Bakterielle Infekte führen bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz oft zu einer Verschlechterung der bestehenden Symptomatik. Nicht nur die akuten Auswirkungen im Sinne eines Delirs, sondern auch die Spätfolgen solcher Infekte konnten in klinischen Studien gezeigt werden. Mit der vorliegenden Arbeit konnte diese klinische Beobachtung auch in einem tierexperimentellen Versuch nachgewiesen werden. Erstmalig gelang es mit einer echten Infektion, eine langfristige Verschlechterung einer neurodegenerativen Erkrankung hervorzurufen. Hierzu wurden sowohl transgene Mäuse des Stammes Tg2576, die das humane APP als Vorläuferprotein des Amyloid-β überexprimieren, als auch nicht-transgene Mäuse im Alter von 10 bis 15 Monaten intrazerebral mit Escherichia coli K1 infiziert. Nicht-infizierten Kontroll-Mäusen wurde 0,9%ige NaCl-Lösung intrazerebral verabreicht. Nach 41 Stunden wurden alle Versuchstiere mit dem bakterizid-wirkenden Antibiotikum Ceftriaxon über fünf Tage behandelt. Mit Hilfe des neuropsychologischen Testverfahrens Morris Water Maze wurde die kognitive Leistungsfähigkeit der Mäuse untersucht. Es zeigten sich keine Unterschiede bezüglich der Gedächtnisleistung zwischen infizierten und nicht-infizierten transgenen Mäusen innerhalb der ersten 4 Wochen nach Infektion. Allerdings fiel eine signifikante Verschlechterung der kognitiven Leistungen der infizierten transgenen Mäuse auf, die sich auf die Funktion des Neu-Erlernens bezogen. Den infizierten transgenen Mäusen gelang es vier Wochen nach einer intrazerebralen Infektion nicht, die neue Lokalisation einer Plattform im Morris Water Maze zu erlernen. Im Gegensatz dazu erlernten Mäuse, die nicht infiziert wurden, die neue Lokalisation der Plattform genauso schnell wie vor der Infektion. Bezüglich der motorischen Leistungen, welche mit Hilfe des Rotarod-Tests sowie des Seiltests überprüft wurden, zeigten sich keine Differenzen zwischen infizierten und nicht-infizierten Mäusen. Diese Beobachtungen lassen vermuten, dass sich Infektionen nicht nur akut negativ auf neurodegenerative Erkrankungen auswirken, sondern auch langfristig zu einer Progression der Krankheitssymptome führen. Dies konnte insbesondere für die weiblichen Mäuse gezeigt werden. Weibliche Tiere waren kognitiv signifikant stärker von einer bakteriellen Infektion beeinträchtigt als die männlichen Mäuse. Die Gehirne der Mäuse wurden mittels ELISA auf die Konzentrationen der β-Amyloide (Aβ-)1-40 und 1-42 sowie mittels Thioflavin-S-Färbung auf die Größe der β-Amyloid-Plaques hin untersucht. In beiden Untersuchungen konnten keine Differenzen zwischen infizierten und nicht-infizierten Mäusen gefunden werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten darauf hin, dass eine adäquate, rasche und aggressive antibiotische Behandlung einer bakteriellen Infektion besonders bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen von Vorteil sein könnte. Zudem könnten durch die Wahl eines Antibiotikums, welches nicht in die Zellwandsynthese eingreift und zu einer geringeren Freisetzung von Bakterienbestandteilen führt, die negativen Auswirkungen einer bakteriellen Infektion auf den Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen reduziert werden.

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Neisseria meningitidis is the bacterium responsible for meningococcal meningitis and septicaemia in humans. Meningococcal disease is primarily a disease of young children, characterized by rapid deterioration from first symptoms to death, with an 11% fatality rate and a global distribution. Patterns of genetic diversity in meningococcal populations provide an account of their evolutionary history and structure, which can be inferred by population genetics modelling. Understanding these phenomena can inform control and prevention strategies, and provides interesting case studies in evolution. The aim of this thesis is to develop population genetics techniques for inferring the evolutionary history of meningococci. I begin by reviewing the field, and justifying the use of coalescent methods in modelling microparasite populations. Inference on carriage populations of meningococci under the standard neutral model and the neutral microepidemic model is performed using a modification to approximate Bayesian computation. AMOVA and Mantel tests are used to quantify the differentiation between carriage and disease populations, and the extent to which geography and host age structure carriage populations. The results are used to propose revised coalescent models for meningococcal evolution. The role of natural selection in shaping meningococcal diversity is investigated using a novel method that utilises an approximation to the coalescent and reversible-jump Markov chain Monte Carlo to detect sites under selection in the presence of recombination. Having performed a simulation study to assess the statistical properties of the method, I apply it to the porB antigen locus and seven housekeeping loci in N. meningitidis. There is strong evidence for selection imposed by the host immune system in the antigen locus, but not the housekeeping loci which are functionally constrained. Finally I discuss the future direction of population genetic approaches to understanding infectious disease.

A meningite bacteriana continua sendo um problema de saúde pública no Brasil, estudá-la em todos seus aspectos faz com que as chances de intervenções possam ser descobertas a fim de diminuir seus altos índices de mortalidade e sequelas dentre as pessoas acometidas. O presente trabalho teve por finalidade caracterizar o perfil etiológico da meningite bacteriana no estado do Tocantins, no período de 2010 a 2017, através de um estudo retrospectivo, transversal, de natureza quantitativa, realizado a partir de dados provenientes do Laboratório Central de Saúde Pública do Estado do Tocantins (LACEN-TO), em relação à realização de culturas de líquido cefalorraquidiano (LCR) para o diagnóstico laboratorial de meningite bacteriana. Este estudo constatou que foram realizadas 2041 culturas de LCR e um baixo crescimento microbiológico dentre elas. O grupo bacteriano com maior crescimento dentre as culturas positivas foram o Staphylococcus coagulase negativos (SCN), principalmente o S. epidermides. Dentre as bactérias de importância a saúde pública, a de maior incidência foi Streptococcus pneumoniae (sorotipo 3 e 19A), acometendo principalmente indivíduos do sexo masculino e as faixas etárias abaixo de 60 anos, não havendo distinção considerável entre crianças, adolescentes e adultos, seguido de Neisseria meningitides (sorogrupo C) e Haemophilus influenzae (sorotipo b); a maioria dos sorotipos de S. pneumoniae apresentaram susceptibilidade aos antimicrobianos, exceto sorotipo 19A, que apresentou multirresistência. Assim, o principal agente etiológico da meningite bacteriana no estado do Tocantins, de importância a saúde pública, no período estudado foi o Streptococcus pneumoniae, porém devido à baixa positividade de culturas e isolamento desses agentes, é necessário que haja melhorias no diagnóstico laboratorial dessa doença desde o ato da punção, para minimizar o crescimento de bactérias da microbiota, à liberação de resultados, inclusive introdução de novas tecnologias, como a reação em cadeia da polimerase (PCR), que poderá diminuir o tempo de resposta do resultado e aumentar o conhecimento da etiologia deste agravo, devido sofrer menos influência em relação a qualidade de amostra e tempo de processamento. / The bacterial meningitis is still a public health problem in Brazil, studying it in all its aspects causes that the chances of interventions can be discovered in order to reduce their high mortality rates and sequelae among people affected. The present study aimed to characterize the etiological profile of bacterial meningitis in the state of Tocantins, from 2010 to 2017, through a retrospective cross-sectional study of a quantitative nature, based on data from the Central Laboratory of Public Health of the State of Tocantins (LACEN-TO), in relation to cerebrospinal fluid cultures (CSF) for the laboratory diagnosis of bacterial meningitis. This study found that 2041 cultures of CSF and low microbiological growth were performed among them. The bacterial group with the highest growth among the positive cultures were coagulase negative Staphylococcus (SCN), mainly S. epidermides. Among the bacteria of public health importance, Streptococcus pneumoniae (serotype 3 and 19A) was the most prevalent, affecting mainly male individuals and the age groups below 60 years, with no significant distinction among children, adolescents and adults, followed Neisseria meningitides (serogroup C) and Haemophilus influenzae (serotype b); the majority of serotypes of S. pneumoniae showed antimicrobial susceptibility, except for serotype 19A, which presented multiresistance. Thus, the main etiological agent of bacterial meningitis in the State of Tocantins, of importance to public health, during the period studied was Streptococcus pneumoniae, but due to the low positivity of cultures and isolation of these agents, it is necessary to have improvements in the laboratory diagnosis of this disease since the puncture act to minimize the growth of bacteria in the microbiota, the release of results, including introduction of new technologies, such as polymerase chain reaction (PCR), which may decrease the response time of the result and increase knowledge of the etiology of this less influence on sample quality and processing time.

Os objetivos deste estudo foram: (1) Descrever e analisar as principais características da hipertensão intracraniana em pacientes com meningoencefalite criptocócica e aids; (2) Descrever e comparar as características clínicas, epidemiológicas, laboratoriais e evolutivas associadas à presença de hipertensão intracraniana em pacientes com meningoencefalite criptocócica e aids; (3) Identificar fatores associados à má evolução em pacientes com meningoencefalite criptocócica e aids. Este é um estudo de coorte prospectivo que avaliou 34 pacientes soropositivos para o HIV internados no Instituto de Infectologia Emílio Ribas no período de janeiro de 2003 a março de 2004. Definição de caso: paciente com sinais e sintomas de meningoencefalite com cultura de líquor positiva para Cryptococcus neoformans. Hipertensão intracraniana foi definida como pressão liquórica inicial >= 200 mmH2O. Todos os pacientes receberam tratamento inicial com anfotericina B e aqueles casos que apresentaram hipertensão intracraniana foram submetidos a um algoritmo específico de punções diárias de alívio ou shunt. Os pacientes foram analisados durante o período de internação. Vinte e seis pacientes eram do gênero masculino (76,5%); com média de idade de 35,4 anos; com imunodepressão grave (média de cels T CD4+ = 35,4 anos). Sete (20,6%) pacientes souberam do diagnóstico da infecção pelo HIV a partir da criptococose, que foi a primeira doença definidora de aids em 61,8% dos casos. Hemocultura foi positiva em 52,9% dos casos. Hipertensão intracraniana ocorreu em 20 (58,9%) pacientes à admissão e em 25 (73,52%) em qualquer momento da evolução clínica. Os fatores associados estatisticamente à ocorrência de hipertensão intracraniana foram: turvação visual (P=0,02), alteração de nervos cranianos (P=0,03), e número de células fungicas no LCR > 100 células/ mm3 à admissão (P=0,036). As punções diárias de alívio foram eficazes em controlar a hipertensão intracraniana em 21 (62%) casos e shunt foi realizado em seis casos. A mortalidade geral foi de 26,5%, porém na maioria dos casos a causa do óbito foi atribuída à infecção hospitalar. Os fatores estatisticamente associados à evolução para óbito foram: hipertensão arterial sistêmica (P=0,048), coma (P=0,048), déficit motor (P=0,014) e número elevado de células fúngicas no líquido cefalorraquidiano (P=0,030). / The objectives of this study were: (1) To describe and analyze the main characteristics associated to elevated intracranial pressure in patients with Cryptococcal meningoencephalitis and aids. (2) To describe and to compare clinical, epidemiologic, laboratorial and outcome characteristics associated to elevated intracranial pressure in patients with Cryptococcal meningoencephalitis and aids (3) To identify associated factors to poor outcome in patients with Cryptococcal meningoencephalitis and aids This is a prospective cohort study that analyzed 34 HIV infected patients hospitalized at Emilio Ribas Institute during the period of January 2003 to March 2004. Case definition: Patients with clinical manifestations of meningoencephalitis and isolation of Cryptococcus neoformans from Cerebrospinal Fluid. Elevated intracranial pressure was defined as cerebrospinal fluid opening pressure >= 200 mmH2O. All patients were initially treated with amphotericin B and that who presented with elevated intracranial pressure were submitted to a specific algorithm of repeated lumbar drainage or shunt. The patients were followed during hospitalization period. Results: Twenty six patients were male (76.5%); with mean of age of 35, 4 years. The means of T CD4 count was 28,5 cell/ . Cryptococcosis led to diagnosis of HIV infection in 20,6% of patients, whereas it was the aids-defining disease in 61,8% of patients. Blood cultures were positive in 52,9% of cases. Elevated intracranial pressure was presented in 20 (58,9%) patients at admission, and in 25 patients (73,52%) during evolution. Elevated intracranial pressure was associated to visual turvation (P=0,02), cranial nerve abnormalities (P=0,03) and number of fungal cells ³ 100 cells/ mm3 at admission (P=0,036). Lumbar puncture was efficient to control elevated intracranial pressure in 21 (62%) cases and six patients were submitted to shunt. Overall mortality was 26,5%. Factors associated to death were: arterial hypertension (P=0,048), coma (P=0,048), motor deficits (P=0,014) and raised number of fungal cells in cerebrospinal fluid at admission (P=0,03).

A validação de limpeza de equipamentos é requisito regulatório para assegurar que os procedimentos de limpeza removem os resíduos de produto e agente de limpeza existentes até um nível de aceitação pré-determinado, garantindo que não haja contaminação cruzada. A metodologia analítica escolhida para monitorar a ocorrência de contaminação cruzada foi a determinação de carbono orgânico total (TOC) por ser uma técnica não específica permitindo assim quantificar os resíduos antes e após o procedimento de limpeza. Para execução desta validação foi selecionado o pior caso em relação ao contaminante. A vacina Hib foi escolhida como pior caso, pois possui maior aderência ao aço inox 316L, apresentando uma menor percentagem de recuperação, quando comparada à vacina Meningite A e C, sendo respectivamente de 93,0% e 98,4% para o tempo de extração de 30 segundos e 67,8% e 72,6% para o tempo de extração de 10 segundos. O resíduo aceitável de produto em água de rinsagem foi de 0,0007 g/mL de polissacarídeo (0,49 g/mL de TOC) e em swab foi de 0,006 g/mL de polissacarídeo (3,49 g/mL de TOC). As amostras retiradas para determinação de resíduo de produto foram analisadas e corrigidas pelo fator de recuperação deste resíduo para amostras de água de rinsagem que é de 98,5% e para amostras em swab que é de 98,4%. Já o resíduo aceitável para agente de limpeza (NaOH) foi de 3,5 g/mL que fornece um pH de 9,94, porém não existem evidências que a concentração calculada de resíduo de NaOH não interferirá quimicamente ao entrar em contato com a vacina. Assim o critério adotado foi o mesmo da água para injetáveis, segundo USP que é pH entre 5 e 7. As amostras retiradas para determinação de resíduo de agente de limpeza não foram corrigidas pelo fator de recuperação uma vez que o critério utilizado é muito mais crítico que o calculado. Todas as análises realizadas apresentaram resultados dentro dos parâmetros aceitáveis permitindo a conclusão de que o procedimento de limpeza para tanque de aço inox 316L é eficiente removendo os resíduos até níveis aceitáveis, evitando assim uma contaminação cruzada / The cleaning validation of equipments is a regulatory requirement to ensure that the procedure to remove residues of the product and the cleaning agent to a level of acceptance, ensuring no cross contamination. The analytical methodology chose to monitor the occurrence of cross-contamination was the determination of total organic carbon (TOC) as it is a non-specific technique allowing to quantify the residues before and after the cleaning procedure. For the execution of the validation it was selected the worst case regarding contaminant. The Hib vaccine was chosen as the worst case because it has greater adherence to stainless steel 316L, with a lower percentage of recovery when compared to vaccine meningitis A and C, being respectively 93.0% and 98.4% for the extraction time of 30 seconds and 67.8% and 72.6% for the extraction time of 10 seconds. The considered acceptable product residue in the rinsing water was 0.0007 mg/mL of polysaccharide (0.48 mg/mL of TOC) and in swab it was 0.006 mg/mL of polysaccharide (3.49 mg/mL of TOC). Samples took for determination of residual product has been analyzed and corrected by the recovery factor for this waste water samples by rinsing which is 98.5% and for samples in swab that is 98.4%. The acceptable residue for the cleaning agent (NaOH) was 3.512 mg/mL which provides a pH of 9.94, but there is no evidence that the concentration of residual NaOH does not chemically interfere in contact with the vaccine. Thus, the criterion used was the same as for water for injection, according to USP, that is between pH 5 and 7. Samples took for the determination of residual cleaning agent were not corrected by the recovery factor because the criterion used is much more critical than that calculated. All the analysis results were within the acceptable parameters allowing to conclude that the cleaning procedure for 316L stainless steel tank was effective, removing the waste to acceptable levels, thus, preventing from cross-contamination

Os objetivos deste estudo foram: (1) Descrever e analisar as principais características da hipertensão intracraniana em pacientes com meningoencefalite criptocócica e aids; (2) Descrever e comparar as características clínicas, epidemiológicas, laboratoriais e evolutivas associadas à presença de hipertensão intracraniana em pacientes com meningoencefalite criptocócica e aids; (3) Identificar fatores associados à má evolução em pacientes com meningoencefalite criptocócica e aids. Este é um estudo de coorte prospectivo que avaliou 34 pacientes soropositivos para o HIV internados no Instituto de Infectologia Emílio Ribas no período de janeiro de 2003 a março de 2004. Definição de caso: paciente com sinais e sintomas de meningoencefalite com cultura de líquor positiva para Cryptococcus neoformans. Hipertensão intracraniana foi definida como pressão liquórica inicial >= 200 mmH2O. Todos os pacientes receberam tratamento inicial com anfotericina B e aqueles casos que apresentaram hipertensão intracraniana foram submetidos a um algoritmo específico de punções diárias de alívio ou shunt. Os pacientes foram analisados durante o período de internação. Vinte e seis pacientes eram do gênero masculino (76,5%); com média de idade de 35,4 anos; com imunodepressão grave (média de cels T CD4+ = 35,4 anos). Sete (20,6%) pacientes souberam do diagnóstico da infecção pelo HIV a partir da criptococose, que foi a primeira doença definidora de aids em 61,8% dos casos. Hemocultura foi positiva em 52,9% dos casos. Hipertensão intracraniana ocorreu em 20 (58,9%) pacientes à admissão e em 25 (73,52%) em qualquer momento da evolução clínica. Os fatores associados estatisticamente à ocorrência de hipertensão intracraniana foram: turvação visual (P=0,02), alteração de nervos cranianos (P=0,03), e número de células fungicas no LCR > 100 células/ mm3 à admissão (P=0,036). As punções diárias de alívio foram eficazes em controlar a hipertensão intracraniana em 21 (62%) casos e shunt foi realizado em seis casos. A mortalidade geral foi de 26,5%, porém na maioria dos casos a causa do óbito foi atribuída à infecção hospitalar. Os fatores estatisticamente associados à evolução para óbito foram: hipertensão arterial sistêmica (P=0,048), coma (P=0,048), déficit motor (P=0,014) e número elevado de células fúngicas no líquido cefalorraquidiano (P=0,030). / The objectives of this study were: (1) To describe and analyze the main characteristics associated to elevated intracranial pressure in patients with Cryptococcal meningoencephalitis and aids. (2) To describe and to compare clinical, epidemiologic, laboratorial and outcome characteristics associated to elevated intracranial pressure in patients with Cryptococcal meningoencephalitis and aids (3) To identify associated factors to poor outcome in patients with Cryptococcal meningoencephalitis and aids This is a prospective cohort study that analyzed 34 HIV infected patients hospitalized at Emilio Ribas Institute during the period of January 2003 to March 2004. Case definition: Patients with clinical manifestations of meningoencephalitis and isolation of Cryptococcus neoformans from Cerebrospinal Fluid. Elevated intracranial pressure was defined as cerebrospinal fluid opening pressure >= 200 mmH2O. All patients were initially treated with amphotericin B and that who presented with elevated intracranial pressure were submitted to a specific algorithm of repeated lumbar drainage or shunt. The patients were followed during hospitalization period. Results: Twenty six patients were male (76.5%); with mean of age of 35, 4 years. The means of T CD4 count was 28,5 cell/ . Cryptococcosis led to diagnosis of HIV infection in 20,6% of patients, whereas it was the aids-defining disease in 61,8% of patients. Blood cultures were positive in 52,9% of cases. Elevated intracranial pressure was presented in 20 (58,9%) patients at admission, and in 25 patients (73,52%) during evolution. Elevated intracranial pressure was associated to visual turvation (P=0,02), cranial nerve abnormalities (P=0,03) and number of fungal cells ³ 100 cells/ mm3 at admission (P=0,036). Lumbar puncture was efficient to control elevated intracranial pressure in 21 (62%) cases and six patients were submitted to shunt. Overall mortality was 26,5%. Factors associated to death were: arterial hypertension (P=0,048), coma (P=0,048), motor deficits (P=0,014) and raised number of fungal cells in cerebrospinal fluid at admission (P=0,03).

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This dissertation is about a retrospective essay with a descriptive analysis raising medical documents from patients with infectious meningitis in the Hospital de Doenças Tropicais (HDT), State of Goiás, Brazil, and aimed to evaluate the epidemiologic and clinical profile of the infectious meningitis in the elderly, the level of clinical suspicion and confirmation in health services in our State. About 110 cases of meningitis in elderly were notified between the years 2000 and 2006. From all cases, 64 (58,71%) were confirmed, 64,0% of non-specified infection meningitis, 14,06%, fungus meningitis (4,68%), pneumococcol meningitis (12,5%), tuberculosis meningitis (3,12%) and meningococcal meningitis(1,5%). The mortality was higher in non-specified meningitis (65,21%), and fungus, tuberculosis and pneumococcol meningitis presented the highest lethality. The long period between the clinical suspicion of meningitis, with 6,41 days until the diagnose was confirmed, delayed treatment and surely contributed to raise the number of the infections and deaths. The unsuitable medical graduation in elderly’s support has delayed diagnose, extending the interval between the beginning of the symptoms and the effective treatment, and so on, increasing the mortality index of this population. The proposal of this essay is to build a preferable attendance service for the elderly, with basic knowledge in infectious diseases in this particular population, favoring the fast diagnose and the effective treatment in order to reduce the mortality in this age group. / No Brasil estima-se que até o ano 2020 a população de idosos deva chegar a 30 milhões de pessoas (13% do total) e a esperança de vida alcançará 70,3 anos. A frequencia e a gravidade das doenças infecciosas aumentam com o envelhecimento e hoje representam a terceira causa de morte após os 60 anos. As alterações fisiológicas e a queda da função nos órgãos de resposta imune do idoso acentuam-se progressivamente, favorecendo a superveniencia das infecções. Além disso, as moléstias cronicas associadas ao tratamento com imunossupressores e outras drogas, as hospitalizações repetidas e a deficiencia nutricional são fatores suplementares que explicam a elevada freqüência das moléstias infecciosas nesta faixa etária. O objetivo do estudo foi avaliar o perfil clínico e epidemiológico das meningites infecciosas na população idosa, o nível de suspeição e de confirmação diagnóstica nos serviços de saúde do Estado de Goiás, mediante análise dos registros de prontuários de pacientes portadores de meningites infecciosas, internados no Hospital de Doenças Tropicais – (HDT) do Estado de Goiás, Brasil, referência regional para doenças transmissíveis. No período de 2000 a 2006 foram internados 110 pacientes com suspeita de meningite, sendo a doença confirmada em 64 (58,71%), de acordo com os critérios do SINAN-MS. Predominaram as meningites bacterianas não especificadas (64,02%), seguindo-se a pneumocócica (14,06%), viral (12,5%), as fúngicas (4,68%), a tuberculosa (3,12%) e a meningocócica (1,56%). O maior número de mortes ocorreu nas meningites não especificadas (65,21%). As meningites tuberculosas, fúngicas e pneumocócica apresentaram maior letalidade. Observou-se um período entre o início do quadro clínico e a confirmação do diagnóstico (média de 6,4 dias) nos pacientes do interior, situação que resultou em retardo na instituição do tratamento antimicrobiano adequado e em maior letalidade. Os dados do presente estudo mostram que o atendimento à saúde pouco voltado para os idosos resulta em delonga no diagnóstico e na instituição da terapeutica antimicrobiana adequada, responsáveis pela elevada mortalidade por doenças infecciosas nos idosos, destacadamente as meningites. Daí a necessidade de se construir uma rede de atendimento preferencial a pacientes idosos, com pessoal qualificado em doenças infecciosas, com vistas a diminuir o drástico impacto destes agravos nos idosos.

O uso de Derivação Ventricular Externa (DVE) é necessário para o tratamento de muitas doenças, como Traumatismo Cranioencefálico (TCE) e Hemorragia Subaracnoide (HSA). As meningites e ventriculites são complicações frequentes desse uso. Neste trabalho buscamos determinar sensibilidade, especificidade e ponto de corte para o Índice de Celularidade (IC) em pacientes com TCE, HSA e acidente vascular cerebral hemorrágico (AVCh). Nossa população de estudo foi composta por pacientes com diferentes doenças de base e poucos resultados de cultura de líquor positiva. Para diagnóstico das infecções foram utilizados os critérios do CDC. A análise global do IC mostrou uma área sob a curva de 0,982. O ponto de corte geral do IC com o valor de 2,9 tem uma sensibilidade de 95% e uma especificidade de 92,9%. Nos pacientes com HSA obtivemos uma área sob a curva de 1,0 com o IC de 2,7. A sensibilidade e especificidade foram de 100%. Também foi analisada a variação relativa do IC. Para esta análise, a área sob a curva foi de 0,882 e um aumento de 4,33 vezes no IC demonstrou ser indicativo de infecção (p=0,002), dados estes semelhantes aos da literatura. Também foi feito Heatmap do IC, mostrando que ele dificilmente volta ao normal em pacientes com meningite, mesmo após o tratamento. Logo, o IC mostrou-se valioso para diagnóstico de infecção e inadequado para o acompanhamento do tratamento. Esperamos utilizar em nossa instituição o novo ponto de corte proposto por este trabalho com o intuito de melhorar desfechos clínicos. / The use of an external ventricular drain (EVD) is required for the treatment of many diseases, such as traumatic brain injury (TBI) and subarachnoid hemorrhage (SAH). Meningitis and ventriculitis are frequent complications arising from the use of EVD therapy. This study aimed to determine the sensitivity, specificity, and cutoff point for cellularity index (CI) in patients with TBI, SAH, and hemorrhagic stroke. Our study population consisted of patients with different underlying diseases and few culture-positive CSF samples. The diagnosis of infections was based on CDC criteria. Overall CI analysis showed an area under the curve (AUC) of 0.982. The cutoff of 2.9 for overall CI provided a sensitivity of 95% and a specificity of 92.9%. In patients with SAH, the AUC was 1.0 for a CI of 2.7; furthermore, sensitivity and specificity were 100%. The relative variation of the CI was also assessed. This analysis revealed an AUC of 0.882, and a 4.33-fold increase was found be indicative of infection (p=0.002), findings similar to those of the literature. Additionally, a heatmap analysis demonstrated that the CI is unlike to return to normal in patients with meningitis, even after treatment. Therefore, this index showed to be valuable for the diagnosis of infection, but was inadequate for monitoring treatment. We hope to use the new cutoff point proposed by this study in our institution to improve patient clinical outcomes.

Rickettsiae are obligate intracellular gram-negative bacteria transmitted by arthropod vectors. Rickettsiae sometimes cause disease in humans, typically with high fever, headache and occasionally an eschar. In Sweden, Rickettsia helvetica, belonging to the spotted fever group, is the only tick-transmitted rickettsia found free in nature. The pathogenic roll of R. helvetica has not been fully investigated, but it has been implicated in aneruptive fever and cardiac disease. This thesis describes parts of the transmission pathways of rickettsiae in Sweden. Rickettsia infection rates in ticks collected from birds were analysed, and the birds’ role as disseminators and reservoirs was studied. We found that more than one in ten ticks was infected with rickettsia bacteria, predominantly R. helvetica, and that migrating birds contribute not only to long-distance dispersion of bacteria, but also to an inflow of novel and potentially pathogenic rickettsia species, in this case R. monacensis and R. sp. strain Davousti-like species, into Sweden. Further, wild and domestic animals were found to have seroreactivity against R. helvetica, which shows that they are exposed and susceptible to rickettsia. Their role as reservoirs has not been determined, yet they may indirectly be involved in transmission of rickettsia to humans by infected ticks feeding on them. The seroreactivity in humans was also studied. Patients investigated for suspected Borrelioses and blood donors had detectable antibodies against Rickettsia spp., with the highest prevalence detected in the suspected Borreliosis group. This shows that humans in Sweden are exposed to and develop an immune response against rickettsia. The suspicion that R. helvetica may cause severe symptoms was verified by a patient with subacute meningitis where the bacterium was shown for the first time to cause an invasive infection with CNS involvement and where the bacterium was isolated from the patient’s cerebrospinal fluid. Growth characteristics and morphology of R. helvetica were studied to better understand invasiveness and virulence. The findings indicate that the invasiveness is comparable with other rickettsia, though R. helvetica seems to have a stable but slightly slower growth.  Rickettsia helvetica is endemic in Sweden and therefore needs to be considered when investigating disease after a tick bite. / Rickettsia är en liten, strikt intracellulär, gramnegativ bakterie som sprids med vektorer som fästingar, löss och loppor. Bakterien kan orsaka Rickettsios hos människa, en sjukdom där de vanligaste symtomen är hög feber, huvudvärk, muskelvärk och i vissa fall ett bettmärke (eschar). I Sverige är Rickettsia helvetica, som tillhör spotted fever gruppen (SFG), den enda fästingöverförda rickettsia bakterien som hittats allmänt i naturen. Patogeniciteten för R. helvetica är ofullständigt utredd, men ”aneruptive fever” och hjärtmuskelinflammation har rapporterats. Avhandlingen beskriver delar av smittkedjan för SFG rickettsia i Sverige. Bakteriernas förekomst i fästingar plockade från fåglar har studerats, likaså det ekologiska tryck som flyttfåglars bärarskap av infekterade fästingar bidrar med när de korsar olika världsdelar. Mer än var tionde fästing var infekterad med rickettsia bakterier, i huvudsak R. helvetica. Det visade sig att flyttfåglar bidrar inte bara till långväga spridning av bakterier utan även till införsel av nya potentiellt patogena rickettsiaarter, i detta fall identifierades R. monacensis och en R. sp strain Davousti liknande art. Vidare analyserades seroreaktivitet mot Rickettsia helvetica hos både tamdjur och vilda djur, vilket visade på antikroppsutveckling, som uttryck för smittexposition, i mer än vart femte djur. Djurens roll som reservoar för bakterien är inte klarlagd, men oavsett är djuren indirekt involverade i spridningen av bakterien till människa via infekterade fästingar som suger blod. Seroreaktivitet hos människa har också studerats. Patienter, provtagna på grund av misstanke om borreliainfektion, samt blodgivare hade detekterbara antikroppar mot Rickettsiae, med högst prevalens i gruppen med misstänkt borreliainfektion. Fynden visar att människor i Sverige är exponerade för och utvecklar en immunreaktion mot rickettsia. Att R. helvetica skulle kunna ge allvarlig sjukdom verifieras av ett patientfall med subakut meningit där bakterien för första gången visats ge invasiv infektion med påverkan på nervsystemet (CNS engagemang) och där bakterien isolerats från patientens ryggmärgsvätska.  Morfologi och tillväxtegenskaper för R. helvetica undersöktes för att bättre förstå bakteriens invasivitet och virulens. Fynden indikerar att invasiviteten är jämförbar med andra rickettsiaarter men R. helvetica verkar ha en stabil men något långsammare tillväxt. Rickettsia helvetica är endemisk i Sverige och måste tas i beaktande vid sjukdomsutredning efter ett fästingbett.