Made available in DSpace on 2014-12-17T15:37:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 JoseRLPC_DISSERT.pdf: 5508734 bytes, checksum: 81d9b9240f44158090493b3b76b26129 (MD5) Previous issue date: 2011-10-27 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior / The 3-hydroxytyramine/dopamine (DA) is a monoamine of catecholamineric group and consists in the progenitor substantia of synthesis of noradrenaline and adrenaline, having the enzyme tyrosine hydroxylase as a regulator of this process. Nuclei of midbrain expressing DA are the retrorubral field (RRF, A8 group), the substantia nigra pars compacta (SNc, A9 group) and the ventral tegmental area (VTA, A10 group). These nuclei are involved in three complex circuitry called mesostriatal, mesocortical and mesolimbic, which are related directly with various behavioral manifestations such as motor control, reward signaling in behavioural learning, motivation and pathological manifestations of Parkinson s disease and schizophrenia. The aim of this study was describe the morphology of midbrain dopaminergic neurons (A8, A9 and A10) of the rock cavy (Kerodon rupestris), a rodent belonging to the family Caviidae typical of the Brazilian Northeast, which is being adopted as a model for neuroanatomical studies in laboratory of neuroanatomy of the Federal University of Rio Grande do Norte. Coronal sections of brains of the rock cavies were submitted to staining by Nissl s method and immunohistochemistry against tyrosine hydroxylase. The nuclear organization of the midbrain dopaminergic nuclei of the rock cavy is very similar to that found in other animals of the order Rodentia, except by the presence of the tail of substantia nigra, which was found only in the studied species. We concluded that the midbrain dopaminergic nuclei are phylogenetically stable among species, but we think to be it necessary to expand the studies about the particularity found the rock cavy, investigating its occurrence in other species of rodents or investigating its functional relevance / A 3-hidroxitiramina/dopamina (DA) ? uma monoamina do grupo das catecolaminas e consiste na subst?ncia precursora da s?ntese de noradrenalina e adrenalina, tendo a enzima tirosinahidroxilase (TH) como reguladora deste processo. Os n?cleos do mesenc?falo que expressam DA s?o a zona retrorubral (RRF, grupo A8), a subst?ncia negra pars compacta (SNc, grupo A9) e a ?rea tegmental ventral (VTA, grupo A10). Tais n?cleos est?o envolvidos em tr?s complexas circuitarias, chamadas mesostriatal, mesol?mbica e mesocortical, as quais est?o relacionadas diretamente com diversas manifesta??es comportamentais como controle da motricidade, sinaliza??o de recompensa na aprendizagem comportamental, motiva??o e nas manifesta??es patol?gicas da Doen?a de Parkinson e esquizofrenia. O objetivo deste estudo foi descrever a morfologia dos n?cleos dopamin?rgicos do mesenc?falo (A8, A9 e A10) do moc? (Kerodon rupestris), um roedor pertencente ? fam?lia Caviidae t?pico da regi?o Nordeste do Brasil, que est? sendo adotado como modelo para estudos neuroanat?micos no Laborat?rio de Neuroanatomia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Sec??es coronais do enc?falo do moc? foram submetidas ? colora??o pelo m?todo de Nissl e imunoistoqu?mica contra tirosina-hidroxilase. A organiza??o nuclear do sistema dopamin?rgico do mesenc?falo do moc? ? muito semelhante ao que foi encontrado em outros animais da ordem Rodentia, exceto na presen?a da cauda da subst?ncia negra, que foi encontrada apenas na esp?cie em quest?o. Conclu?mos que os n?cleos dopamin?rgicos do mesenc?falo s?o filogeneticamente est?veis entre as esp?cies, por?m percebemos a necessidade de se ampliar os estudos acerca da particularidade encontrada no moc?, seja investigando a sua ocorr?ncia em outras esp?cies de roedores, seja investigando a sua relev?ncia funcional

A expressão de respostas de medo condicionadas e incondicionadas geradas por estímulos auditivos de natureza aversiva envolve a transmissão neural do colículo inferior (CI) para o núcleo geniculado medial do tálamo, principalmente através do seu núcleo central (CIc). Como outras drogas de abuso, o álcool atua em múltiplos alvos no cérebro produzindo uma variedade de efeitos, incluindo tanto efeitos recompensadores quanto aversivos. A ingestão crônica e a síndrome de abstinência ao álcool promovem alterações severas na regulação homeostática entre GABA e glutamato: os principais neurotransmissores inibitório e excitatório respectivamente, do sistema nervoso central, particularmente do CI. Esse estudo tem o objetivo de investigar os efeitos da interrupção crônica de álcool no processamento da informação acústica no CIc de ratos dependentes de álcool pelo uso da técnica dos potenciais evocados auditivos (PEA). Como uma medida adicional, os PEAs também foram registrados em ratos sob os efeitos do álcool. A influência da neurotransmissão de GABA e de glutamato na modulação das modificações induzidas pela abstinência ao álcool foi analisada por microinjeções locais no CI do agonista GABAA muscimol e do antagonista NMDA AP7. Nossos resultados mostraram que a ingestão crônica de álcool promove o seu bem conhecido efeito ansiolítico no processamento da informação auditiva no CIc, reduzindo a amplitude do PEA. Por outro lado, a abstinência ao álcool causa um aumento da sensibilidade dos neurônios do CIc a estímulos auditivos. Este efeito apareceu somente após 96 horas da retirada do álcool. Os resultados obtidos com a manipulação farmacológica mostraram que o muscimol e o AP7 promoveram efeitos bastante distintos com cursos de tempo diferentes. De fato, o muscimol foi eficaz na redução dos PEAs em ratos com 48 horas de abstinência. O antagonismo de receptores glutamatérgicos NMDA ocorreu somente após 96 horas da retirada do álcool. Esses resultados mostraram que as modificações induzidas pela abstinência ao álcool em neurônios do CIc de ratos dependentes de álcool são diferentemente modulados por mecanismos GABA e NMDA. / The expression of conditioned and unconditioned fear responses generated by auditory stimuli of aversive nature, involves neural transmission from the inferior colliculus (IC) to the medial geniculate nucleus of the thalamus and thence to the integrates acoustic information of aversive nature, mainly by its central nucleus (cIC). Like other drugs of abuse, alcohol acts on multiple targets in the brain to produce a complex array of effects, including both rewarding and aversive ones. Alcohol administration and alcohol withdrawal syndrome promote severe changes in the normal homeostatic regulation between GABA and glutamate; the major inhibitory and excitatory neurotransmitters in the IC, respectively. This study was aimed at investigating the alcohol chronic withdrawal effects on the processing of acoustic information in the cIC of alcohol-dependent rats through the use of the auditory evoked potentials (AEPs) technique. As an additional measure AEPs were also recorded in rats under alcohol effects. The influence of GABA and glutamate neurotransmission on the modulation of changes induced by alcohol withdrawal was analyzed by local IC microinjections of the GABAA agonist muscimol and the NMDA antagonist AP7. Our results showed that the chronic intake of alcohol promotes its well-known anxiolytic-like effects on the processing of auditory information in the cIC, reducing the amplitude of the AEPs. On the other hand, alcohol withdrawal causes increased sensitivity of the cIC neurons to auditory stimuli. This effect appeared only after 96 hours of alcohol withdrawal. The results obtained with the pharmacological manipulation showed that muscimol and AP7 promoted quite distinct effects with different time courses. In fact, muscimol was effective in reducing AEPs in 48 hours withdrawal-rats. The antagonism of glutamate NMDA receptors occurred only at 96 hours of alcohol withdrawal. These results showed that the changes induced by alcohol withdrawal on cIC neurons of alcohol-dependent rats are differently modulated by GABA and NMDA mechanisms.

A expressão de respostas de medo condicionadas e incondicionadas geradas por estímulos auditivos de natureza aversiva envolve a transmissão neural do colículo inferior (CI) para o núcleo geniculado medial do tálamo, principalmente através do seu núcleo central (CIc). Como outras drogas de abuso, o álcool atua em múltiplos alvos no cérebro produzindo uma variedade de efeitos, incluindo tanto efeitos recompensadores quanto aversivos. A ingestão crônica e a síndrome de abstinência ao álcool promovem alterações severas na regulação homeostática entre GABA e glutamato: os principais neurotransmissores inibitório e excitatório respectivamente, do sistema nervoso central, particularmente do CI. Esse estudo tem o objetivo de investigar os efeitos da interrupção crônica de álcool no processamento da informação acústica no CIc de ratos dependentes de álcool pelo uso da técnica dos potenciais evocados auditivos (PEA). Como uma medida adicional, os PEAs também foram registrados em ratos sob os efeitos do álcool. A influência da neurotransmissão de GABA e de glutamato na modulação das modificações induzidas pela abstinência ao álcool foi analisada por microinjeções locais no CI do agonista GABAA muscimol e do antagonista NMDA AP7. Nossos resultados mostraram que a ingestão crônica de álcool promove o seu bem conhecido efeito ansiolítico no processamento da informação auditiva no CIc, reduzindo a amplitude do PEA. Por outro lado, a abstinência ao álcool causa um aumento da sensibilidade dos neurônios do CIc a estímulos auditivos. Este efeito apareceu somente após 96 horas da retirada do álcool. Os resultados obtidos com a manipulação farmacológica mostraram que o muscimol e o AP7 promoveram efeitos bastante distintos com cursos de tempo diferentes. De fato, o muscimol foi eficaz na redução dos PEAs em ratos com 48 horas de abstinência. O antagonismo de receptores glutamatérgicos NMDA ocorreu somente após 96 horas da retirada do álcool. Esses resultados mostraram que as modificações induzidas pela abstinência ao álcool em neurônios do CIc de ratos dependentes de álcool são diferentemente modulados por mecanismos GABA e NMDA. / The expression of conditioned and unconditioned fear responses generated by auditory stimuli of aversive nature, involves neural transmission from the inferior colliculus (IC) to the medial geniculate nucleus of the thalamus and thence to the integrates acoustic information of aversive nature, mainly by its central nucleus (cIC). Like other drugs of abuse, alcohol acts on multiple targets in the brain to produce a complex array of effects, including both rewarding and aversive ones. Alcohol administration and alcohol withdrawal syndrome promote severe changes in the normal homeostatic regulation between GABA and glutamate; the major inhibitory and excitatory neurotransmitters in the IC, respectively. This study was aimed at investigating the alcohol chronic withdrawal effects on the processing of acoustic information in the cIC of alcohol-dependent rats through the use of the auditory evoked potentials (AEPs) technique. As an additional measure AEPs were also recorded in rats under alcohol effects. The influence of GABA and glutamate neurotransmission on the modulation of changes induced by alcohol withdrawal was analyzed by local IC microinjections of the GABAA agonist muscimol and the NMDA antagonist AP7. Our results showed that the chronic intake of alcohol promotes its well-known anxiolytic-like effects on the processing of auditory information in the cIC, reducing the amplitude of the AEPs. On the other hand, alcohol withdrawal causes increased sensitivity of the cIC neurons to auditory stimuli. This effect appeared only after 96 hours of alcohol withdrawal. The results obtained with the pharmacological manipulation showed that muscimol and AP7 promoted quite distinct effects with different time courses. In fact, muscimol was effective in reducing AEPs in 48 hours withdrawal-rats. The antagonism of glutamate NMDA receptors occurred only at 96 hours of alcohol withdrawal. These results showed that the changes induced by alcohol withdrawal on cIC neurons of alcohol-dependent rats are differently modulated by GABA and NMDA mechanisms.

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The reinforcing properties of nicotine depend partly on cholinergic projections from the pedunculopontine tegmental (PPTg) and laterodorsal tegmental (LDTg) nuclei to midbrain dopamine neurons in the ventral tegmental area (VTA) and substantia nigra pars compacta (SNc). Neuronal activation was investigated using Fos expression in these areas following acute (0, 0.1, 0.4, 0.8mg/kg) or chronic systemic nicotine (0, 0.1, 0.4, 0.8, 1.0mg/kg given once per day for 5 days). We also examined co-localization of Fos expression in bNOS and TH positive neurons to determine what populations of neurons were activated by nicotine. Acute nicotine resulted in dose related Fos expression, with the biggest increase seen after 0.4mg/kg nicotine, but no co-localization occurred with bNOS in the PPTg/LDTg. Surprisingly, nicotine also failed to activate midbrain dopamine neurons. After animals were sensitized to nicotine there was a similar dose response curve in Fos expression, but the biggest increase was seen after 0.8mg/kg nicotine. Chronic nicotine, like acute, also preferentially activated non-cholinergic neurons in the LDTg and PPTg and non-dopamine neurons in the SNc and VTA. Further experiments looked at the mechanisms of Fos expression after nicotine administration. Fos expression in the LDTg/PPTg and SNc/VTA was suppressed after d-amphetamine, despite an increase in locomotor activity, suggesting that the increased Fos expression after chronic nicotine was not simply due to the locomotor activating effects of sensitized nicotine. Blocking autoreceptors in the dopaminergic midbrain by haloperidol pre-treatment did not increase Fos expression in dopamine neurons indicating that the inhibitory mechanism was not dependent on local autoreceptors. Novel methods of visualising and lesioning GABA neurons in the mesopontine tegmentum and midbrain were also examined. The data suggest that the mechanisms by which dopamine is involved in the pharmacological actions of passively administered nicotine are more complex than was first thought and that the role of non-dopamine neurons in the VTA (possibly GABA or glutamate containing) are also important.

O medo e a ansiedade são emoções que apresentam claro valor adaptativo, e que tem suas origens nas reações de defesa que os animais exibem em resposta a situações de ameaça que podem comprometer sua integridade física ou sobrevivência. Recentes estudos têm indicado que a matéria cinzenta periaquedutal dorsal (MCPD) está envolvida na organização e expressão de comportamentos intempestivos do tipo fuga e luta, os quais são relacionados ao estado de medo, e também participa, juntamente com estruturas prosencefálicas (ex. córtex pré-frontal, sistema septo-hipocampal e amígdala), do controle de comportamentos defensivos mais elaborados e orientados relacionados à ansiedade. O presente estudo investigou a participação da MCPD na modulação de diferentes comportamentos defensivos (p. ex. fuga, esquiva e avaliação de risco) induzidos por métodos artificial (estimulação química) e naturalístico (exposição ao predador) em camundongos. Na primeira etapa, investigamos o padrão de resposta comportamental induzida pela infusão do ácido D,L-homocistéico (DLH, estímulo aversivo químico) na MCPD em diferentes situações ou ambientes, com e sem grande disponibilidade de espaço - o Mouse Defense Test Battery (MDTB) e a Arena (Experimento 1), respectivamente. Além disso, o presente estudo avaliou a habilidade dos animais de reagirem a estímulos aversivos (predador) durante o período inicial (nos 60 s iniciais) do efeito do ácido DLH (fuga explosiva) (Experimento 3), e imediatamente após esse período, no qual o animal apresente comportamento de congelamento ou imobilidade (Experimento 2). Nossos resultados indicaram que a fuga desencadeada pela estimulação química é a resposta predominante de camundongos e que sua exibição depende da disponibilidade de espaço, uma vez que a maioria dos saltos observados na arena está intimamente relacionada ao contato tátil do animal com as paredes do aparato. Esse perfil de respostas de fuga explosiva e saltos parece não representar o padrão comportamental defensivo natural, tal como acontece diante de uma ameaça proximal (ex. um predador), uma vez que durante a estimulação química os camundongos apresentaram um déficit na estratégia antipredador. A segunda etapa do estudo avaliou os efeitos da injeção intra-MCPD do agonista glutamatérgico ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), do inibidor da enzima de síntese do óxido nítrico neuronial (NOSn), N?-propil-L-arginina (NPLA) (Experimento 4), e do agonista não seletivo de receptores do fator de liberação de corticotrofina (CRF), CRF ovino (oCRF) (Experimento 5), no comportamento defensivo de camundongos submetidos ao MDTB e ao teste de exposição ao rato (Rat Exposure Test; RET). Os resultados da segunda etapa demonstraram que a ativação de receptores NMDA na MCPD de camundongos intensifica comportamentos relacionados à esquiva do predador. De maneira interessante, essas alterações produzidas pelo NMDA foram consistentemente revertidas pelo inibidor da NOSn, previamente microinjetado no mesmo sítio. Além disso, efeitos intrínsecos do NPLA atenuaram as respostas de esquiva e de avaliação de risco em camundongos submetidos ao RET. Por fim, os resultados da segunda etapa também apontaram para um efeito proaversivo (nas respostas de salto e de esquiva) do agonista de receptores CRF, indicando uma participação dos sistemas glutamatérgico, nitrérgico e CRFérgico, localizados na MCPD, na modulação de diferentes estratégias defensivas (ex. esquiva, avaliação de risco e saltos) de camundongos submetidos ao confronto com o predador. Em conjunto, nossos resultados corroboram a hipótese de que a MPCD está envolvida tanto na organização e expressão de comportamentos intempestivos do tipo fuga e luta como também no controle de comportamentos defensivos mais elaborados e orientados, tais como a avaliação de risco e a esquiva. / The midbrain dorsal periaqueductal grey (DPAG) is part of the brain defensive system involved in active defense reactions to threatening stimuli. Many lines of evidence suggest that besides fundamentally controlling fear-like responses (fight and flight) the DPAG also controls responses related to anxiety, such as avoidance and risk assessment. This study investigated the role of DPAG on different defensive strategies (i.e. flight, avoidance and risk assessment) elicited by artificial (chemical stimulation, Experiments 1-3) and naturalistic (exposure to predator, Experiments 4 and 5) paradigms in mice. Firstly, D,L-Homocysteic acid (DLH) was infused into the DPAG and behavioral responses of mice were evaluated in two different situations, a rectangular novel chamber and a large oval runway, the Mouse Defense Test Battery (MDTB) apparatus (Exp. 1). We also investigated the ability of mice to react to a threatening stimulus (ex. a predator) during (Exp. 3) and immediately after (Exp. 2) the hyperactive responses (ex. jumping and running) induced by DLH injection. Our results indicated that running as opposed to jumping is the primary response in mice injected with DLH into the DPAG when the environment enables flight. However, mice did not react the predator during the flight reaction induced by chemical stimulation, suggesting the behavioral profile induced by DLH infusion into the DPAG is not related to a normal antipredator flight. In the Experiments 4 and 5, we evaluated the effects of three different compounds, N-methyl-D-Aspartate (NMDA), a NMDA receptor agonist, N?-propyl-L-arginine (NPLA), an neuronal nitric oxide synthase (nNOS) inhibitor as well as ovine CRF (oCRF), a nonspecific corticotropin-releasing factor (CRF) receptor agonist, injected into the DPAG of mice, in two predator-stress situations, the Mouse Defense Test Battery (MDTB), and the Rat Exposure Test (RET). Firstly, our results demonstrated that NMDA receptor activation into the mouse DPAG enhances antipredator reactivity (avoidance), an effect that was attenuated by prior infusion of NPLA into the same site. Moreover, the results from the Experiment 4 indicated that the NPLA treatment per se induces consistent anti-aversive effects on defensive behaviors (avoidance and risk assessment) of mice confronted by predator. Finally, our results pointed out a proaversive effect (e.g. increased jump escapes and avoidance behaviors) following intra-DPAG infusion of oCRF, suggesting an important role of glutamatergic, nitrergic and CRFergic systems into the DPAG on the defensive behaviors (risk assessment, avoidance and jumps) elicited by the confront to the predator. Taken together, present results are compatible with previous studies which have emphasized the role of the periaqueductal gray in the modulation of behavioral responses related to anxiety such as risk assessment and avoidance besides fundamentally controlling fear-like responses.

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One of the major goals of developmental biology is to understand how specialized groups of cells arise from an initially unspecified cell population. The vertebrate hindbrain is transiently segmented along its anterior-posterior axis into lineage-restricted compartments called rhombomeres, making it an excellent model in which to study the genetic mechanisms of axial patterning. Hox homeodomain transcription factors (TF), in close partnership with the Pbx and Meis families of TALE-class homeodomain proteins, impart unique molecular identities to the hindbrain rhombomeres, thereby specifying functionally specialized neurons within each segment. The broad goals of this thesis are to clarify the roles of Meis1 and Tshz3b TFs in Hox-dependent hindbrain patterning, and to examine the Hox-independent roles of Pbx and Meis proteins in axial patterning of the visual system. While it is clear that Hox-Pbx-Meis complexes regulate hindbrain segmentation, the contributions of individual Meis proteins are not well understood. I have shown that Meis1-depleted embryos exhibit neuronal patterning defects, even though the hindbrain retains its segmental organization. This suggests that Meis1 is making important contributions to neuronal development downstream of rhombomeric specification. A zinc-finger TF called Teashirt (Tsh) cooperates with Hox-Pbx-Meis complexes to establish segmental identity in Drosophila, but this role not been tested in vertebrates. I found that overexpression of tshz3b produces segmentation defects reminiscent of Hox-Pbx-Meis loss of function phenotype, likely by acting as a transcriptional repressor. Thus, Tshz3b may be a negative regulator of Hox- dependent hindbrain patterning. Like the hindbrain, visual system function requires that positional information be correctly specified in the retina and midbrain. I found that zebrafish Pbx and Engrailed homeodomain TFs are biochemical DNA binding partners, and that this interaction is required to maintain the midbrain as a lineage- restricted compartment. Additionally, I show that Meis1 specifies positional information in both the retina and midbrain, thereby helping to organize the axonal connections between the eye and brain. Taken together, this thesis clarifies our understanding of Hox-dependent hindbrain patterning, and makes the claim that Pbx and Meis perform a general axial patterning function in anterior neural tissues such as the hindbrain, midbrain and retina. / Molecular Biology and Genetics

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O medo e a ansiedade são emoções que apresentam claro valor adaptativo, e que tem suas origens nas reações de defesa que os animais exibem em resposta a situações de ameaça que podem comprometer sua integridade física ou sobrevivência. Recentes estudos têm indicado que a matéria cinzenta periaquedutal dorsal (MCPD) está envolvida na organização e expressão de comportamentos intempestivos do tipo fuga e luta, os quais são relacionados ao estado de medo, e também participa, juntamente com estruturas prosencefálicas (ex. córtex pré-frontal, sistema septo-hipocampal e amígdala), do controle de comportamentos defensivos mais elaborados e orientados relacionados à ansiedade. O presente estudo investigou a participação da MCPD na modulação de diferentes comportamentos defensivos (p. ex. fuga, esquiva e avaliação de risco) induzidos por métodos artificial (estimulação química) e naturalístico (exposição ao predador) em camundongos. Na primeira etapa, investigamos o padrão de resposta comportamental induzida pela infusão do ácido D,L-homocistéico (DLH, estímulo aversivo químico) na MCPD em diferentes situações ou ambientes, com e sem grande disponibilidade de espaço - o Mouse Defense Test Battery (MDTB) e a Arena (Experimento 1), respectivamente. Além disso, o presente estudo avaliou a habilidade dos animais de reagirem a estímulos aversivos (predador) durante o período inicial (nos 60 s iniciais) do efeito do ácido DLH (fuga explosiva) (Experimento 3), e imediatamente após esse período, no qual o animal apresente comportamento de congelamento ou imobilidade (Experimento 2). Nossos resultados indicaram que a fuga desencadeada pela estimulação química é a resposta predominante de camundongos e que sua exibição depende da disponibilidade de espaço, uma vez que a maioria dos saltos observados na arena está intimamente relacionada ao contato tátil do animal com as paredes do aparato. Esse perfil de respostas de fuga explosiva e saltos parece não representar o padrão comportamental defensivo natural, tal como acontece diante de uma ameaça proximal (ex. um predador), uma vez que durante a estimulação química os camundongos apresentaram um déficit na estratégia antipredador. A segunda etapa do estudo avaliou os efeitos da injeção intra-MCPD do agonista glutamatérgico ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), do inibidor da enzima de síntese do óxido nítrico neuronial (NOSn), N?-propil-L-arginina (NPLA) (Experimento 4), e do agonista não seletivo de receptores do fator de liberação de corticotrofina (CRF), CRF ovino (oCRF) (Experimento 5), no comportamento defensivo de camundongos submetidos ao MDTB e ao teste de exposição ao rato (Rat Exposure Test; RET). Os resultados da segunda etapa demonstraram que a ativação de receptores NMDA na MCPD de camundongos intensifica comportamentos relacionados à esquiva do predador. De maneira interessante, essas alterações produzidas pelo NMDA foram consistentemente revertidas pelo inibidor da NOSn, previamente microinjetado no mesmo sítio. Além disso, efeitos intrínsecos do NPLA atenuaram as respostas de esquiva e de avaliação de risco em camundongos submetidos ao RET. Por fim, os resultados da segunda etapa também apontaram para um efeito proaversivo (nas respostas de salto e de esquiva) do agonista de receptores CRF, indicando uma participação dos sistemas glutamatérgico, nitrérgico e CRFérgico, localizados na MCPD, na modulação de diferentes estratégias defensivas (ex. esquiva, avaliação de risco e saltos) de camundongos submetidos ao confronto com o predador. Em conjunto, nossos resultados corroboram a hipótese de que a MPCD está envolvida tanto na organização e expressão de comportamentos intempestivos do tipo fuga e luta como também no controle de comportamentos defensivos mais elaborados e orientados, tais como a avaliação de risco e a esquiva. / The midbrain dorsal periaqueductal grey (DPAG) is part of the brain defensive system involved in active defense reactions to threatening stimuli. Many lines of evidence suggest that besides fundamentally controlling fear-like responses (fight and flight) the DPAG also controls responses related to anxiety, such as avoidance and risk assessment. This study investigated the role of DPAG on different defensive strategies (i.e. flight, avoidance and risk assessment) elicited by artificial (chemical stimulation, Experiments 1-3) and naturalistic (exposure to predator, Experiments 4 and 5) paradigms in mice. Firstly, D,L-Homocysteic acid (DLH) was infused into the DPAG and behavioral responses of mice were evaluated in two different situations, a rectangular novel chamber and a large oval runway, the Mouse Defense Test Battery (MDTB) apparatus (Exp. 1). We also investigated the ability of mice to react to a threatening stimulus (ex. a predator) during (Exp. 3) and immediately after (Exp. 2) the hyperactive responses (ex. jumping and running) induced by DLH injection. Our results indicated that running as opposed to jumping is the primary response in mice injected with DLH into the DPAG when the environment enables flight. However, mice did not react the predator during the flight reaction induced by chemical stimulation, suggesting the behavioral profile induced by DLH infusion into the DPAG is not related to a normal antipredator flight. In the Experiments 4 and 5, we evaluated the effects of three different compounds, N-methyl-D-Aspartate (NMDA), a NMDA receptor agonist, N?-propyl-L-arginine (NPLA), an neuronal nitric oxide synthase (nNOS) inhibitor as well as ovine CRF (oCRF), a nonspecific corticotropin-releasing factor (CRF) receptor agonist, injected into the DPAG of mice, in two predator-stress situations, the Mouse Defense Test Battery (MDTB), and the Rat Exposure Test (RET). Firstly, our results demonstrated that NMDA receptor activation into the mouse DPAG enhances antipredator reactivity (avoidance), an effect that was attenuated by prior infusion of NPLA into the same site. Moreover, the results from the Experiment 4 indicated that the NPLA treatment per se induces consistent anti-aversive effects on defensive behaviors (avoidance and risk assessment) of mice confronted by predator. Finally, our results pointed out a proaversive effect (e.g. increased jump escapes and avoidance behaviors) following intra-DPAG infusion of oCRF, suggesting an important role of glutamatergic, nitrergic and CRFergic systems into the DPAG on the defensive behaviors (risk assessment, avoidance and jumps) elicited by the confront to the predator. Taken together, present results are compatible with previous studies which have emphasized the role of the periaqueductal gray in the modulation of behavioral responses related to anxiety such as risk assessment and avoidance besides fundamentally controlling fear-like responses.