Limiter la perte d'atomes, privilégier l'usage de catalyseurs, s'abstenir de l'utilisation de réactifs toxiques et éviter les étapes de purifications sont certains des challenges de la chimie moderne. De nombreuses recherches ont donc été consacrées au développement de réactions dites ''tandems''. La réaction d'isomérisation d'alcène permet dans certains cas de générer une toute nouvelle réactivité au sein d'une molécule, en déplaçant une double liaison. Cette réaction requiert souvent un catalyseur de type hydrure avec un métal de transition. Ce mémoire décrit la mise au point de nouvelles réactions ''tandems'' dont l'une des composantes mise en jeu est une réaction isomérisation d'oléfine. Une attention toute particulière a été adressée à la synthèse de vinylboronates notamment par métathèse croisée. Outre les nombreuses applications en synthèse organique qui sont présentées dans ce mémoire, ces intermédiaires peuvent être isomérisés en allylboronates. Ces derniers peuvent réagir avec un aldéhyde pour donner des alcools homoallyliques avec une complète diastéréosélectivité. Ces alcools ont, entre autres, été utilisés en synthèse totale de plusieurs molécules naturelles complexes présentant un motif 2,3-dihydrobenzofurane. / Some of the new challenges of modern synthetic chemistry are: atom economy, employment of catalytic processes, avoidance of toxic reactants and limitation of purification steps. A lot of work has been devoted to the development of tandem reactions. A new reactivity could be generated in a molecule thanks to an isomerisation (or migration) reaction of an alkene. This reaction often needs an hydride specie which comes from a transition metal catalyst. This PhD thesis is about the development of new tandem reactions in which at least one step is an isomerisation of an olefin. A great attention has been dedicated to the synthesis of vinylboronates especially with a cross-metathesis strategy. These intermediates are of great importance in organic chemistry and can be useful in a wide range of reactions. One of those reactions is the transformation of vinylboronates to allylboronates thanks to an isomerisation step. Allylboronates can then react with aldehydes to generate homoallylic alcohols with total diastereoselectivity. These new reactions have found applications in total synthesis of natural molecules with a 2,3-dihydrobenzofuran core.

The work presented in this thesis details the synthetic modification of the clinically important aminoglycoside antibiotics, neomycin B, paromomycin and tobramycin. We sought to modify aminoglycosides by attaching lipophilic groups, including fatty acids and steroids, with a view to improving the bacterial membrane permeability of these species, and ultimately their efficacy in the treatment of tuberculosis. Our initial synthetic strategy involved direct and specific functionalization of the singular primary hydroxyl group of the aminoglycoside antibiotic neomycin B, with lipophilic groups containing carboxylic acid functions via Mitsunobu esterification. Although, direct and selective Mitsunobu acylation of the primary hydroxyl group proved unsuccessful in the case of the pseudo tetrasaccharide neomycin B, the Mitsunobu reaction did however result in selective chemistry elsewhere in the molecule and this has been exploited for modification of the ido (ring IV) and streptamine (ring II) ring systems. Under carefully controlled conditions, the Mitsunobu reaction has been used for the selective dehydration of the ido ring, to give the talo epoxide, and, under more forcing Mitsunobu dehydration conditions, an aziridine function has been introduced into the streptamine moiety. Both the epoxide and the epoxide-aziridine neomycin building blocks were utilized as synthons in subsequent chemical transformations. Seventeen novel neomycin derivatives featuring modification of ring IV and/or ring II were obtained using this approach. Explicit structural elucidation of all the synthetic intermediates and the final products was achieved using high temperature NMR spectroscopy. Direct and specific functionalization of the singular primary hydroxyl group at the C5 position of the ribose ring (ring III) of neomycin B was achieved, via a procedure based in part on selective tripsylation of the C5III primary hydroxyl group of neomycin B reported previously, followed by subsequent displacement of the tripsyl group by azide. Terminal alkyne containing lipophilic esters were then successfully attached to the ribose residue of neomycin B via Cu(I)-mediated azide-alkyne coupling reaction. In addition to the isolation of two fortuitous, new and versatile synthons i.e. monoanhydro neomycin and bis-anhydro neomycin for modification of ring IV and ring II of neomycin, a third synthon based on neomycin framework, allowing stepwise modification of ring III and ring IV was designed and synthesized. This synthon features an epoxide function in the ido ring, and a protected amine function at the C5 position of the ribose ring. Examples of the stepwise use of this synthon for further synthetic modification of the neomycin framework were demonstrated. Fourteen novel neomycin derivatives featuring modification of ring III and /or ring IV were obtained and characterized. Regioselective Mitsunobu esterification of the single primary hydroxyl group of the pseudo trisaccharide tobramycin was utilized successfully to link a variety of hydrophobic esters with tobramycin. Nine lipophilic tobramycin derivatives with significant structural diversity were synthesised and characterized. In a preliminary study, the applicability of the Mitsunobu dehydration reaction for the regioselective formation of an epoxide ring in the ido moiety of the pseudo tetrasaccharide aminoglycoside antibiotic paromomycin system was confirmed. The regioselective ring-opening of the derived epoxide with azide at C3IV of paromomycin was also successfully demonstrated. In total, forty-two new potential aminoglycoside antibiotics have been synthesized and characterized.

Dans une première partie, la protection des phénols et des pyridinols a été étudiée. Une nouvelle méthode de tetrahydropyranylation a été développée via la réaction de Mitsunobu. Les pyridinols et des phénols ont ainsi été protégés sous forme d'acétal. Cette méthode est sélective d'un phénol vis-à-vis d'un alcool ou d'une amine. La métallation régiosélective des pyridinols 3- et 4- OTHP a été ensuite réalisée. La fonctionnalisation de ces composés, via des réactions successives de métallation et une hydrolyse acide, a permis la synthèse de pyridinols difonctionnalisés "one-pot". Dans le but d'étudier le pouvoir ortho-directeur du groupe O-THP lors de la réaction de métallation, des essais de déprotonations compétitives ont été réalisés avec un pyridinol protégé par un OMe ou une carbamate. Dans une seconde partie, nous avons étudié une synthèse courte et efficace de la (-)-lentiginosine et de ses épimères à partir de la 2-bromopyridine avec de bons rendements. Nous avons synthétisé la (-)-lentiginosine et deux de ses épimères avec de bons rendements. Au cours de cette synthèse, nous avons développé une nouvelle méthodologie de quaternarisation de pyridine via la réaction de Mitsunobu.

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Arabinoxylan ferulate representing a macromolecular LCC model valid for annual plants is synthesized under Mitsunobu conditions. The content of ferulic acid ester is tuned by the reaction conditions achieving degree of substitution values from 0.09 to 0.45. Utilization of the chloride-free solvent N-methyl-2-pyrrolidone allows the design of pure Mitsunobu products without occurrence of deoxychloro moieties arising from Appel type reaction. 2D NMR experiments reveal nature-identical structure of ferulate moieties present at position 5 of the arabinose side chain. Enzymatic dehydrogenation polymerization of coniferyl alcohol on ferulate anchor groups under homogeneous conditions lead to β-O-4, β-5, and Hibbert ketone structures identified by Py-GC-MS. The results are valuable to study structure-property relationships within the formation of natural and non-native lignins.

Les vinylphosphonates fonctionnalisés représentent une classe importante de briques moléculaires utilisées en synthèse organique et suscitent un grand intérêt au niveau biologique. Ainsi, nous avons étudié différentes voies de synthèse pour accéder à ces composés. Il en ressort une méthode généralisable, faisant intervenir une réaction de substitution organocatalysée, à partir d’un substrat phosphoré original, et permettant d’obtenir de nombreux vinylphosphonates non décrits jusqu’ici. Par la suite, la synthèse de vinylphosphonates azahétérocycliques a été abordée en employant la réaction de métathèse cyclisante à partir de substrats adéquats, eux-mêmes obtenus par le biais de la méthodologie décrite précédemment.Nous avons enfin mis au point la première synthèse totale énantioselective de la molécule UPF 702 (vinylphosphonate cyclique comportant un motif acide aminé), connue pour ses propriétés biologiques notamment comme agoniste de récepteurs du glutamate et présentant ainsi un potentiel thérapeutique contre les maladies du système nerveux central. Deux voies de synthèses ont été imaginées, basées sur des réactions organocatalysées et de métathèse cyclisante. L’introduction de la chiralité a été réalisée via des réactions de désymétrisation ou de dédoublement enzymatiques et l’accès à l’amine par un réarrangement de Curtius. / Functionalized vinylphosphonates constitute an important class of building blocks used in organic synthesis and aroused great interest due to their various biological activities. Thus, we developed several synthetic methodologies to reach these compounds. The most general method entails an organocatalyzed substitution reaction using an original substrate, and allows the synthesis of numerous hitherto unknown vinylphosphonates.Then, the synthesis of azaheterocyclic vinylphosphonates was investigated using the ring closing metathesis from appropriate substrates which are obtained through the above methodology.Finally, we have set up the first enantioselective synthesis of UPF 702 (a cyclic vinylphosphonate including the amino acid moiety), known to exhibit agonist activity towards glutamate receptors, and thus potentially active against central nervous system diseases. Two synthetic approaches were devised, based on the organocatalyzed substitution followed by ring closing metathesis. The enantioselectivity was brought by enzymatic resolution or desymmetrisation, whereas the amino acid was prepared via a Curtius rearrangement.

Au cours de cette thèse, deux sujets distincts ont été étudiés : d’une part la synthèse d’analogues de la coelentérazine, substrat de différentes luciférases, pour une application en imagerie in vivo, et d’autre part la synthèse d’analogues du (-)-EGCG, inhibiteur de la kinase Dyrk1a, impliquée notamment dans les troubles cognitifs rencontrés dans la trisomie 21.La problématique du premier sujet consistait à obtenir des analogues de la coelentérazine conservant leur activité sur deux luciférases, la luciférase Renilla et l’aequorine, tout en induisant un déplacement vers le rouge de la bioluminescence produite par ces enzymes. L’aequorine, sensible au calcium, représentait la cible biologique principale du projet.Sept analogues dont six originaux ont été obtenues par des méthodes de synthèse classiques, et leurs activités ont pu être testées sur les deux luciférases choisies, avec des résultats probants : malgré des émissions de lumière moins intenses que celles obtenues avec la coelentérazine native, plusieurs molécules ont entrainé un déplacement vers le rouge de la longueur d’onde d’émission de lumière par bioluminescence allant jusqu’à 27 nm pour l’aequorine et plus de 120 nm pour la luciférase Renilla.Le second sujet, de chimie médicinale classique, a principalement consisté à la synthèse d’analogues du gallate d’épigallocatéchine (EGCG) au squelette simplifié, et au sein desquels le cycle pyranique caractéristique des catéchines a été remplacé par un carbocycle. Plusieurs molécules ont pu être synthétisées, dont deux présentant le motif hexaphénol. Leur activité inhibitrice de Dyrk1a a pu être testée in vitro et l’une d’entre elle s’est déjà révélée plus active que l’EGCG. / During this thesis, two distinct projects were studied: on the one hand, the synthesis of coelenterazine analogs, substrate of several luciferases, in the purpose of using them for in vivo imaging, and on the other, the synthesis of (-)-EGCG analogs, inhibitor of the Dyrk1a kinase, which interests us for the role it plays in the mental retardation existing in the Down Syndrome disease.The problematic of the first project consisted in obtaining coelenterazine analogs that would not only maintain their activity on two luciferases, the Renilla luciferase and aequorine, but they should also induce a red-shift of the bioluminescence produced by these enzymes. Because of its sensitivity to calcium, aequorine was the main biologic target of this project.Seven analogs, of which six had an original structure, were synthesized through usual synthetic methodologies and their activities on both aequorine and Renilla luciferase were tested in vitro, with interesting results: even if the intensities of light emission were weaker than those obtained with native coelenterazine, several molecules produced a red-shift of the emission wavelength of bioluminescence, up to 27nm for aequorine and more than 120nm for the Renilla luciferase. The second project, of classical medicinal chemistry, mainly consisted in the synthesis of epigallocatechin gallate analogs (EGCG) with a simplified backbone and in which the pyranic ring typical of catechins was replaced by a carbocycle. Several molecules were synthesized, two of them possessing the hexaphenol motif. Their inhibiting activity of Dyrk1a was tested in vitro and one already showed a better activity than natural EGCG.

Récemment, de nombreux efforts ont été consacrés au développement d’oligonucléotides synthétiques pour des applications thérapeutiques et de diagnostique variées. Les oligonucléotides modifiés peuvent inhiber sélectivement l’expression des gènes en se liant spécifiquement à des séquences d’ADN et/ou d’ARN ciblées à travers les stratégies antigène, antisens ou d’ARN interférent. Les aminoxy peptides forment facilement des structures secondaires bien définies comme des alpha-, béta-, gamma-turns ou des hélices, ce qui nous a inspiré pour concevoir de nouveaux oligonucléotides modifiés dans le but d’étudier leurs propriétés physico-chimiques et biologiques. Au cours de ce travail, la synthèse de nucléosides aminoxy acides et de leurs oligomères a été entreprise en séries ribose et désoxyribose. Dans la première partie, les fonctions aminoxyle, acide carboxylique et aldéhyde ont été introduites sur la partie osidique de la thymidine. Différents nucléosides monofonctionnalisés ont été synthétisés à l’aide notamment des réactions de Mitsunobu, d’O-allylation et d’oxydation. Les nucléosides monomères ont ensuite été couplés entre eux conduisant aux nouveaux dinucléosides liés par liaison N-oxy amide, oxime et aminoxy. Dans la seconde partie, la synthèse de différentes uridines aminoxy acides a été étudiée à partir de l’uridine, des 2,2’-anhydro et 2,3’-anhydro uridines. Une uridine aminoxy ester a pu être obtenue en passant par la 3’-oxo uridine via une homologation (réaction de Wittig) et l’introduction de la fonction oxyamine en position 5’ par une substitution nucléophile du dérivé iodé. En parallèle, dans la continuité des travaux réalisés au laboratoire sur la synthèse des glycoamino acides, nous avons synthétisé des C-glycosyl aminoxy acides jamais décrits dans la littérature, dans le but de générer de nouveaux mimes de glycopeptides. A partir du C-allyl glucopyranoside perbenzylé, deux C-glucosyl aminoxy acides diastéréoisomères ont été préparés. / Much recent efforts have been devoted to the development of synthetic oligonucleotides for various therapeutic and diagnostic applications because of their capability to cause selective inhibition of gene expression by bonding to the target DNA/RNA sequences through antigen, antisense and RNA interference. The easy formation of well-defined structures like alpha-, béta-, gamma-turns or helical structures of N-oxy peptides promoted us to design new modified oligonucleotides so as to study their physico-chemical and biological properties. During this work, synthesis of different nucleosides aminoxy acids as well as their oligomers has been investigated. In the first part, aminoxy, carboxylic acid and aldehyde functions were introduced into the sugar ring of thymidine and different monofunctionalized nucleosides were obtained thanks to Mitsunobu, O-allylation and oxidation reactions. Different nucleoside monomers were then linked together, leading to novel dinucleosides with N-oxy amide, oxime or aminoxy linkage. In the second part, preparation of different uridines aminoxy acids was studied by using uridine, 2,2’-anhydro and 2,3’-anhydro uridines as starting materials. An uridine aminoxy ester was obtained from 3’-oxo uridine, through homologation with Wittig reaction and introduction of the oxyamine function by nucleophilic substitution of the 5’-iodo derivative. In parallel, as a continuing program in the laboratory on the glycoamino acids synthesis, we have synthesized novel C-glycosyl aminoxy acids in order to generate new mimes of glycopeptides. From perbenzylated C-allyl glucopyranoside, two diastereomeric C-glucosyl aminoxy acids have been successfully prepared.

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In our recent article (Elschner et al. 2023), we reported about the Mitsunobu esterifcation of arabinoxylan with ferulic acid at position 5 of the arabinose side chain. However, for low molecular weight xylan, the modifcation of the anomeric hydroxyl group at the reducing end has to be considered. The end group modifcation is not visible in the spectra of arabinoxylan ferulate recorded within our original publication. The intensities of the signals arising from end groups of xylan are naturally very low and overlapped with other resonances due to low resolution of spectra from polymers. ... [From: Maintext]