This master thesis is focused on designing a concept of a biodynamic tunable white luminaire for the interior capable of producing user defined output or simulating the conditions of natural exterior lighting. The thesis describes the physiological basis of human sensitivity to lighting and the consequences, as well as the principles of semiconductor radiation sources. Finally, it deals with methods of sensing the lighting conditions and describing the design and functions of the system elements and final implementation.

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In addition to the canonical photoreceptors, rods and cones, a novelmelanopsin-expressing retinal ganglion cell (mRGC) was recently discovered.The novel photopigment melanopsin in the human retinahas been shown to express invertebrate-like bistable properties bothin vitro and in vivo. In bistable photopigment systems, light elicitsphotosensory responses and drives photoregeneration of the chromophoreto restore photic responsiveness. These studies have shownthat prior light exposure can modulate the amplitude of subsequentphotic responses of melanopsin.In this thesis, the putative bistability of melanopin in humans isexamined. The bistability was studied using 1) pupillary light reflex(PLR) as a tool, 2) developing a method for quantifying the effectsof lens density for melanopsin-mediated photoreception, and 3) providinga quantitative mathematical framework for modeling bistablepigment systems and non-image forming (NIF) visual system.Exploiting the bistable properties of melanopsin could allow foroptimization of spectral light distribution in experimental, industrial,domestic and clinical phototherapy applications by appropriate useof the photoregenerative effects of long wavelength light.

En plus des photorécepteurs canoniques traditionnels (bâtonnets etcônes), des cellules ganglionnaires contenant le photopigment mélanopsineont récemment été découverts. Une étude récente de notrelaboratoire a suggéré que, dans la rétine humaine, ce nouveau photopigmentexprime des propriétés bistables similaires à celles notéeschez les invertébrés tant in vitro qu’in vivo. Dans les systèmes dephotopigments bistables, la lumière déclenche une réponse photosensoriellemais permet aussi la régénération du chromophore pourrétablir la réactivité lumineuse du photopigment. Cette dernière étudea montré qu’une exposition lumineuse antérieure peut moduler l’amplitudedes réponses lumineuses de la mélanopsine.L’objectif de ma thèse est d’étudier (1) la bistabilité présumée de lamélanopsine chez l’Homme en utilisant comme outil le réflexe photomoteurpupillaire. Ma thèse comporte aussi 2) le développementd’une technique d’évaluation quantitative des effets du brunissementdu cristallin oculaire sur la photoréception impliquant la mélanopsine;3) le développement d’un modèle mathématique portant sur lefonctionnement des photopigments bistables et du système photiquenon visuel.L’exploitation des propriétés bistables de la mélanopsine et l’utilisationappropriée des effets photorégénérateurs des longueurs d’ondeslumineuses longues pourraient servir dans l’optimisation de la compositionspectrale des applications photothérapeutiques (expérimentales,industrielles, domestiques et cliniques). / In addition to the canonical photoreceptors, rods and cones, a novelmelanopsin-expressing retinal ganglion cell (mRGC) was recently discovered.The novel photopigment melanopsin in the human retinahas been shown to express invertebrate-like bistable properties bothin vitro and in vivo. In bistable photopigment systems, light elicitsphotosensory responses and drives photoregeneration of the chromophoreto restore photic responsiveness. These studies have shownthat prior light exposure can modulate the amplitude of subsequentphotic responses of melanopsin.In this thesis, the putative bistability of melanopin in humans isexamined. The bistability was studied using 1) pupillary light reflex(PLR) as a tool, 2) developing a method for quantifying the effectsof lens density for melanopsin-mediated photoreception, and 3) providinga quantitative mathematical framework for modeling bistablepigment systems and non-image forming (NIF) visual system.Exploiting the bistable properties of melanopsin could allow foroptimization of spectral light distribution in experimental, industrial,domestic and clinical phototherapy applications by appropriate useof the photoregenerative effects of long wavelength light. / Perinteisten fotoreseptorien, sauvasolujen ja tappisolujen, lisäksi verkkokalvoltaon löydetty melanopsiinia sisältäviä gangliosoluja. Fotopigmenttimelanopsiinin on huomattu käyttäytyvän ihmisen verkkokalvollaselkärangattomien eläimien bistabiilin näköjärjestelmän tavoinsekä in vivo- ja in vitro- olosuhteissa. Bistabiileissa fotopigmenttijärjestelmissävalo aiheuttaa sensoristen vasteiden lisäksi kromoforin fogeneraationvastevalmiisen tilaan. Nämä aiemmat tutki-mukset ovatosoittaneet, että aiempi valoaltistus voi moduloida siitä seuraaviamelanopsiinivasteita.Tässä väitöskirjassa melanopsiinin oletettua bistabiiliutta tutkittiinkäyttäen 1) Pupillireaktiota työkaluna, 2) kehittämällä kvantitaviinenmenetelmä mykiöntiheyden vaikutuksiin melanopsiini-fotoreseptiossa,ja 3) kehittäen kvantitatiivisen matemaattisen kehyksen bistabiilien pigmenttijärjestelmien ja ei-visuaalisen näköjärjestelmän mallintamiseen.Melanopsiinin bistabiileita ominaisuuksia on mahdollista optimoidavalon spektrikoostumusta niin tieteellisissä, teollisissa, kotitalouksellisissaja kliinisissä valoterapia sovelluksissa hyväksikäyttämälläpunaisen aallonpituusalueen fotoregeneroivia vaikutuksia.

Purpose Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs) express a unique photopigment called melanopsin. Capable of direct phototransduction, the ipRGCs are also influenced by rods and cones via synaptic inputs.  Thus, the photoinput that mediates the pupil light reflex derives from both outer (rods and cones) and inner (melanopsin-mediated) retinal photoreception. This thesis has aimed to develop a pupillometric test that provides quantitative information about the functional status of outer and inner retinal photoreception in healthy eyes and in eyes with retinal degeneration. In addition to regulating the pupil light reflex, the ipRGCs signal light information for the circadian rhythm, thus, these two non-visual physiologic responses to inner retinal photoreception were examined simultaneously. Methods Pupil responses to a long and short wavelength light over a range of intensities (under conditions of light, mesopic and dark adaptation) were recorded using a customized infrared computerized pupillometer. Results were compared for two groups: patients with retinitis pigmentosa and controls. The response function threshold intensity and a half-max intensity was determined from the rod-weighted and cone-weighted pupil responses and correlated to extent of visual loss. The pupil response to light offset was assessed as a measure of direct melanopsin activation. Lastly, pupil responses to red and blue light at equal photo flux were recorded hourly during a 24-hour period and correlated to salivary melatonin concentrations in healthy subjects. Results In normal eyes, the blue light evoked greater pupil responses compared to equiluminant red light. With increasing intensity, pupil contraction became more sustained which was most apparent with the brightest blue light. In patients with retinitis pigmentosa, the pupil responses mediated predominantly by rod and cone activation were significantly reduced compared to controls, (p<0.001) and the relative decrease in their contribution resulted in a greater influence of melanopsin on the post-stimulus response. Even at endstage retinal degeneration, pupil responses that derived predominantly from residual cone activity were detectable. The threshold intensity of the rod-mediated, but not cone-mediated, pupil response was also significantly reduced (p=0.006) in patients and the half-maximal intensity of rods correlated with severity of visual loss (r2=0.7 and p=0.02). In healthy controls, the melanopsin-mediated pupil response demonstrated a circadian modulation whereas the cone-mediated pupil response did not. Conclusion Early and progressive loss of rod function in mild-moderate stages of retinitis pigmentosa is detectable and quantifiable as a progressive loss of pupillary sensitivity to extremely dim blue lights obtained under conditions of dark adaptation. In advanced stages of retinal degeneration, chromatic pupillometry is more sensitive than standard electroretinography for detecting residual levels of rod and especially cone activity. In addition, selective wavelength pupillometry can assess non-visual light-dependent functions. The timing of the post-stimulus pupil response to blue light is in phase with melatonin secretion, suggesting a circadian regulation of this pupil parameter. / Bakgrund Jätteganglieceller (intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, ipRGCs) är en klass av fotoreceptorer som utnyttjar ett unikt vitamin-A-baserat fotopigment som kallas melanopsin. Utöver deras direkta ljuskänslighet, mottar ipRGCs stimulerande och hämmande synaptiska signaler från andra fotoreceptorer (tappar och stavar) som därigenom kan modulera aktiviteten hos ipRGCs. Ögats pupillreflex medieras alltså av ljus både via yttre (stavar och tappar) och inre (melanopsin-medierad) retinal fotoreception, och den gemensamma afferenta pupillomotor-signalen leds till den pretectala nucleus olivarius via axoner från ipRGCs. Arbetet i denna avhandling syftar till att utveckla ett kliniskt pupilltest som ger kvantitativ information om yttre och inre retinala fotoreceptorers funktionella status hos friska försökspersoner och patienter med retinal degeneration. Förutom att styra pupillreflexen, skickar ipRGCs även impulser som påverkar kroppens dygnsrytm. Därför ingår även en delstudie i vilken ipRGCs aktivitet studeras genom att avläsa icke-visuella fysiologiska reaktioner på inre retinal fotoreception. Metoder Ljus av lång (röd) respektive kort (blå) våglängd presenterades med stegvis ökad ljusstyrka för att selektivt stimulera stavar, tappar eller melanopsin. Pupillreaktionerna registrerades med en infraröd datoriserad pupillometer och jämfördes mellan friska kontroller och patienter med retinitis pigmentosa. I uppföljande experiment gjordes mer noggranna tester i syfte att isolera aktiveringen av varje ljusmottagande element. Tröskelintensiteten för stav- eller tapp-medierad pupillreaktion bestämdes med linjär regressionsanalys. Reaktionskurvan för stavmedierad pupillreflex kvantifierades (halv-maximal intensitet) och jämfördes med svårighetsgraden av sjukdomen i två familjer med samma sjukdomsframkallande mutation för retinitis pigmentosa. För att undersöka icke-visuella reaktioner på inre fotoreception från ipRGCs, undersöktes pupillreaktion på rött och blått ljus varje timme under en 24-timmarsperiod och korrelerades till melatoninkoncentration i saliv hos friska personer med normal syn. Resultat I normala ögon, gav blått ljus en kraftigare pupillreaktion jämfört med rött ljus av samma ljusstyrka. Med ökande intensitet, blev pupillkontraktionen mer ihållande, vilket var tydligast med starkt blått ljus. Hos patienter med retinitis pigmentosa, var både tapp- och stav-medierad pupillreaktion signifikant reducerad jämfört med kontroller, (p<0,001). Patienter med avancerad sjukdom och icke-reaktivt elektro-retinogram hade fortfarande mätbar pupillreflex, huvudsakligen härrörande från kvarvarande stavaktivitet. I två familjer med retinitis pigmentosa beroende på en enda missense-mutation av NR2E3 genen, var tröskelvärdet för stavmedierad pupillreflex signifikant reducerat (p= 0,006) och korrelerade till sjukdomens svårighetsgrad. Tappmedierad pupillreflex hos dessa patienter skilde sig dock inte signifikant från kontroller, trots att fotopiskt (tapp) elektroretinogram var klart avvikande. Hos friska kontroller visade melanopsinmedierat pupillsvar en dygnsvariation medan tapp-medierat pupillsvar inte gjorde det. Slutsatser Som tillägg till standardundersökningar kan selektiv våglängds-pupillometri (kromatisk pupillometri) vara användbart för utvärdering av funktionen hos stavar och tappar. Denna avhandling visar att tidig och gradvis förlust av stav-funktion i milt-måttligt stadium av retinitis pigmentosa är detekterbar och mätbar som en progressiv förlust av pupillens känslighet för mycket svagt blått ljus, efter mörkeradaptation. I avancerade stadier av retinal degeneration är kromatisk pupillometri känsligare än standardelektroretinografi för att detektera kvarvarande nivåer av stav- och speciellt tapp-aktivitet. Hos unga patienter, där elektroretinografi kan vara tekniskt svårt, är pupillometri en lovande teknik för att värdera yttre retinal fotoreception relaterad till synfunktion. Dessutom kan selektiv våglängdspupillometri ge information om icke-visuella ljusberoende funktioner. Pupillreaktionen på blått ljus varierar med melatoninsekretionen, vilket tyder på en cirkadisk reglering. Ytterligare studier krävs för att undersöka om selektiv våglängds-pupillometri även kan användas i samband med sjukdomar relaterade till störd dygnsrytm, som sömnlöshet och årstidsbunden depression.

La lumière influence profondément la physiologie humaine, en plus de permettre la vision. Elle constitue le synchronisateur principal des rythmes circadiens et induit des effets physiologiques immédiats. Ces effets concernent des fonctions non-visuelles telles que la régulation du rythme veille/sommeil, de la température corporelle, de fonctions endocrinologiques, de léveil et des performances. Plusieurs études de ces effets réalisées chez lanimal et chez lhomme ont montré limplication dun système de photoréception non-visuel sensible surtout aux courtes longueurs donde (~470nm ; bleu). Ce système utilise les photorécepteurs classiques (cônes et bâtonnets), en plus de cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) intrinsèquement photosensibles, et exprimant la mélanopsine. Ces CGR se connectent à de nombreux noyaux sous-corticaux et corticaux, ce qui suggère un rôle du système non-visuel dans de nombreuses fonctions cérébrales. Cependant, au delà de ces projections rétiniennes directes, les autres régions du cerveau impliquées sont très peu connues. Une étude en tomographie par émission de positons (TEP), réalisée à lUniversité de Liège, a démontré que leffet éveillant dune lumière nocturne intense (>8000lux) pouvait moduler lactivité cérébrale liée à une tâche attentionnelle. Cette étude, ainsi que quelques données dEEG, résume notre connaissance des mécanismes cérébraux impliqués dans le système non-visuel chez lhomme. De plus, la majorité des études sur ces effets ont été entreprises la nuit. Nous avons réalisé trois études en imagerie fonctionnelle par résonance magnétique (IRMf) utilisant des expositions lumineuses diurnes pour mieux caractériser le système cérébral non-visuel chez lhomme. LIRMf bénéficie dune meilleure résolution spatiale et temporelle que la TEP et permet la caractérisation dactivités cérébrales liées à un processus cognitif précis. La première étude met en évidence des réponses cérébrales liées à une tâche attentionnelle avant et après une exposition lumineuse intense (>7000lux) de 21min. Lamélioration de léveil subjectif induite par la lumière est liée à une augmentation de lactivité thalamique. De plus, la lumière augmente lactivité dun réseau de régions corticales impliquées dans la tâche, prévenant les diminutions dactivités observées en obscurité continue. Ces augmentations déclinent en quelques minutes après larrêt de la lumière, en suivant des dynamiques diverses spécifiques à chaque région. Ces premiers résultats suggèrent que, via une modulation de lactivité de structures sous-corticales régulant léveil, la lumière peut promouvoir dynamiquement lactivité corticale de réseaux impliqués dans un processus cognitif non-visuel. La deuxième étude montre que de courtes expositions (18min) à des lumières monochromatiques (3x1013ph/cm2/s) bleues (470nm) ou vertes (550nm) affectent différemment les réponses cérébrales liées à une tâche de mémoire de travail. La lumière bleue augmente les réponses cérébrales ou, du moins, prévient les diminutions observées sous lumière verte dans des cortex pariétaux et frontaux impliqués dans la mémoire de travail, ainsi que dans le thalamus. Ces résultats montrent quune lumière monochromatique peut rapidement influencer les fonctions cognitives et suggèrent que ces effets sont induits via un système de photoréception qui utilise la mélanopsine. La dernière étude répétait, XXX. Ces résultats démontrent quune exposition lumineuse diurne peut moduler lactivité cérébrale non-visuelle liée à deux fonctions cognitives complexes. La lumière agit rapidement en fonction de la région cérébrale et de la longueur donde considérées. Les sensibilités aux différentes longueurs dondes suggèrent limplication dun système de photoréception utilisant la mélanopsine. XXX. Les résultats suggèrent également une implication étendue de la lumière dans la régulation des fonctions cérébrales chez lhomme et soutiennent son utilisation pour contrecarrer la somnolence diurne et traiter des désordres circadiens et psychiatriques.

Les horloges circadiennes, permettant l´anticipation des changements environnementaux cycliques, sont synchronisés par la lumière du jour via un signal lumineux à la rétine. Outre les cônes et les bâtonnets, la rétine contient des cellules ganglionnaires intrinsèquement photosensibles (ipRGCs), subdivisées en sous-types distincts exprimant le pigment mélanopsine et impliquées dans l´entrainement de l´horloge biologique à la lumière. Le système circadien est très similaire chez les animaux nocturnes et diurnes. L'objectif de cette thèse était d'étudier les propriétés morphologiques, moléculaires etphysiologiques des ipRGCs de rongeurs nocturnes (souris) et diurnes (Arvicanthis ansorgei). Ce travail révèle des morphologies comparables des différents types d´ipRGCs pour les deux espèces, mais la proportion du type M1 était plus élevée chez Arvicanthis. Des immunomarquages spécifiques des cellules ganglionnaires de la rétine ont révélé que les ipRGCs constituent une population hétérogène. Chez les deux espèces, l'expression de neurofilaments et de Brn3 différait selon le type d´ipRGC. Les propriétés physiologiques des ipRGCs étaient principalement similaires pour les deux espèces. Chez Arvicanthis, les ipRGCs de type I étaient plus sensibles à de courts éclairs lumineux. En conclusion , les ipRGCs des rongeurs nocturnes et diurnes partagent des caractéristiques communes. Cette étude est la première à décrire la sensibilité des ipRGCs a des éclairs de courte durée. De plus, ce travail étend les connaissances sur l'hétérogénéité moléculaire des différents types d´ipRGCs. / Circadian clocks permit anticipation of cyclic environmental changes and are synchronized to solar day through photic input from the retina. Besides rods and cones, the retina contains intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs), consisting of distinct sub-types. IpRGCs express the photopigment melanopsin and are implicated in photoentrainment of the biological clock. Light information shapes the animal’s temporal behavior, but the circadian systems of nocturnal and diurnal animals appear to be very similar. The aim of this thesis was to investigate the morphological, molecular and physiologicalproperties of ipRGCs in nocturnal (C57BL/6 mouse) compared to diurnal (Arvicanthis ansorgei) rodents. The morphological analysis revealed comparable characteristics of the different ipRGC types in both species; however the proportion of M1 cells was higher in Arvicanthis than in mouse. Immunostaining patterns using RGC markers revealed that ipRGCs are a heterogeneous population. In both species, Brn3 and neurofilaments expression were partly distinct between the ipRGC types.The physiological properties of ipRGC types were mostly similar between the two species, but type I ipRGCs were more sensitive to short light flashes in Arvicanthis than in mouse. In conclusion, the melanopsin system of nocturnal and diurnal rodents shares many common features. Importantly, this study is the first describing responses of ipRGCs to short light flashes and the observed molecular heterogeneity extends the characterization of individual ipRGC types.

Les troubles du sommeil et la dépression ont une interaction fonctionnelle et constituent un enjeu majeur de santé publique. La lumière influence la physiologie, le comportement, en particulier la locomotion, le sommeil et l’humeur, via des effets, circadiens (entrainement de l’horloge) et directs,non-circadiens. L’objectif de ce travail a été de caractériser les effets directs, non circadiens de la lumière sur les comportements, et d’évaluer le rôle des différents photorécepteurs impliqués. Des souris « melanopsin knockout » ont été exposées à différents niveaux de luminance (<10 lux, 150 lux,600 lux) sans changer la phase du rythme circadien. Nos résultats montrent que l’intensité lumineuse influence l’humeur, le sommeil, et la locomotion et qu’à <10 lux, il existe une altération de l’humeur et de l’homéostasie du sommeil. Ces effets sont principalement mélanopsine dépendants. Si elles sont confirmées chez l’homme, ces observations seront pertinentes pour optimiser les indications de la luminothérapie et l’utilisation de la lumière dans notre société. / Sleep regulations and mood disorders exert strong functional interactions, representing a major public health challenge. Light greatly influences physiology and behavior, including regulation of locomotion,sleep and mood. These non-visual effects are either, indirect through the phase shifting of circadian rhythms or direct. Our goal was to characterize the direct, non-circadian effects of light on behaviorand to assess the contribution of the different photoreceptors involved. To achieve this, melanopsin knockout mice were exposed to different luminance (<10 lux, 150 lux, 600 lux) without changing the phase of circadian rhythm. Our results indicate that light influences mood, locomotion and sleep, with< 10 lux leading to mood and sleep homeostasis alteration. These effects are primarily mediated by melanopsin-based phototransduction. If confirmed in humans, our observations will have applications for the clinical use of light as well as for societal lighting conditions.

En la presente Tesis Doctoral se describen los cambios celulares que ocurren en la retina en la enfermedad de Parkinson y su posible uso como biomarcadores tempranos de la enfermedad. Los pacientes con enfermedad de Parkinson poseen acumulaciones de alfa sinucleína fosforilada en la retina similares a las que se encuentran en el cerebro de los mismos pacientes. De hecho, la cantidad de alfa-sinucleína fosforilada en la retina correlaciona con la cantidad de alfa-sinucleína fosforilada en el cerebro, con el estadio de progresión de la enfermedad y con la severidad de los síntomas motores. Además, en la retina de enfermos de párkinson se describe una degeneración de las células ganglionares melanopsínicas de la retina, lo que podría explicar las alteraciones en los ritmos circadianos y los desórdenes del sueño que aparecen en pacientes. Finalmente, también se muestra la degeneración de las células amacrinas dopaminérgicas, que se reducen en un 45%. Este fallo en el sistema dopaminérgico de la retina provoca alteraciones morfológicas en las células amacrinas AII, sus principales postsinápticas, y podría explicar algunas alteraciones visuales descritas en la enfermedad como la disminución de la sensibilidad al contraste o de la agudeza visual. En global, los resultados muestran que la retina reproduce los procesos degenerativos que ocurren en el cerebro en la enfermedad de Parkinson y, por tanto, que es un tejido idóneo para el estudio de la enfermedad. Además, el estudio de la retina aporta información sobre el estadio de la enfermedad y puede ser empleado como un biomarcador temprano que ayude al diagnóstico y seguimiento de la misma.

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