El seguimiento y el manejo de disecciones aórticas de tipo B siguen siendo un gran reto en la práctica clínica. En la fase aguda, la disección aórtica de tipo B es en general menos letal que la disección de tipo A y es tratada médicamente. Sin embargo, una disección de tipo A generalmente persiste en una de tipo B en más del 70% de los casos después de superar la fase aguda y los pacientes con disección aórtica de tipo B tienen una alta mortalidad durante la fase crónica (30-50% a los 5 años), principalmente debido a la dilatación progresiva de la aorta y subsecuente ruptura aórtica. Actualmente, la evaluación y el seguimiento clínicos por imagen (sobre todo basados en la cuantificación de los cambios del diámetro aórtico) presentan serias limitaciones para un manejo óptimo, sumado al hecho de que cada paciente muestra diferencias considerables en la evolución de la enfermedad y por lo tanto, en el pronóstico. Además, la cirugía abierta o endovascular han demostrado no ser óptimas en todos los pacientes, debido a los riesgos adicionales de intervención. Por lo tanto, a pesar de los importantes avances en el diagnóstico por imagen, aún sigue siendo difícil de realizar la estratificación individual de riesgo, encontrando un balance entre el tratamiento médico y quirúrgico para optimizar los resultados en un paciente específico. Por lo tanto, es crucial la cuantificación de marcadores que determinarán la dilatación aórtica progresiva y posterior ruptura, identificando así los pacientes que presentan un bajo riesgo para ser tratados médicamente y reconocer a aquellos que se beneficiarán de una intervención quirúrgica a pesar de los riesgos asociados con el procedimiento. La realización de esta tesis se basa en la hipótesis de que la dilatación aórtica progresiva, en pacientes con disecciones aórticas crónicas, está determinada por factores anatómicos, tales como la comunicación interluminal y la incidencia de ramas laterales en la luz falsa; factores biomecánicos, como la elasticidad de la pared aórtica; y estímulos mecánicos, tales como las presiones y los flujos intraluminales. Por lo tanto, la contribución principal de esta tesis es la propuesta de un enfoque integrado para comprender, en el ámbito de las disecciones aórticas crónicas, la dilatación aórtica y los fenómenos complejos de flujo, centrándose en la información y el conocimiento complementarios que es posible obtener mediante la combinación de enfoques in-vivo, in-vitro e in-silico. Los diferentes enfoques son utilizados para: 1) Determinar la relación existente entre los parámetros geométricos (tamaño, número y localización de las puertas de comunicación e incidencia de ramas laterales comunicantes con la luz falsa) y biomédicos (elasticidad de la pared) potencialmente relacionados con la dilatación aórtica severa y la determinación de flujos y presiones intraluminales resultantes; 2) Caracterizar la hemodinámica intraluminal en disecciones aórticas; 3) Comprender los mecanismos subyacentes en el fenómeno hemodinámico en disecciones aórticas. / The follow-up and management of chronic type B aortic dissections continue being highly challenging in clinical practice. In the acute phase, an acute type B aortic dissection is in general less lethal than a type A dissection and medically treated. However, a type A dissection usually converts into a type B dissection in more than 70% of cases after overcoming its acute phase and patients with type B aortic dissection have high mortality during the chronic phase (30-50% at 5 years), mainly due to the progressive dilatation of the aorta, potentially resulting in aortic rupture. Currently, image-based and clinical assessment and follow-up (mainly quantifying changes in diameters) have serious limitations for optimal management, adding to the fact that individual patients show considerable difference in the disease evolution and thus prognosis. Additionally, open surgery or endovascular treatment has shown to be not optimal in each individual due to the additional interventional risks. Therefore, in spite of important advances in image-based diagnosis of this disease, it remains difficult to perform individual risk stratification, balancing medical and surgical strategies to optimise the outcome in a given patient. Consequently, it is crucial to quantify the markers that will determine progressive aortic dilatation and further rupture, thus identifying patients that pose low risks on medical treatment and recognise individuals that will benefit from an intervention despite the risks associated with the procedure. This thesis builds upon the hypothesis that progressive aortic dilatation in patients with chronic aortic dissections is determined by anatomic-geometrical configurations, such as interluminal communication and incidence of side branches in the false lumen; biomechanical factors, such as wall compliance; and mechanical stimuli, such as intraluminal pressures and flows. Hence, the main contribution of this thesis is the proposal of an integrated approach to understand aortic dilatation and the associated complex flow phenomena in the setting of chronic aortic dissections, focussing on the complementary information and knowledge that can be obtained by combining in-vitro, in-silico and in-vivo data. These different approaches are used to: 1) Gain insight into the relationship between the potential geometrical (tear size, number and location and incidence of visceral side branches originating from the false lumen) and biomechanical (wall compliance) parameters of severe aortic enlargement and the induced intraluminal flows and pressures. 2) Characterize intraluminal haemodynamic in aortic dissections. 3) Better understand the mechanisms underlying haemodynamic phenomena in aortic dissections.

El electrocardiograma (ECG) es la herramienta diagnóstica fundamental para la detección del infarto crónico de miocardio (IM) a través del análisis de las ondas Q y sus equivalentes. Sin embargo, la clasificación electrocardiográfica que actualmente utilizamos en la práctica clínica para localizar el infarto está basada fundamentalmente en antiguos estudios anatomopatológicos y no ha sido validada con los modernos métodos de diagnóstico por la imagen. Actualmente, la resonancia magnética nuclear (RMN) es la técnica de referencia para la localización y cuantificación del infarto de miocardio en su fase crónica. Su sensibilidad es tal que permite detectar pequeñas cantidades de necrosis y su resolución es tan alta que permite la localización de infarto de manera tan precisa como los estudios necrópsicos, con la ventaja de mostrar la verdadera posición anatómica del corazón dentro del tórax. En el desarrollo de esta tesis doctoral se mencionan los trabajos que realizamos para obtener una nueva clasificación del infarto de miocardio. Para ello comparamos los segmentos infartados del ventrículo izquierdo localizados por la RMN a través de su realce con Gadolinio y la localización de las ondas Q en el ECG. Nuestro primer objetivo fue obtener 7 patentes electrocardiográficas clínicamente útiles a partir del análisis de las zonas infartadas del ventrículo izquierdo con la RMN. Del resultado de este primer estudio obtuvimos cuatro patentes electrocardiográficas de la zona anteroseptal y tres de la zona inferolateral que mostraron tener una buena correlación con la RMN para localizar la necrosis miocárdica. Este fue el primer estudio que correlacionó de manera metódica la localización del infarto entre el ECG y la RMN, ya que los estudios previos con RMN se enfocaron más en la detección del infarto de miocardio y la valoración de su transmuralidad con respecto a la aparición de ondas Q en el electrocardiograma. En el segundo trabajo, una vez obtenidas dichas patentes, las validamos de manera prospectivas. Estas patentes electrocardiográficas se mostraron fiables y con un alto nivel de acuerdo con respecto a la RMN. Finalmente, en un tercer estudio obtuvimos, nuevamente gracias a la correlación con la RMN, los criterios más sensibles y específicos para el diagnostico electrocardiográfico del infarto de la cara lateral, centrándonos en la altura de la onda R en la derivación V1 y la relación R/S. Clásicamente se pensaba que la onda R alta en la derivación electrocardiográfica V1 reflejaba el infarto de la cara inferior, y nosotros demostramos que en realidad refleja el infarto de la cara lateral y que la cara “posterior” como tal no existe. Al final de la tesis se menciona la importancia clínica de esta clasificación, como por ejemplo la diferente incidencia de insuficiencia mitral isquémica o de muerte súbita entre los infartos inferiores y laterales. / The electrocardiogram (ECG) is the main diagnostic technique for chronic myocardial infarction (MI) detection through the analysis of Q wave and its equivalents. However, the ECG classification presently used in clinical practice for MI location is based on old pathology studies and has not been validated with modern image methods. Presently¸ cardiac magnetic resonance (CMR) is the Gold Standard technique for chronic MI location and its quantification. It sensibility is so good that detects small areas of necrosis and its high resolution allows MI location as accurate as necropsy studies, with the advantage of showing the precise anatomical position of the heart within the thorax. In this doctoral thesis all the investigation performed in order to obtain a new ECG classification of myocardial infarction is reviewed. For that purpose we compared the infarcted myocardial segments of the left ventricle assessed by CMR with gadolinium hyperenhancement with the location of Q waves in the ECG. Our main objective was to obtain 7 clinically useful ECG patterns from the analysis of left ventricular infarcted segments identified by cardiac magnetic resonance. We obtained from this first study 4 ECG patterns of the anteroseptal zone and 3 ECG patterns of the inferior zone that had good correlation with CMR for MI location. This was the first study that methodically correlated ECG and CMR for MI location, since previous CMR studies focused on MI detection and its transmural extent with respect to Q waves on ECG. In the second study, once ECG patterns were obtained, we prospectively validated them. These ECG patterns were very accurate and showed high level of concordance with respect to CMR. Finally, in a third study we obtained- thanks to CMR correlation- the most sensitive and specific criteria for lateral MI, focusing on R wave height and R/S ratio in V1 lead. Classically it was considered that a tall R wave in V1 lead reflected inferior MI, but we demonstrated that in fact this sign corresponds to a lateral infarction and that the so called “posterior wall” does not exist. At the end of the thesis the relevance of these findings, the impact on different scientific society’s statements and its pitfalls are mentioned.

Resums pendents

Las enfermedades cardiovasculares constituyen las complicaciones más prevalentes en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y son las que se asocian con mayor morbi-mortalidad. Los mecanismos responsables del desarrollo acelerado de arteriosclerosis en los pacientes con DM2 no se conocen con precisión, pero tanto la dislipemia aterogénica y la inflamación de bajo grado características de esta población, están implicados. La información sobre la relación del grado de control glucémico con las características cualitativas de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y alta densidad (HDL) es insuficiente y se desconoce el efecto que puede tener la optimización del control glucémico sobre las características cualitativas de las partículas de LDL y HDL y la distribución de la fosfolipasa A2 asociada a las lipoproteínas (Lp-PLA2) entre ambas. Igualmente, los estudios que tratan de determinar la correlación entre los parámetros inflamatorios y el control glucémico no son del todo concluyentes, y la información existente acerca del efecto que tiene la mejoría del control glucémico sobre los parámetros inflamatorios es también escasa. Así, nuestra hipótesis es que la intensificación del control glucémico aporta beneficios relacionados con la modificación de los parámetros inflamatorios y los cambios cualitativos en las lipoproteínas y de la distribución de Lp-PLA2, que podrían contribuir a disminuir el riesgo cardiovascular en los pacientes con DM2. Para ello se ha elaborado un estudio transversal de 122 pacientes con DM2 y mal control glucémico (hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8,5%) y 54 individuos control, y un estudio longitudinal con un subgrupo de 42 pacientes con DM2, a los que se les ha optimizado con distintas estrategias terapéuticas y seguido durante 3 meses. Se ha realizado una caracterización clínica de los sujetos (edad, sexo, peso, índice de masa corporal, tiempo de evolución de la DM2, medicación previa, complicaciones crónicas), determinación del perfil lipídico (colesterol total, fracciones lipoproteicas de colesterol, tamaño de LDL, características cualitativas de LDL y HDL, triglicéridos, Apolipoproteína A-I, Apolipoproteína B, ácidos grasos libres) y de marcadores de inflamación sistémica (proteína C reactiva, interleucina-6, interleucina-8, proteína quimiotáctica de monocitos 1, factor transformante del crecimiento β1 (TGF-β1), adiponectina, leptina). Se han comparado estos aspectos entre los diferentes grupos estudiados y, además, se ha valorado el efecto que tiene la mejora del control glucémico (HbA1c) sobre sobre el perfil lipídico, los parámetros inflamatorios y las características cualitativas de las lipoproteínas. Los principales hallazgos de los trabajos desarrollados en esta tesis doctoral son: 1- Las pautas de insulina bolo-basal son factibles y permiten mejorar el control glucémico sin comprometer la seguridad y calidad de vida, en los pacientes con DM2 de larga evolución y mal control; 2- Los pacientes con DM2 tienen alteraciones en las características cualitativas y cuantitativas de las LDL y HDL y que muchas de ellas están relacionadas con el fenotipo B de las partículas LDL; 3- La mejoría del control glucémico promueve modificaciones menos aterogénicas en las partículas LDL y HDL; 4- Los marcadores inflamatorios se encuentran elevados en los sujetos DM2, sobretodo en aquellos con fenotipo B; 5- La optimización del control glucémico podría reducir los niveles de TGF-β1, en parte implicado en la patogenia de la nefropatía diabética. Por tanto, los sujetos con DM2, especialmente aquellos con fenotipo B de las LDL, tienen niveles elevados de marcadores inflamatorios y alteraciones cualitativas de las partículas LDL y HDL relacionadas con mayor aterogenicidad. La intensificación del control glucémico aportaría beneficios que podrían contribuir a disminuir el riesgo cardiovascular en los pacientes con DM2. / Cardiovascular diseases are the most prevalent complications in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and are associated with increased morbidity and mortality. The mechanisms responsible for the accelerated development of atherosclerosis in patients with T2DM are not known with precision, but both atherogenic dyslipidemia and low-grade inflammation characteristics of this population, are involved. There is limited information on the relationship between the degree of glycemic control and quality characteristics of low-density lipoproteins (LDL) and high-density lipoproteins (HDL) and also the effect that the optimization of glycemic control could have on the quality characteristics of LDL and HDL particles and distribution of lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) is unknown. Similarly, studies that attempt to determine the correlation between inflammatory parameters and glycemic control are not entirely conclusive, and information on the effect of improved glycemic control on inflammatory parameters is also scarce. Thus, our hypothesis is that the intensification of glycemic control provides benefits due to inflammatory parameters modification and qualitative changes in lipoproteins and distribution of Lp-PLA2, which could help to reduce cardiovascular risk in patients with T2DM. We have developed a cross-sectional study of 122 patients with T2DM and poor glycemic control (glycosylated hemoglobin (HbA1c) > 8,5%) and 54 control subjects, and a longitudinal study with a subgroup of 42 patients, which were optimized with different therapeutic strategies and followed for 3 months. There has been a clinical characterization of the subjects (age, sex, weight, body mass index, duration of T2DM, previous medication, chronic complications), determination of the lipid profile (total cholesterol, lipoprotein cholesterol fractions, LDL size, qualitative characteristics of LDL and HDL, triglycerides, apolipoprotein AI, apolipoprotein B, free fatty acids) and inflammatory biomarkers (C-reactive protein, interleukin-6, interleukin-8, monocyte chemotactic protein 1, transforming growth factor β1 (TGF -β1), adiponectin, leptin). We compared these aspects between the different groups studied and we assessed the improvement of glycemic control (HbA1c) on the lipid profile, inflammatory parameters and qualitative characteristics of lipoproteins. The main findings of this thesis are: 1- Switching to basal-bolus insulin therapy is feasible, effective and safe in patients with long-standing T2DM and poor glycemic control, and does not impair their quality of life; 2- Patients with T2DM have alterations in the qualitative and quantitative characteristics of LDL and HDL and many of them are related to phenotype B of LDL particles; 3- Improvement of glycemic control promotes less atherogenic changes in LDL and HDL particles; 4- Inflammatory biomarkers are elevated in T2DM subjects, especially in those with phenotype B; 5- Optimization of glycemic control may reduce levels of TGF-β1 in part involved in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Thus, subjects with T2DM, especially those with LDL phenotype B, have elevated levels of inflammatory biomarkers and qualitative changes in LDL and HDL particles associated with increased atherogenicity. The intensification of glycemic control brings benefits that could help to reduce cardiovascular risk in patients with T2DM.

La incontinencia fecal constituye un problema sanitario significativo que repercute en la calidad de vida y en la salud mental de los pacientes afectos. Su prevalencia en medicina primaria es poco conocida. Objetivos: Determinar la prevalencia de la incontinencia fecal en centros de atención primaria en un sector de Barcelona. Estudiar las características de los pacientes con incontinencia fecal y su relación con la alteración en la calidad de vida y con los trastornos de salud mental. Método: Se realizó un estudio observacional transversal y multicéntrico. Se entrevistaron a los pacientes adultos que consultaron a 9 centros de atención primaria. La incontinencia fecal se definió como la pérdida involuntaria de gases, heces líquidas o sólidas al menos una vez en las 4 semanas anteriores. Se evaluaron la calidad de vida general y la específica de enfermedad utilizando los cuestionarios de calidad de vida 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) y el Fecal Incontinence Quality of Life Scale (FIQLS), respectivamente. Los trastornos de salud mental se evaluaron mediante el 28-Item General Health Questionnarie (GHQ-28). Se estudió la gravedad de la incontinencia fecal con la escala de gravedad del St. Mark’s Hospital y la consistencia y forma de las heces con la escala de Bristol. Para estudiar la asociación de la incontinencia fecal con los trastornos de salud mental se realizó un análisis multivariado. Resultados: Se estudiaron un total de 518 pacientes (edad media de 60,3 años). La tasa de respuesta fue del 67,2%. La prevalencia de la incontinencia fecal fue del 10,8%. La edad, el IMC y la presencia de dos o más comorbilidades de los pacientes incontinentes fue significativamente mayor a la de los continentes. Sólo uno de los motivos de consulta fue la incontinencia fecal. Se halló un porcentaje significativamente mayor de consistencia y forma de las heces patológica en los pacientes con incontinencia fecal, 45,5% vs. 24,4% (p=0,001). La gravedad global de la incontinencia fue de 8,3 ± 5. No hubo asociación entre la gravedad de la incontinencia y el género (p=0,521) ni la edad (p=0,062). Los pacientes incontinentes presentaron puntuaciones inferiores en los cuestionarios de calidad de vida general y específico, siendo estas diferencias estadísticamente significativas. Se detectó una alteración del estado de salud mental en el 51,8% de los pacientes con incontinencia fecal y en el 30,5% de los que no (p = 0,001). La incontinencia fecal fue un factor significativo independiente para la alteración del estado de salud mental (OR 2,088, IC 95% 1,138-3,829, p = 0,017). Conclusiones: La prevalencia de la incontinencia fecal en la medicina primaria es elevada, con un impacto significativo en la calidad de vida y en el estado de salud mental. La edad avanzada, un elevado índice de masa corporal, la presencia de más de dos comorbilidades y la alteración en la consistencia y la forma de las heces son factores asociados a una mayor prevalencia de incontinencia fecal. / Fecal incontinence is a significant health problem that affects the quality of life and mental health of patients affected. There is a little information regarding its prevalence in primary care. Objectives: To determine the prevalence of fecal incontinence in primary care in an area of Barcelona. To study the characteristics of patients with fecal incontinence and its relationship to impaired quality of life and mental health disorders. Methods: A cross-sectional multicenter observational study was undertaken. We interviewed adult patients who consulted 9 primary care centers. Fecal incontinence was defined as involuntary loss of gas, liquid or solid stool at least once in the previous 4 weeks. Health-related and disease-specific quality of life were assessed using the 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) and the Fecal Incontinence Quality of Life (FIQOL) scale, respectively. Mental health status was assessed using the 28-item General Health Questionnaire (GHQ-28). We studied severity of fecal incontinence using St. Mark's score and consistency and stool form by Bristol Stool Scale Form. An adjusted multivariate analysis was performed to study the association of fecal incontinence with the presence of altered mental status. Results: A total of 518 patients were studied (mean age 60.3 years). The overall response rate was 67.2%. The prevalence of fecal incontinence was 10.8% in all series. Age, BMI and the presence of two or more comorbidities were significantly higher in patients with fecal incontinence. In all series one patient has been attended primary health care for fecal incontinence symptoms. We found a significantly higher percentage of altered stool consistency in patients with fecal incontinence, 45.5% vs. 24.4% (p = 0.001). The mean St. Mark’s score was 8.3 ± 5. There was no association between severity of incontinence and gender (p = 0.521) or age (p = 0.062). Incontinent patients had significant lower scores on quality of life questionnaires. Altered mental status was found in 51.8% of patients with fecal incontinence and in 30.5% of those without incontinence symptoms (p=0.001). Fecal incontinence was a significant independent predictive factor for altered mental health status (odds ratio, 2.088; 95% confidence interval, 1.138-3.829, p=0.017). Conclusions: The prevalence of fecal incontinence in primary care is high, with significant impact on quality of life and mental health status. Advanced age, high body mass index, the presence of more than two comorbidities and alteration in the consistency and stool form are factors associated with a higher prevalence of fecal incontinence.

Resums pendents

El present treball de tesi doctoral s'ha dirigit a aprofundir en el coneixement de la utilitat d'un paràmetre d'avaluació de la oxigenació regional, la saturació tissular d'oxigen (StO2), obtingut mitjançant una tecnologia d'espectrofotometria de llum propera a l'infraroig (Near-Infrared Spectroscopy,o NIRS), en el pacient crític amb sèpsia greu i xoc sèptic. Tot i tractar-se de quatre publicacions, la temàtica d'aquesta tesi doctoral es pot tractar en tres blocs: (1) Validació i protocol·lització de la mesura de StO2; (2) Estudi del valor de la StO2 com a predictor ràpid i no-invasiu d'alteracions en variables hemodinàmiques i oximètriques de caràcter global utilitzades al procés de reanimació; (3) Anàlisi del valor pronòstic de les variables de StO2 en els pacients en xoc sèptic. En un primer treball, realitzat en voluntaris sans, i amb l'objectiu de proposar uns paràmetres de mesura de la StO2 menys subjectes a variabilitat entre individus, es van comparar els valors de StO2 en diferents localitzacions musculars i a diferents profunditats de sensat. Donat que, a més del valor basal de StO2, l'avaluació de la resposta de la StO2 a un test d'isquèmia transitòria dóna informació sobre l'estat metabòlic i la funcionalitat endotelial del teixit estudiat, la mesura s'ha de fer en zones distals de les extremitats. En el present treball, la cara ventral de l'avantbraç i l'eminència tenar van ser les regions escollides per a la seva anàlisi. Els resultats obtinguts suggereixen que, en el procés de mesura de la StO2 i de les seves variables derivades d’un test d’oclusió vascular transitori, la combinació de la utilització de l’eminència tenar, amb un sensor de 15 mm i un test de provocació d’isquèmia amb un llindar de StO2 del 40% estan menys subjectes a variabilitat i donarien, per tant, resultats més consistents i comparables en els estudis clínics. El segon i tercer treballs es van dirigir a avaluar la correlació entre la StO2 i diferents variables oximètriques de caràcter global utilitzades com a objectius en el procés de reanimació del xoc. L'objectiu principal d'aquests treballs va ser testar la capacitat de predicció de la StO2 de l'alteració en variables d'oxigenació global, totes elles de caràcter invasiu. Els resultats obtinguts demostren que el valor absolut de StO2 és poc sensible a l’hora de descartar hipoperfusió global i, per tant, no seria una variable idònia per guiar la reanimació del xoc en substitució de les actuals variables d'oxigenació global. Tanmateix, la especificitat amb que la seva alteració es correlaciona amb la insuficient oxigenació dels teixits, juntament amb el seu caràcter ràpid i no-invasiu, podria fer de la tecnologia NIRS un sistema d’ajuda en la detecció precoç d’estats de hipoperfusió en situacions en les que no disposem encara de variables més invasives i/o de laboratori per a la detecció d’aquesta hipoperfusió tissular. Finalment, un quart treball va pretendre avaluar el valor pronòstic de les variables derivades de la StO2 en el procés de reanimació hemodinàmica, un cop s’haguessin restaurat els valors de pressió arterial mitjana. Els resultats obtinguts mostren que les variables de StO2 derivades d'un test d'isquèmia transitòria (tant la taxa de desoxigenació com la de reoxigenació) tenen valor pronòstic, independentment de l’estat macrocirculatori i/o d’oxigenació global. Per tant, la incorporació d’aquestes variables en el procés de reanimació, de forma complementària a les variables globals d'oxigenació, podria ser beneficiosa. Tanmateix, l'avaluació de la resposta d'aquestes variables als diferents tipus d'intervencions hemodinàmiques, així com l'anàlisi de l'impacte sobre el pronòstic de la seva inclusió en els algoritmes de reanimació, seran passes necessàries en el futur immediat per tal d'acostar aquesta tecnologia a la pràctica clínica. / The present thesis project has pretended to improve our knowledge on the usefulness of a regional oxygenation parameter, the tissue oxygen saturation (StO2), obtained by means of a novel spectroscopic technology (Near-Infrared Spectroscopy, or NIRS), in critically ill patients suffering from severe sepsis or septic shock. Although four publications complete this thesis, three main subjects might be depicted: (1) Validation and characterization of StO2 measurement; (2) Study of the StO2 value as a rapid and non-invasive predictor of alterations in global hemodynamic and oxygenation variables; (3) Analysis of the prognostic value of StO2 variables in septic shock patients. In a first study, in healthy volunteers, we aimed to propose a StO2 measurement process less subject to inter-individual variability. Therefore, we compared StO2 measurements in different muscular sites, and using different sensed depths. Since, in addition to StO2 steady-state value, StO2 changes in response to a transient ischemic challenge provide information about tissue metabolic state and endothelial integrity, its measurement needs to be performed on distal areas of the limbs. In the present study, the forearm and the thenar eminence were chosen for their analysis. The obtained results suggest that the combination of thenar eminence, a 15-mm probe and using a StO2 ischemic threshold of 40% is less subject to variability and, therefore, might result in more robust and comparable results in clinical studies. The second and third publications aimed to evaluate the correlation between StO2 and several global oxygenation variables used as septic shock resuscitation endpoints in clinical practice. The main objective of the study was to test the ability of StO2 to non-invasively predict alterations in global oxygenation variables. The observed results demonstrate that StO2 sensitivity is poor in order to rule out global tissue hypoperfusion, and therefore, might not be a reliable parameter to guide septic shock resuscitation process in substitution of current global oxygenation parameters. However, since StO2 alterations correlate with high specificity with tissue dysoxia, together with its rapid and non-invasive nature, NIRS technology might be a helpful tool in early detection of hypoperfusion states, when invasive or lab variables are not available yet. Finally, our fourth study was designed to evaluate the prognostic value of StO2 variables in the hemodynamic resuscitation process, once mean arterial pressure values have been normalized. The results of the study show that StO2 variables obtained during a transient ischemic challenge (both de-oxygenation and re-oxygenation rates) have prognostic implications, independently from the macrocirculatory state. Therefore, including these StO2 variables within the resuscitation process, complimentary to global oxygenation variables, might prove useful in terms of patients' outcome. However, StO2 response to further resuscitation interventions, as well as the impact of StO2 integration in future resuscitation algorithms, are mandatory in order to bring this technology closer to clinical practice.

This study provides a baseline data description of 117 individuals, a prospective approach and a therapeutical performance analysis of 83 individuals with cardiovascular risk factors in order to establish the strength of association of hearing with endothelial function. The main objective is to study the association of the auditory function of patients with high cardiovascular risk with the endothelial function and the arterial stiffness, measured at small arteries, before and after one-year lifestyle intervention. The most relevant conclusions of the study are: 1. A major arterial stiffness and therefore a high increase rate corresponds with a worst hearing function. 2. The endothelial function measured by the hyperaemic reactivity rate shows no relationship with the auditory function. 3. Changes in lifestyle for a year did not contribute to improve neither the vascular risk factors nor the vascular function parameters and therefore no hearing function improvement was observed. 4. Patients with cardiovascular risk factors have worse hearing function than individuals without risk factors. 5.The alteration of the hearing function is associated in a statistically significant way to the presence of hipertriglyceridemia, high abdominal circumference and high ApoB levels. 1. In this study hearing loss was directly associated to the increase of E-selectin, showing no relationship with other biochemical parameters of oxidative stress, inflammation and endothelial dysfunction. 2. Arterial stiffness and abdominal circumference were the main determinants of auditory function. / Se trata de un estudio descriptivo de los datos basales que consta de 117 individuos y prospectivo y de actuación terapéutica sobre 83 individuos con factores de riesgo cardiovascular para establecer la fuerza de asociación de la audición con la función endotelial. El objetivo principal es estudiar la asociación de la función auditiva de pacientes con elevado riesgo cardiovascular con la función endotelial y la rigidez arterial medidas en las arterias de pequeño calibre antes y después de intervención de un año sobre el estilo de vida. Las conclusiones más relevantes del estuido son: 1. Una mayor rigidez arterial y por tanto un índice de aumento elevado se corresponde con una peor función auditiva. 2. La función endotelial medida por el índice de reactividad hiperémica no muestra relación con la función auditiva 3. Los cambios en los hábitos de vida durante un año no supusieron una mejoría de los factores de riesgo vascular ni de los parámetros de función vascular, consecuentemente tampoco observamos mejoría en la función auditiva. 4. Los pacientes con factores de riesgo cardiovascular tienen peor función auditiva que los individuos sin factores de riesgo. 5. La alteración de la función auditiva se asocia de forma estadísticamente significativa a la presencia de hipertrigliceridemia, perímetro abdominal elevado y APOB elevada. 6. La pérdida de audición en nuestro estudio se asoció de forma directa con el incremento de E-selectina, no mostrando relación con el resto de parámetros bioquímicos de estrés oxidativo, inflamación y disfunción endotelial. 7. Las rigidez arterial y el perímetro abdominal fueron los principales determinantes de la función auditiva

La present tesis doctoral té per objectiu revisar de manera exhaustiva el coneixement existent en relació als estudis de monitoratge bio-conductual del VIH i les infeccions de transmissió sexual (ITS) en poblacions vulnerables, així com en la identificació dels principals determinants d’aquestes infeccions i de les conductes de risc associades en el col·lectiu d’homes que tenen sexe amb homes (HSH) i d’usuaris de droga per via parenteral (UDVP). Es presenten 5 publicacions que s’han elaborat a partir de l’explotació estadística de les dades recollides en els estudis de monitoratge bioconductual que el CEEISCAT realitza en aquestes poblacions des de 1993. En primer lloc, l’anàlisi de tendències dels indicadors recollits en els estudis realitzats en HSH durant 1995-2006 mostren un increment significatiu en la prevalença del VIH i de les conductes de risc associades en aquest col·lectiu. Entre aquestes conductes de risc cal destacar el consum d’alcohol i drogues abans i durant les relacions sexuals, doncs tal i com s’observa en la segona publicació es mostra clarament associat a una major prevalença de relacions sexuals desprotegides. El tercer estudi posa de manifest la elevada prevalença d’infecció per el VIH i el VHC que presenta el col·lectiu d’UDVP a Catalunya, a diferencia de les dades de prevalença d’ITS que es mantenen similars a les de la població general (quart article). Malgrat la baixa prevalença d’ITS observada, l’ elevada proporció d’UDVP que realitzen conductes sexuals de risc amb les seves parelles posa de manifest la possibilitat de transmissió del VIH/ITS per via sexual en aquest col·lectiu. Finalment, el darrer article caracteritza als injectors que, a pesar de la amplia oferta de material estèril per a la injecció de drogues, segueixen mantenint pràctiques de risc relacionades amb la injecció, destacant aquells que s’injecten amb una major freqüència i els injectors de cocaïna. Les dades generades en aquests estudis de monitoratge bio-conductual del VIH/ITS s’han anat incorporant a diferents intervencions preventives dissenyades a Catalunya per disminuir la transmissió del VIH i les ITS en poblacions vulnerables. / This thesis aims to review the existing knowledge regarding the bio-behavioral surveillance surveys on HIV and sexually transmitted infections (STI) in vulnerable populations, as well as identifying the main determinants of these infections and associated risk behaviors in men who have sex with men (MSM) and injecting drug users (IDU). The thesis brings together five articles based on data collected from biobehavioral surveillance studies conducted by the CEEISCAT in Catalonia in these populations since 1993. First, an increasing trend in the prevalence of HIV and associated risk behaviors was found in MSM in Catalonia during 1995-2006. The use of alcohol and drugs before and/or during sex is a risk behavior to take into consideration among MSM, and as observed in the second publication, there was clearly an association between alcohol and drug use and unprotected sex. The third study confirms the high prevalence of HIV and HCV among IDU in Catalonia; unlike STI prevalence data that remain similar to the general population (fourth article). Despite the low prevalence of STI observed among this population, the low condom use reported means that a sexual risk of HIV/STI transmission exists in this group. Finally, the fifth article characterizes the injectors that, despite the widespread use of harm reduction programs in Catalonia, still keeping risk practices related to injection, in particular those who inject drugs frequently as well as cocaine injectors. Data from biobehavioral surveys in Catalonia have been incorporated in different preventive interventions designed to reduce HIV and STI transmission in vulnerable populations.

Los anticuerpos naturales, que han demostrado ser capaces de controlar la diseminación de virus y bacterias, así como mejorar la capacidad de respuesta del huésped contra microorganismos, también reaccionan de forma cruzada con antígenos de otras especies (xenoanticuerpos). Estos anticuerpos pueden tener potenciales efectos deletéreos para el huésped como los dirigidos contra galactosa α-1-3 galactosa (α-Gal) que favorecen la sepsis por enterobacterias. Por otro lado, la xenoinmunización con células endoteliales, ha demostrado potenciales aplicaciones biomédicas como la capacidad de desarrollar un efecto anti-angiogénico y anti-tumoral. En este estudio se investigó: a) el efecto de los anticuerpos anti-α-Gal en la sepsis que se produce en ratones knockout para α-Gal (α-Gal KO) tras ligadura y punción de ciego (CLP); b) el impacto de la xenoinmunización en la sepsis que se produce en la rata tras realizar una CLP; c) las características de xenoanticuerpos presentes en la rata tras una xenoinmunización, especialmente la reacción cruzada de los mismos con otras especies y microorganismos; d) el impacto de la xenoinmunización en la angiogénesis y tumorogénesis de ratones RIP-Tag2. Los ratones α-Gal KO de nuestra colonia alcanzan espontáneamente elevados niveles de anticuerpos anti-αGal que pueden ser inhibidos de manera específica con la molécula GAS914. En el modelo de sepsis por CLP en estos ratones, la inhibición de los anticuerpos anti-αGal con GAS914 antes de la CLP conduce a una mayor supervivencia tras la sepsis. Sin embargo, la inhibición de los anticuerpos anti-αGal con GAS914 a partir de las 12 h tras la CLP, no mejora la supervivencia de la sepsis. La xenoinmunización de ratas con 3 inyecciones de sangre de hámster (SH) o cerdo (SC) a días alternos (d.a.) en la misma semana produce xenoanticuerpos naturales de predominio de IgM. Por el contrario, la inmunización de ratas con 3 inyecciones de sangre xenogénica a intervalos de 15 días (s.a.) genera xenoanticuerpos anti-hámster o anti-cerdo de predominio IgG. La CLP en rata Lewis con aguja de 19G produce una sepsis poco grave, y caracterizada por un patrón de disminución de citocinas. La inmunización previa a la CLP con SH o SC a d.a. conduce a una disminución de la supervivencia de los animales, mientras que a s.a. no muestra diferencias respecto al control. La inmunización con S.H d.a puede inducir una disminución de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, que se asocia con una supervivencia de las ratas, o un aumento de las mismas, particularmente de leptina, que implica la mortalidad del animal. Los xenoanticuerpos producidos en la rata por la inmunización con SH o SC reaccionan de forma cruzada con Enterococcus faecalis pero no con Escherichia coli, aislados en la sangre de ratas tras la CLP. Además, los xenoanticuerpos anti-hámster y anti-cerdo reaccionan de forma cruzada con células de hámster o de cerdo, cuando no se han utilizado en la inmunización, así como células humanas y de conejo. Anticuerpos contra melibiosa y ramnosa parecen los responsables de la reacción cruzada de los xenoanticuerpos en rata con E. faecalis. La xenoinmunización con sangre o células endoteliales humanas, pero no con SC, produce xenoanticuerpos IgM e IgG que reaccionan de forma cruzada con células endoteliales y tumorales de ratones RIP-Tag2, inhibiendo in vivo la angiogénesis tumoral en estos animales. Sin embargo, la xenoinmunización con SC en ratones también induce xenoanticuerpos IgG que reaccionan de forma cruzada con células humanas. Se concluye que algunos xenoanticuerpos naturales contra carbohidratos pueden favorecer la sepsis causada por enterobacterias, por lo que su depleción podría ser una estrategia preventiva de la misma, mientras que los anticuerpos anti-carbohidrato producidos por xenoinmunización con hematíes tienen un efecto anti-angiogénico y podrían investigarse como inmunoterapia del cáncer. / Natural antibodies may react with antigens of other species (xenoantibodies) and have potential deleterious effects for the host, like antibodies against galactose α-1-3galactose (αGal) that boosts enterobacterial sepsis. On the other hand, xenoimmunization with endothelial cells may generate an anti-angiogenic and anti-tumor effect in the host. Here, we report that mice αGal KO produce spontaneously high levels of anti-αGal antibodies that can be specifically inhibited with GAS914. In a cecal ligation puncture (CLP) sepsis model in this mice, inhibition of anti-αGal antibodies with GAS914 before CLP increased survival after sepsis. However its inhibition 12h after CLP, did not improve animal survival. Xenoimmunization of rats with 3 injections of hamster (HB) or pig blood (PB) every other day (q.o.d.) or every other week (q.o.w.) produce natural xenoantibodies, (meanly IgM) or induced xenoantibodies (mainly IgG), respectively. CLP in Lewis rats with 19G needle produce a less severe sepsis, characterized by a pattern of reduction of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines and minimal mortality. Xenoimmunization previous to CLP with HB or PB q.o.d. decreases animal survival, whereas q.o.w. does not show differences respect to control. Xenoimmunization with HB q.o.d. may decrease pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines, which is associated with rat survival, or can increase the same, particularly leptin, which is associated with animal mortality. Xenoantibodies present in rat by HB or PB immunization cross-reacted with Enterococcus faecalis, isolated in the rat blood after the CLP. Also, these xenoantibodies were cross-reacted with hamster or pig cells, when they were not used in the immunization, as well as human and rabbit cells. Anti-melibiose and anti-rhamnose antibodies appeared to be responsible of xenoantibodies cross-reactivity in rat with E. faecalis. Xenoimmunization of mice RIP-Tag2 with human blood or endothelial cells, but not with PB, produce cross-reactive xenoantibodies against tumor and endothelial cells, which inhibited in vivo tumor angiogenesis in these animals. Xenoimmunization with PB in mice RIP-Tag2 induced cross-reactive xenoantibodies with human endothelial cells. In conclusion, some natural anti-carbohydrates xenoantibodies can boost sepsis caused by enterobacteria, whereas induced xenoantibodies after red blood cell exposure may have antiangiogenic effects, which may lead to potential applications of these antibodies as immunotherapy.