos estrategias pragmáticas de búsqueda de la literatura para identificar señales de actualización. Resultados En la encuesta internacional hemos observado que el 92 % (36/39) de las instituciones que elaboran GPC las actualizan. El 52,8 % (19/36) de las instituciones siguen un procedimiento formal para decidir cuándo están desactualizadas. Un 86,1 % (31/36) de las instituciones siguen un procedimiento formal para actualizarlas, pero solo un 25 % (9/36) lo ha evaluado. En la revisión sistemática hemos identificado ocho estudios: cuatro evalúan si las GPC están vigentes, tres actualizan puntualmente las GPC y uno las actualiza de forma continua. La etapa más explícita en los diferentes estudios está relacionada con la identificación de nueva evidencia. Un estudio comparó una búsqueda limitada de la literatura frente a otra exhaustiva y sugirió que la limitada era suficiente para identificar señales de actualización. Otro estudio evaluó el tiempo de vigencia de las GPC y sugirió que se deberían revisar cada tres años. En el análisis de supervivencia (muestra de 113 recomendaciones incluidas en cuatro guías del Programa de GPC en el Sistema Nacional de Salud) hemos observado que el 92,0 % de las recomendaciones están vigentes un año después de su elaboración (intervalo de confianza del 95 %: 86,9 a 97,0). Esta probabilidad se reduce gradualmente (85,7 %; 81,3 %; 77,8 % a los dos, tres y cuatro años, respectivamente). En la evaluación de recomendaciones actualizadas (muestra de 1306 recomendaciones incluidas en las guías del National Institute for Health and Care Excellence) hemos observado una gran heterogeneidad en la presentación de los cambios y una falta de justificación de los mismos. La muestra de recomendaciones no fue suficiente para identificar factores asociados a la actualización. Finalmente, en la evaluación sobre estrategias pragmáticas de búsqueda de la literatura hemos observado que la búsqueda restrictiva recuperó un 68,1 % menos de referencias que la búsqueda exhaustiva (12486 frente a 39136) e identificó el 89,9 % (62/69) de las referencias clave. La búsqueda en la base de datos McMaster PLUS recuperó un 88,5 % menos de referencias que la búsqueda exhaustiva (4486 frente a 39136), aunque solo identificó el 26,1 % (18/69) de las referencias clave. Conclusiones Las instituciones que elaboran GPC no tienen un proceso estandarizado para actualizar sus GPC. Esto es debido, quizá en parte, a la escasa investigación metodológica sobre la actualización de las GPC. Las recomendaciones de las GPC se desactualizan rápidamente. Utilizar una estrategia de búsqueda restrictiva y continua de la literatura, priorizando las preguntas clínicas con mayor ritmo de producción científica, podría ser una estrategia eficiente y factible para identificar las señales de actualización de GPC. Es necesario continuar la investigación metodológica para optimizar y estandarizar el proceso de actualización de GPC, así como implementar y evaluar los resultados de dicha investigación en los programas de GPC. / Background Clinical practice guidelines (CPG) are useful tools to help patients, health professionals, and policymakers to make evidence-based decisions about health care; consequently, they need to be updated in order to guarantee the validity of recommendations. Objectives The main objectives of this thesis are: 1) to identify and describe the methods used to update CPGs and 2) to design and evaluate new methods for updating CPGs. Methodology We conducted five studies with different methodologies: 1) an international survey on CPG updating process; 2) a systematic review of CPG updating methods; 3) a survival analysis to estimate the length of time before recommendations become outdated; 4) an assessment of updated recommendations, and 5) an evaluation of two pragmatic search strategies to identify the need to update recommendations. Results In the international survey, 92.0% of the institutions (36/39) report the update of their guidelines. The 52.8% (19/36) have a formal procedure for deciding when a guideline becomes out of date. The 86.1% (31/36) have a formal procedure for updating their guidelines; nevertheless, only 25% (9/36) piloted such process. In the systematic review, we included a total of eight studies: four studies evaluated whether CPGs were out of date; three studies were actually CPG updates; and in one study CPGs were continuously monitored and updated. The most detailed reported phase of the process was the identification of new evidence. One study compared a restricted versus an exhaustive search, suggesting that a restricted search is sufficient to assess the validity of recommendations. Another study analysed the survival time of CPGs and suggested that these should be reassessed every three years. In the recommendations survival analysis (113 recommendations included in four guidelines from the Spanish National Health System´s CPG Programme), 92.0% of the recommendations were valid one year after their development (95% confidence interval: 86.9 to 97.0). This probability gradually decreased (85.7%, 81.3%, 77.8% at two, three and four years, respectively). In the updated recommendations assessment (1306 recommendations produced by the National Institute for Health and Care Excellence), presentation formats used to indicate the changes in recommendations varied widely across CPGs. The majority of these changes were not explained. We did not perform an analysis to identify potential predictive factors for updating, given the small sample of recommendations retrieved. In the assessment of pragmatic search strategies, the restrictive search retrieved 68.1% fewer references than those retrieved by the exhaustive search (12,486 versus 39,136), and identified 89.9% (62/69) of key references. The use of McMaster PLUS database retrieved 88.5% fewer references than those retrieved by the exhaustive search (4,486 versus 39,136), but identified substantially fewer key references (18/69, 26.1%). Conclusions Institutions involved in developing CPGs do not have a standardised CPG updating process. Furthermore, there is very limited methodological research into the CPG updating process, with available research focusing mainly on evidence search strategy. Recommendations swiftly become outdated. A restrictive and continuous search strategy, prioritizing clinical questions with a higher rate of scientific production, could be an efficient and feasible method to identify studies that signal for updating CPGs. Methodological research must be continued in order to improve and standardise the CPGs updating process, and to implement and assess the results of this research in CPG programmes.

La neumonía comunitaria es una enfermedad que representa un problema sanitario significativo que se asocia a elevada mortalidad y morbilidad. En el mundo occidental, pese a un aumento global de la supervivencia gracias al cambio de las políticas antibióticas, se ha documentado mayor mortalidad en pacientes mayores y en pacientes con comorbilidades y enfermedades crónicas. Por otro lado, se ha demostrado como la mortalidad por shock séptico y otras enfermedades graves ha disminuido. El impacto total de estos cambios demográficos y clínicos en la supervivencia en la neumonía comunitaria es de elevada importancia para los clínicos, pero no hay datos recientes publicados en la literatura. Nuestra hipótesis fue que la mejora de las políticas antibióticas contribuyó a disminuir la mortalidad en la neumonía comunitaria grave en pacientes admitidos en la UCI. Por esto, el objetivo primario fue comparar la mortalidad en UCI de pacientes ingresados en UCI, procedentes de dos periodos diferentes. El objetivo secundario fue buscar una asociación entre tratamiento antibiótico combinado y disminución de la mortalidad. Objetivo terciario fue buscar una asociación entre antibioticoterapia empírica precoz y disminución de la mortalidad. El estudio CAPUCI I es un estudio multicéntrico, prospectivo y observacional realizado en 33 hospitales de España desde 2000 hasta 2002. Todos los paciente fueron ingresados en la UCI con diagnostico de neumonía comunitaria grave. El estudio CAPUCI II es un estudio de seguimiento del CAPUCI I apoyado por la European Critical Care Research Network. El estudio se llevó a cabo en 29 UCIs de Europa, desde 2008 hasta 2014. En ambos estudios, los pacientes eran admitidos en UCI por necesidad de ventilación mecánica invasiva, presencia de shock séptico o por una situación de inestabilidad clínica. El trabajo se realizó mediante la publicación de dos artículos científicos. En el primer estudio caso-control, titulado: “Decrease in Mortality in Severe Community- Acquired Pneumococcal Pneumonia: Impact of Improving Antibiotic Strategies (2000-2013)”; ochenta pacientes diagnosticados de neumonía neumocócica severa comunitaria del estudio CAPUCI II fueron apareados con 80 del CAPUCI I a partir de las siguientes variables: shock, ventilación mecánica, COPD, inmunosupresión y edad. Entre los resultados, el tratamiento combinado aumento desde 66.2% en el estudio CAPUCI I hasta 87.5% en el CAPUCI II, y el percentil de pacientes que recibieron antibioticoterapia las primeras 3 horas de admisión pasó desde 27.5% hasta 70.0%. La mortalidad en UCI fue significativamente inferior en el grupo CAPUCI II. En el análisis multivariado, la mortalidad aumentó en pacientes que necesitaron ventilación mecánica y disminuyó en pacientes que recibieron tratamiento antibiótico combinado y antibioticoterapia precoz. El segundo articulo tiene como titulo: “Improvement of antibiotic therapy and ICU survival in severe non-pneumococcal community-acquired 
pneumonia: a matched case–control study“. Es un estudio caso-control que incluye 144 pacientes con neumonía grave no neumocócica: 72 pacientes del estudio CAPUCI I fueron apareados con 72 del CAPUCI II a través de las siguientes variables: microorganismo, shock, ventilación mecánica, COPD y edad. Se observó una reducción absoluta de la mortalidad en UCI entre los dos grupos. Además, el tratamiento combinado y antibioticoterapia precoz fueron significativamente mayores en el estudio CAPUCI II (76.4% frente a 90.3 % y 37.5% frente a 63.9 %). En el análisis multivariado la administración de tratamiento antibiótico combinado y antibioticoterapia precoz se asociaron a disminución de la mortalidad en UCI. En conclusión, el presente trabajo de tesis documenta una reducción de la mortalidad por neumonía comunitaria grave entre los dos periodos a estudio. Además, la administración de tratamiento combinado y precoz se asocia a disminución de mortalidad en UCI. / Community-acquired pneumonia is a major health problem associated with high morbidity and mortality. In Western countries, despite improved survival due to changes in antibiotic policies, poor prognosis is seen in older people with more comorbidities and chronic illness in whom life expectancy has been prolonged. On the other hand, it has been shown that septic shock mortality and mortality due to other severe diseases have decreased. The aggregate impact of these demographic and clinical trends on the community pneumonia survival rate is of great importance to clinicians, but no recent data are available in the literature, especially in critical patients with severe community-acquired pneumonia. Our hypothesis was that improvement in antibiotic policies contributed to reduce mortality due to severe community-acquired pneumonia in the ICU setting. For this reason, the primary objective of the present study was to compare ICU mortality due to severe community pneumonia in two different periods. Secondary objective was to identify an association between combination antibiotic therapy and decreased mortality. Tertiary objective was to identify an association between early antibiotic administration and decreased mortality. CAPUCI I was a multicenter, prospective, observational 
study carried out in 33 hospitals in Spain between 2000 
and 2002. All patients admitted to ICU with diagnosis of 
severe community pneumonia were included. CAPUCI II was a follow-up Project endorsed by the European Critical Care Research Network, carried out in 29 European ICUs from 2008 to 
2014. In both studies, patients were admitted to the ICU 
either to undergo IMV or because they were in an unstable clinical condition. All cases were followed until 
ICU discharge or death, and all clinical decisions were left 
to the discretion of the attending physician. The present manuscript was carried out after publication of two papers. The first one is a case control study titled: “Decrease in Mortality in Severe Community-Acquired Pneumococcal Pneumonia: Impact of Improving Antibiotic Strategies (2000-2013)”; eighty patients diagnosed with severe pneumococcal community pneumonia from the CAPUCI II study were matched with 80 patients from CAPUCI I based on the following: shock at admission, need of mechanical ventilation, COPD, immunosuppression, and age. As a result, combined antibiotic therapy increased from 66.2% in CAPUCI I to 87.5% in CAPUCI II, and the percentage of patients receiving the first dose of antibiotic within 3 h increased from 27.5% to 70.0%. ICU mortality was significantly lower in CAPUCI II group. In the multivariate analysis, ICU mortality increased in patients requiring mechanical ventilation and decreased in patients receiving early antibiotic treatment and combined therapy. The second article was titled: “Improvement of antibiotic therapy and ICU survival in severe non-pneumococcal community-acquired 
pneumonia: a matched case–control study“. This was a matched case–control study enrolling 144 patients with non-pneumococcal severe pneumonia: 72 patients from the CAPUCI I database were paired with 72 from the CAPUCI II matched by the following variables: microorganism, shock at admission, invasive mechanical ventilation, immunocompromise, chronic obstructive pulmonary disease, and age over 65 years. Again, we observed an absolute reduction of mortality between the two groups. Moreover, combined therapy and early antibiotic treatment were significantly higher in CAPUCI II (76.4 versus 90.3 % and 37.5 versus 63.9 %). In the multivariate analysis, combined antibiotic therapy and early antibiotic treatment were independently associated with decreased intensive care unit mortality. In conclusion, the present manuscript observed an absolute reduction of ICU mortality in patients with community-acquired pneumonia between the two study periods. Moreover, early combination antibiotic therapy was associated with decreased mortality.

Introducción: La arteriopatía periférica es la manifestación de la arteriosclerosis en aquellos territorios que no sean en el coronario, intracraneal ni cerebral. Se trata de una enfermedad ampliamente estudiada que es considerada como un indicador de riesgo cardiovascular sobre todo para cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular. Suele ser asintomática y su primera manifestación es habitualmente la claudicación intermitente. Objetivos: En esta tesis se presentan dos trabajos donde se analiza la influencia de la anemia en el pronóstico de los pacientes estables con enfermedad arterial periférica así como si el tratamiento con cilostazol, fármaco que aumenta la distancia de claudicación, influye negativamente en la aparición de nuevos eventos cardiovasculares ya sea en forma de infarto agudo de miocardio, hemorragia o muerte. Pacientes y métodos: Para ello se han obtenido datos del FRENA, un registro prospectivo que incluye pacientes con arteriopatía periférica seguidos una media de 18 meses. Se recogen características clínicas de los pacientes, su tratamiento farmacológico y cada uno de los eventos cardiovasculares, hemorragia o muerte durante este periodo. Resultados: De 1663 pacientes con arteriopatía periférica, 208 (12.5%) tenían anemia, tras 18 meses aquellos con anemia presentaban una mayor tasa de infarto agudo de miocardio (RR 2.10; 95% intervalo de confianza (CI): 1.04-3.99), amputación (RR: 2.98; 95% CI: 1.70-5.05), mortalidad (RR: 3.58; 95% CI: 2.39-5.28), con tasas de isquemia cerebrovascular y hemorragia similares. En el análisis multivariante tener anemia se asoció a un incremento del riesgo de muerte. De los 1317 pacientes con arteriopatía periférica analizados en el segundo trabajo, aquellos que tomaban cilostazol (14.5%) no presentaron diferencias estadísticamente significativas de eventos cardiovasculares, hemorragia o muerte con respecto a los que no lo tomaban. Conclusiones: Podemos concluir que la anemia, en pacientes estables con arteriopatía periférica, se asocia a un incremento de la mortalidad. De los pacientes con claudicación intermitente, aquellos tratados con cilostazol no tanían mayor número de eventos cardiovasculares, hemorragias o muerte. / Introduction: Peripheral artery disease (PAD) is one of the symptoms of arteriosclerosis out of coronary or cerebral arteries. PAD has been widely studied and it is considered as an indicator of cardiovascular risk, especially for coronariopaty and cerebrovascular disease. It is usually asymptomatic and when symptomatic it is commonly in form of intermittent claudication. Objectives: In this work we present two articles where the influence of anemia in the prognosis on outpatients with symptomatic PAD and the influence of the treatment with cilostazol, pharmacological treatment of intermittent claudication, and its risk for subsequent ischemic events, myocardial infarction, bleeding or death. Patients and Methods: We have used data from the FRENA Registry, a prospective registry of patients with PAD with mean follow up of 18 months. We collect data from clinical characteristics, pharmacological treatment, cardiovascular events, bleeding or death during this period. Results: Of 1663 patients with PAD, 208 (12.5%) had anemia. Over 18 months, patients with anemia had a higher rate of myocardial infarction (RR 2.10; 95% Confidence interval (CI): 1.04-3.99), limb amputation (RR: 2.98; 95% CI: 1.70-5.05), mortality (RR: 3.58; 95% CI: 2.39-5.28), with similar results for ischemic stroke and major bleeding. On multivariate analysis, anemia was associated with an increased risk to die. Of 1317 patients with intermittent claudication those who received cilostazol (14.5%) had no significant differences in the rate of subsequent ischemic events, major bleeding or death than those without cilostazol. Conclusions: In stable outpatients with PAD, anemia was associated with increased mortality but not with an increased rate of subsequent ischemic events or major bleeding. In stable outpatients with intermittent claudication, the use of cilostazol was not associated with increased rates of subsequent ischemic events, major bleeding or death.

La síndrome d’apnea-hipoapnea del son (SAHS) és una malaltia amb una elevada prevalença en la població general que ha estat associada a entitats oftalmològiques diverses, sent la més prevalent la síndrome de la parpella laxa i, entre les que comporten més risc de pèrdua visual permanent el glaucoma i la neuropatia òptica. No es coneix la relació fisiopatològica entre les manifestacions oftalmològiques i la SAHS. La hipòxia intermitent secundària a les apnees crea una disfunció de l’autoregulació del flux vascular i un increment de l’estrès oxidatiu que s’han proposat com a factors de risc pel glaucoma. La nostra hipòtesis fou que la SAHS és un factor de risc de patir dany papil·lar glaucomatós independentment de la PIO, i que la laxitud palpebral i el dany glaucomatós de la papil·la estan relacionats en aquests pacients. L’objectiu de l’estudi fou definir les característiques glaucomatoses d’aquests pacients, tenint en compte la PIO, el dany papil·lar i el dany en el camp visual. Els objectius secundaris van ser relacionar les manifestacions oftalmològiques amb la severitat del SAHS i valorar la possible relació entre el glaucoma i la laxitud palpebral. El disseny de l’estudi fou transversal sobre una població de sospitosos de SAHS. Es va realitzar polisonmografia completa i exploració oftalmològica que inclogué PIO en diferents posicions amb tonòmetre de Perkins, camp visual i retinografia seqüencial estereoscòpica. Per la classificació de la SAHS es va tenir en compte l’Índex Apnea- Hipoapnea del son (IAH). L’estudi estadístic es va realitzar amb STATA 11. Com a resultats destacats vam observar que no hi havia diferències en la PIO mitjana en posició assegut entre el grup SAHS moderat/sever i el grup SAHS no/lleu mentre que la PIO en decúbit supí va ser més elevada i amb diferència estadísticament significativa en el grup SAHS moderat/sever respecte el grup SAHS no/ lleu. La PIO en supí i en decúbit lateral per l’ull inferior van presentar una correlació positiva i amb significació estadística amb l’IAH. Aquesta relació no s’ha descrit fins ara. En el grup SAHS moderat/sever el 12,9% va presentar papil·les sospitoses de glaucoma i el 32% un camp visual anòmal. Les diferències respecte al grup SAHS no/lleu foren estadísticament significatives p=0,002 i p=0,013 respectivament. La flaccidesa palpebral fou més freqüent en el grup SAHS moderat/sever respecte el grup SAHS no/lleu, si bé no es van detectar diferències entre el grup amb papil·la sospitosa de glaucoma respecte el grup sense sospita. En l’exploració fundoscòpica vam observar un major percentatge d’estries angioides idiopàtiques en la mostra respecte a l’esperat en la població general. Tres pacients (3/49) amb SAHS sever van presentar estries angioides bilaterals, representant el 6% del grup SAHS sever. Que en tinguem coneixement no s’ha descrit fins ara aquesta associació. A partir d’aquests resultats ens plantegem que hi hagi una relació entre la SAHS i les estries degut a una lesió dels teixits connectius en la SAHS, ja sigui primària o secundària a les conseqüències fisiopatològiques de la SAHS. Les limitacions principals de l’estudi van ser l’elecció d’una mostra no representativa de la població general i el disseny transversal que no permet fer un diagnòstic de certesa del glaucoma basat en la progressió. Com a fortaleses cal destacar l’homogeneïtat de la mostra: pacients sospitosos de SAHS, i l’estudi del glaucoma tenint en compte les diferents variables. Com a conclusions els pacients amb SAHS moderat o sever haurien de ser considerats un grup de risc de patir glaucoma. Seria adequada la derivació a oftalmologia per realitzar la mesura de PIO en decúbit supí i lateral, realitzar un fons d’ull i una prova de camp visual per valorar el risc de glaucoma i descartar altres patologies associades / Sleep Hipoapnea-apnea syndrome (OSA) is a disease with a high prevalence in the general population that has been associated with various ophthalmic manifestations, the most prevalent is the floppy eye syndrome whereas glaucoma and ischemic optic neuropathy involve greater risk of permanent visual loss. Pathophysiological relationship between OSA and the ocular manifestations is not completely understood. Nocturnal apnea causes intermittent hypoxia, increased oxidative stress and dysfunction of the vascular tone; these factors have been proposed as risk factors for glaucoma. Our hypothesis was that OSA is a risk factor for glaucomatous changes in the optic nerve regardless of the IOP; and that eyelid laxity and glaucoma could be related in these patients. The aim of the study was to define the characteristics of glaucomatous patients, taking into account IOP, optic disk and visual field characteristics. The secondary objectives were to correlate them with the severity of OSA and to evaluate the possible relationship between glaucoma and eyelid laxity. The study design was cross-sectional in a population of suspected SAHS. We conducted polysomnography and a comprehensive ophthalmic test including IOP in different positions with Perkins tonometer, a sequential stereoscopic retinography and a visual field test. Classification of the OSA was based on the Apnea- Hipoapnea Index (AHI). The statistical study was performed with STATA 11. We observed no differences in mean IOP in sitting position between the moderate/severe OSA group and no/mild OSA. In supine position, IOP was higher in the moderate/severe OSA group compared to the no/mild OSA group. This difference was statistically significant. IOP in supine and lateral decubitus in the lower eye showed a statistically significant positive correlation with AHI. This relationship has not been described before. In the moderate/severe OSA group 12.9% of the eyes had a glaucomatous optic disk and 32% presented an abnormal visual field test. Differences between this group and the no / mild OSA were statistically significant, p = 0.002 and p = 0.013 respectively. Floppy eyelid was more frequent in the moderate/severe OSA group compared to the no/mild OSA. Nevertheless, no differences were found regarding the presence of floppy eyelid between eyes with glaucomatous optic disk or those without suspicion of optic disk glaucomatous changes. On funduscopic examination with stereoscopic retinography we observed a higher percentage of idiopathic angioid streaks compared to the expected in the general population. Three patients (6%; 3/49) of the severe OSA group (AHI>30) showed angioid streaks in both eyes. This association has not been described. Considering these results, we suggest that there can be a relationship between OSA and angioid streaks due to the connective tissue abnormalities present in OSA, either primary or secondary to the pathophysiological consequences of OSA. The main limitations of the study were the selection of the sample, which was not representative of the general population and the cross-sectional design, which does not allow a final diagnosis of glaucoma based on the progression. The main strengths include the homogeneity of the sample, patients with suspicion of SAHS and the wide analysis of glaucoma considering different parameters. As conclusions, patients with moderate or severe OSA should be considered a group of risk for glaucoma. It would be appropriate an ophthalmic referral that should include IOP measurement in supine and lateral position, fundus examination to check retina and optic disk and a visual field test to rule out glaucoma or other ophthalmic manifestations.

L'obesitat és una situació d'excés de massa de greix corporal que pot conduir a la síndrome metabòlica (SM). Omentin es produeix i és secretada pel TAV i pot tenir un paper antiinflamatori important en estats pro-inflamatoris. La disminució dels nivells circulants i de l'expressió génica de vaspina s'associa a empitjorament de la diabetis i la pèrdua de pes corporal. Simultàniament a l'augment de la incidència de l'obesitat i la diabetis, augmenta la prevalença de l'hepatopatia grassa no alcohòlica (HGNA). La prova gold standard per al diagnòstic histològic és la biòpsia hepàtica. Atès que és una tècnica invasiva, hi ha un interès en el desenvolupament de biomarcadors no invasius per a la identificació d'esteatohepatitis. Els objectius van ser analitzar els nivells circulants d’omentin i vaspina, la seva expressió gènica en teixit adipós en dones amb obesitat mórbida (OM) enfront de dones amb normopès. Es va examinar la seva associació amb les diferents variables bioquímiques, així com l'ús clínic dels nivells circulants d’omentin i vaspina com a potencials biomarcadors de la presència de HGNA. Primer, es van analitzar els nivells circulants i expressió génica de vaspina i omentina en individus amb pes normal i OM. Després, es van analitzar 40 mostres de fetge de les dones amb OM. Els resultats mostraren disminució dels nivells circulants d’omentin a l'OM, presentant correlació inversa amb els paràmetres glucèmics i amb el SM. L'expressió d’Omentin estava disminuïda en OM. En contrast, els nivells de vaspina en els OM no van ser diferents dels controls, amb una correlació inversa amb els nivells de lipocalina-2 i IL6. L'expressió de vaspina va ser significativament més gran en els OM. Quant a l’HGNA, els resultats van objectivar augment dels nivells circulants d’omentin en els pacients amb EHNA respecte l’esteatosi simple. D'altra banda, el rendiment dels nivells d’omentin per al diagnòstic d’EHNA va mostrar una excel•lent AUROC. Les principals conclusions són que omentin sembla exercir un efecte protector front l'obesitat, mentre que els seus nivells circulants augmenten paradoxalment en els pacients amb EHNA. / La obesidad es una situación de exceso de masa grasa corporal que puede conducir al síndrome metabólico (SM). Omentin se produce y es secretada por el TAV y puede tener un papel antiinflamatorio importante en estados pro-inflamatorios. La disminución de los niveles circulantes y de la expresión génica de vaspina se asocia a empeoramiento de la diabetes y la pérdida de peso corporal. Simultaneamente al aumento de la incidencia de la obesidad y la diabetes, aumenta la prevalencia de la hepatopatía grasa no alcohólica (HGNA). Dado que la biopsia hepática es una técnica invasiva, existe un interés en el desarrollo de biomarcadores no invasivos para la identificación de esteatohepatitis. Los objetivos fueron analizar los niveles circulantes de omentin y vaspina, su expresión génica en el tejido adiposo en mujeres con obesidad mórbida frente a mujeres con peso normal. Se examinó su asociación con las variables bioquímicas así como el uso clínico de los niveles circulantes de omentin y vaspina como potenciales biomarcadores de la presencia de la HGNA. Primero, se analizaron los niveles circulantes y la expresión génica de vaspina y omentin en sujetos con normopeso y obesidad mórbida (OM). Después, se analizaron 40 muestras de hígado de las mujeres con OM. Los resultados mostraron disminución de los niveles de omentin en la OM, presentando correlación inversa con los parámetros glucémicos y el SM. La expresión de Omentin estaba disminuida en la OM. En contraste, los niveles séricos de vaspina en los OM no fueron diferentes de los controles, con una correlación inversa con los niveles de lipocalina-2 e IL6. La expresión de vaspina fue mayor en los OM. En cuanto a la HGNA, demostramos un aumento de los niveles circulantes de omentin en los pacientes con EHNA respecto a aquellos con ES. El rendimiento de los niveles de omentin para el diagnóstico de EHNA mostró una excelente AUROC. Las conclusiones son que omentin parece ejercer un efecto protector frente la obesidad, mientras que sus niveles circulantes aumentan paradójicamente en los pacientes con EHNA. / Obesity is a situacion with excess of body fat mass that can lead to metabolic syndrome. Omentin is produced and secreted by VAT and may have an important anti-inflammatory role in pro-inflammatory states. Decreases in vaspin expression and plasma levels accompany worsening of diabetes and body weight loss. In parallel with increased incidence of obesity and type 2 diabetes, the prevalence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is growing worldwide. Because liver biopsy is an invasive procedure there is strong interest in developing non-invasive biomarkers for identifying steatohepatitis in NAFLD. The main objectives of this doctoral thesis were to analyze omentin and vaspin gene expression in VAT and SAT as well as circulating levels in a group of morbidly obese women versus normal-weight control women and its associations with the clinical-biochemical variables as well as the clinical use of circulating omentin and vaspin levels as biomarkers for the presence of NAFLD. First, we analyzed the circulating levels and gene expression of vaspin and omentin in normal-weight and morbidly obese (MO) subjects. Then, we analyzed 40 liver samples from MO women. We showed lower circulating omentin levels in the MO, correlating inversely with glucidic metabolism parameters and also with MetS. Omentin mRNA expression in VAT was reduced in MO. In contrast, serum vaspin levels in the MO were not significantly different from those in the controls, correlating inversely with lipocalin-2 and interleukin-6 levels. Vaspin mRNA expression was significantly higher in the MO. Regarding NAFLD, we revealed increased circulating omentin levels in NASH patients in comparison with SS. The performance of omentin in diagnosing NASH showed an excellent AUROC. In conclusion, the main findings of this doctoral thesis are that omentin appears to exert a protective effect against obesity, whereas circulating omentin levels are paradoxically increased in patients with NASH.

Volume visualization is a method of extracting information from volumetric data using interactive graphics. Volume visualization aims to assist visual interpretation of data by creating three-dimensional models that reproduce real objects with sufficient detail and speed to support interactive manipulation. Illustrative rendering enhances the perception of features in a volume. Volume rendering has two major goals: to obtain high quality images in real time, and to determine how to explore volume datasets in an effective way. In this thesis we advance in these two lines. We propose several methods to approximate global illumination with low computational cost, permitting realistic and illustrative rendering. We also present a method to automatically define transfer functions given a target distribution. In addition, we introduce a method to automatize the creation of exploded views. Finally, we explore techniques to select the best viewpoints for a volume. Several of our contributions are based on information theory. / La visualització de volums és un mètode per extreure informació de dades volumètriques mitjançant imatges interactives. L’objectiu és assistir la interpretació visual de dades creant models tridimensionals que reprodueixen objectes reals amb suficient detall i velocitat per permetre’n la manipulació interactivament. La visualització il·lustrativa millora la percepció de les característiques d'un volum. La visualització de volums té dos objectius principals: obtenir imatges d’alta qualitat en temps real, i determinar com explorar volums d'una manera efectiva. En aquesta tesi avancem en aquestes dues línies. Proposem diversos mètodes per aproximar la il·luminació global amb baix cost computacional, permetent la visualització realista i il·lustrativa. També presentem un mètode per definir automàticament funcions de transferència donada una distribució objectiu. A més, presentem un mètode per automatitzar la creació d’exploded views. Finalment, explorem tècniques per seleccionar els millors punts de vista d’un volum. Diverses de les contribucions estan basades en la teoria de la informació.

Los ecógrafos de bolsillo ofrecen la posibilidad de realizar una ecografía cardíaca (ecoscopia) en la cabecera del paciente mediante la técnica bidimensional y el Doppler color. El presente estudio es un estudio prospectivo observacional realizado en un centro de salud urbano de Atención Primaria diseñado en dos fases. La primera fase incluyó 397 pacientes con sospecha de cardiopatía y el objetivo principal fue determinar la utilidad de la ecoscopia en el diagnóstico de la patología cardiovascular. Los objetivos secundarios fueron definir la exactitud diagnóstica de la ecoscopia realizada por el médico de familia, con una formación básica en ecocardiografía y soporte telemático de un experto, y determinar su impacto en la práctica clínica. La segunda fase incluyó 393 pacientes hipertensos y el objetivo principal fue valorar el rendimiento diagnóstico de la ecoscopia por el médico de familia en una patología con una prevalencia alta de afectación cardíaca, como es la hipertensión arterial. Los objetivos secundarios fueron definir el subgrupo de pacientes que presentó alteraciones cardíacas y por tanto precisó una estrategia de manejo más agresiva. El médico de familia realizó la ecoscopia en todos los casos en < 5 minutos. En la primera fase, el médico de familia subió 8-10 imágenes (loops) a una plataforma on-line después de realizar la ecoscopia, con su diagnóstico preliminar y manejo del paciente. El experto, de forma ciega, interpretó las imágenes y respondió en < 24h-48h. La concordancia global entre el médico de familia y el experto fue buena (κ 0,64), coincidiendo en 316 (80%) estudios. La concordancia fue buena en la valoración de la insuficiencia aórtica, insuficiencia tricuspídea, insuficiencia mitral, hipertrofia del ventrículo izquierdo y dilatación de la aurícula izquierda (κ 0,71-0,83); y fue moderada para la dilatación de la raíz aórtica o aorta ascendente, disfunción o dilatación del ventrículo izquierdo, estenosis aórtica y estenosis mitral (κ 0,50-0,54). A todos los pacientes, excepto a 23, se les realizó un ecocardiograma convencional. No obstante, la concordancia global entre la valoración de las ecoscopias del médico de familia y el ecocardiograma convencional fue moderada (κ 0,58). El médico de familia diagnosticó patología significativa en 135 (34,2%) pacientes. Después del soporte remoto del experto, el médico de familia modificó la estrategia del manejo en 192 (48,6%) pacientes, solicitando 219 (83,9%) ecocardiogramas convencionales menos de los que había indicado antes de realizar la ecoscopia, proporcionando un ahorro de 40€ por ecocardiograma no realizado. En el periodo de seis meses que duró el estudio, se hubiera producido un ahorro de 7.920€. Además, es importante añadir el beneficio del diagnóstico precoz y las molestias y coste del desplazamiento del paciente al centro terciario. Respecto al estudio de la población afecta de hipertensión arterial, el estudio demostró que la ecoscopia es muy útil en el diagnóstico precoz de la cardiopatía hipertensiva, demostrándose una buena concordancia con el experto en el diagnóstico de hipertrofia ventricular izquierda (κ 0,97), dilatación de aurícula izquierda (κ 0,85) y dilatación de la raíz aórtica o aorta ascendente (κ 0,96). La ecografía de bolsillo parece una buena herramienta para la detección de lesión de órgano diana en los pacientes hipertensos. Los resultados de este estudio demuestran la utilidad de implementar la ecoscopia realizada por el médico de familia en Atención Primaria. Sin embargo, esta estrategia precisa, al menos en la fase inicial, del soporte del experto que puede establecerse mediante la telemedicina. / Pocket size ultrasound cardiac devices offer the possibility to perform cardiac ultrasound (echoscopy) at the point of care using two-dimensional and colour Doppler imaging. The current study is a prospective observational study performed in an urban medical center and it was designed in two phases. The first phase included 397 consecutive patients with suspect of cardiovascular illness and the principal aim was to test the usefulness of cardiac echoscopy in the cardiovascular diagnosis. The second aims were to test the echoscopy diagnosis accuracy performed by a general practitioner, with a brief training in echocardiography and a telematic support of an expert, and to define its impact in the clinical practice. The second phase included 393 hypertensive patients and the principal aim was test the echoscopy diagnosis feasibility by the general practitioner in the arterial hypertension. The second aims were to define the patients who present cardiovascular alterations and needed a more aggressive management strategy. The general practitioner performed all the studies in < 5 minutes. During the first phase, the general practitioner uploaded 8 to 10 images (video loops) to the on-line platform and a provisional ecochocardiographic report on completion of each study. The expert, blinded to the results, interpreted the images and answered in < 24-48h. General practitioner and expert diagnoses agreement was good (κ 0,64), they agreed in 316 (80%) studies. Agreement was also good in the diagnosis of aortic regurgitation, tricuspid regurgitation, mitral regurgitation, left ventricular hypertrophy and left atrial enlargement (κ 0,71-0,83); and agreement was moderate in the diagnosis of aortic root dilation, left ventricular dysfunction, aortic stenosis and mitral stenosis (κ 0,50-0,54). All patients were indicated with a conventional echocardiography, except in 23. However, the global agreement of the general practitioner echoscopy interpretation and the conventional echocardiography was moderate (κ 0,58). General practitioner diagnosed significant diseases in 135 (34,2%) patients. After the expert remote support, the general practitioner changed the management strategy in 192 (48,6%) patients, requesting 219 (83,9%) conventional echocardiography less than before the echoscopy, with a saving of 40€ for ehcocardiopgrahy not performed. During the six-month period that the study took place a total saving of 7.920€ would have been generated. In addition, it is important to add the benefit of the early diagnoses and the trouble and cost of the journey of the patient to a tertiary center. In respect to the study of the population affected with arterial hypertension, the study demonstrated that echoscopy is useful for the early diagnoses of hypertensive heart disease, demonstrating a good agreement with the expert in the left ventricular hypertrophy diagnoses (κ 0,97), left atrial enlargement (κ 0,85) and aortic root dilation (κ 0,96). The pocket size echography seems to be a good tool detecting target organ damage in hypertensive patients. The results of this study show the usefulness of introducing the echoscopy performed by a general practitioner in Primary Care. This strategy needs, at least in the early phase, the expert support using telemedicine.