Dans quelle mesure la culture et l'identité influencent-elles l'apprentissage du F.L.E.? Quelles sont les difficultés rencontrées par les apprenants chinois dans les cours délivrés en France, et pourquoi ces derniers demandent-ils de la grammaire et ne participent presque jamais à l'oral ? A l'aide, d'une part, de la recherche menée par G. Hofstede concernant les modèles culturels associés à chaque pays, d'autre part de l'étude sur l'éducation comparée, nous présentons les principales différences entre les cultures française et chinoise au niveau de l'enseignement/apprentissage. Dans un second temps, l'analyse des entretiens individuels effectués auprès de jeunes chinois venus étudier en France, montre que la personnalité et l'identité individuelle priment sur les « conditionnements » culturels de chaque apprenant, et que la découverte et la situation interculturelles entraînent indubitablement des modifications au niveau des habitudes d'apprentissage et des références culturelles. Ces changements favorisent la décentration et l'adaptation des apprenants aux nouvelles méthodes d'enseignement pratiquées en France, ainsi que la disparition progressive de leurs lacunes et difficultés, mais cela sous-entend que les enseignants français soient préparés aux différences culturelles de leurs apprenants et rendent l'interculturalité avantageuse, tout en restant à l'écoute des besoins de chacun. / How do culture and identity influence the learning of French? What are the difficulties of the Chinese learners in the French classes, and why do they ask for grammar courses and rarely take part in oral activities? Through the research conducted by G. Hofstede about the cultural models associated to each country, and through studies in comparative education, I present the main differences between the French and the Chinese cultures as regards the learning and teaching of French. In a second part, the analysis of individual interviews of young Chinese learners in France shows that personality and individual identity take precedence over the cultural "conditioning" of each learner. Moreover, the discovery and the situation of interculturality necessarily lead to the modification of the learning habits and of the cultural references. These changes are favourable to the learner's decentralization and his/her adaptation to the new methods of learning, as they are practised in France. Consequently, their difficulties and "failures" tend to disappear progressively. But this means that French teachers should be aware of the cultural differences and needs of their learners, and turn interculturality into an advantage.

Les entreprises collaborent pour saisir des opportunités, échanger des documents et ressources, cela en suivant des processus métier pouvant évoluer. Les portails collaboratifs sont une solution orientée web à ce besoin de collaboration. Cependant, la conception et la maintenance d'un portail collaboratif métier n'est pas trivial et reste peu accessible aux acteurs de l'entreprise. Cela a comme conséquence la difficulté de maintenir et faire évoluer le portail collaboratif sans que cela ne soit trop coûteux en temps et financièrement. Afin de répondre à cette problématique, une solution consiste à capter les besoins métier de la collaboration dans un modèle, puis générer automatiquement le portail collaboratif correspondant. Le modèle, dans ce cas, doit être accessible aux acteurs métier et expressif décrivant ainsi les aspects les plus complexes d'une collaboration. C'est dans ce contexte que se situent nos travaux. À défaut d'avoir une solution toute faite, nous avons mis en place une approche de conception de portail collaboratif fondée sur l’Ingénierie Dirigée par les Modèles. Pour la description de nos portails, nous avons choisi de privilégier la modélisation des entreprises centrée sur les processus métier comme point de départ. Notre solution repose sur notre métamodèle MACoP (Modeling and Analysis of Collaborative Portal). Dans ce métamodèle nous avons fait cohabiter l'accessibilité et l'expressivité. Cela en proposant de nouveaux concepts permettant ainsi la génération complète des portails collaboratifs. Le métamodèle MACoP est accompagné d'une chaîne de transformations permettant de passer directement d'un modèle MACoP au code Python du portail collaboratif. / Companies collaborate to seize opportunities as well as exchange documents and other types of resources. This is achieved by following business processes that are subject to evolution. Collaborative portals are web oriented solutions aimed at this need of collaboration. However, the development and maintenance of a collaborative portal is non-trivial and remains hardly accessible for many companies. As a consequence, the challenge is controlling the costs of maintenance and implementing new features. To circumvent these issues, it is possible to collect business requirements of the collaboration in a model and then generate automatically the corresponding collaborative portal. The model, in this case, must be accessible by the business actors and must express even the most complex aspects of the collaboration needs. This is the context of our work. Having not found a solution which corresponded to our requirements, we have developed a design approach of collaborative portals founded on the Model Driven Engineering. As for the description of our portals, we have chosen to focus on the business modeling based on the business processes like starting point. Our solution relies on our meta-model MACoP (Modeling and Analysis of Collaborative Portal). In this meta-model we have joined together accessibility and the expressivity, by proposing new concepts allowing the complete generation of collaborative portals. The meta-model MACoP is accompanied by a transformations chain that makes it possible to pass directly from a MACoP model to the Python code of the collaborative portal.

La consommation énergétique augmente dans les technologies informatiques, notamment à cause de l'augmentation de l'utilisation des services web et distribuée, l'informatique dans les nuages, ou les appareils mobiles. Par conséquent, des approches de gestion de l'énergie ont été développées, de l'optimisation du code des logiciels, à des stratégies d'adaptation basées sur l'utilisation des ressources matérielles. Afin de répondre à ces lacunes, nous présentons dans cette thèse, des modèles énergétiques, approches et outils pour estimer fidèlement la consommation énergétique des logiciels, au niveau de l'application, et au niveau du code, et pour inférer le modèle d'évolution énergétique des méthodes basé sur leurs paramètres d'entrées. Nous proposons aussi Jalen et Jalen Unit, des frameworks énergétiques pour estimer la consommation énergétique de chaque portion de code de l'application, et pour inférer le modèle d'évolution énergétique des méthodes en se basant sur des études et expériences empiriques. En utilisant des modèles énergétiques et d’outils d'estimations logicielles, nous pouvons proposer des informations énergétiques précises sans avoir besoin de wattmètres ou d'investissement de matériels de mesures énergétiques. Les informations énergétiques que nous proposons, offrent aussi aux approches de gestion énergétique des mesures directes et précises pour leurs approches d'adaptations et d'optimisations énergétiques. Ces informations énergétiques établissent aussi un modèle d'évolution énergétique des logiciels en se basant sur leurs paramètres d'entrées. Cela offre aux développeurs une connaissance plus profonde sur l'efficacité énergétique dans les logiciels. / With the rise of the usage of computers and mobile devices, and the higher price of electricity, energy management of software has become a necessity for sustainable software, devices and IT services. Energy consumption in IT is rising through the rise of web and distributed services, cloud computing, or mobile devices. However, these approaches do not use proper energy information for their adaptations rendering themselves limited and not energy-aware. They do not provide an energy feedback of software, and limited information is available on how and where energy is spend in software code. To address these shortcomings, we present, in this thesis, energy models, approaches and tools in order to accurately estimate the energy consumption of software at the application level, at the code level, and for inferring energy evolution models based on the method's own input parameters. We also propose Jalen and Jalen Unit, energy frameworks for estimating how much energy each portion of code consumes, and for inferring energy evolution models based on empirical benchmarking of software methods. By using software estimations and energy models, we are able to provide accurate energy information without the need of power meters or hardware energy investment. The energy information we provide also gives energy management approaches direct and accurate energy measurements for their adaptations and optimizations. Provided energy information also draws a model of energy consumption evolution of software based on the values of their input parameters. This gives developers knowledge on energy efficiency in software leading to choose some code over others based on their energy performance.

Le cancer est une pathologie caractérisée par la prolifération anarchique de cellules tumorales. Malgré de nombreuses avancées technologiques en terme de dépistage, d’imagerie médicale, de chirurgie et de traitements, le cancer représente encore un challenge thérapeutique. Depuis quelques années, le développement d’immunothérapies, telles que le transfert adoptif cellulaire, fait l’objet de nombreuses études. Les Lymphocytes T Vγ9Vδ2 (LT Vγ9Vδ2) font partie des effecteurs immunitaires candidats du fait de leurs nombreuses fonctions effectrices et de leur nonalloréactivité. En effet, la reconnaissance de leurs cibles n’est par restreinte au complexe majeur d’histocompatibilité, il est donc possible de créer une banque cellulaire de LT Vγ9Vδ2 allogéniques qui pourront être administrés aux patients sans risque de réaction allogénique contre l’hôte. De plus, cette reconnaissance peut être induite grâce à des molécules pharmacologiques telles que le zolédronate. L’objectif de cette thèse a donc été d’évaluer l’efficacité thérapeutique de LT Vγ9Vδ2 humains allogéniques dans des modèles murins précliniques de xénogreffes orthotopiques. Deux modèles ont été mis en place : (i) un modèle de cancer épithélial de l’ovaire incluant le traitement standard des patientes par chirurgie et chimiothérapie, suivie d’une rechute avec carcinose péritonéale ; (ii) un modèle de glioblastome multiforme basé sur l’implantation intracérébrale de cellules tumorales primaires. Ainsi, le bénéfice thérapeutique du transfert adoptif de LT Vγ9Vδ2 humains allogéniques, associés ou non au zolédronate, a pu être démontré dans plusieurs modèles précliniques, ouvrant la voie vers un transfert en clinique. / Cancer is a pathology characterized by uncontrolled proliferation of tumor cells. Despite many technological advances in terms of screening, medical imaging, surgery and treatments, cancer is still a therapeutic challenge. In recent years, development of immunotherapies, such as adoptive cell transfer, has been the aim of many studies. Vγ9Vδ2 T lymphocytes are interesting immune effectors because of their numerous effector functions and their nonalloreactivity. In fact, their targets recognition is not restricted to the major histocompatibility complex, so it is possible to create allogeneic Vγ9Vδ2 T cell banks that could be used to treat patients without risk of allogeneic reaction against the host. Moreover, this recognition can be induced by pharmacological molecules such as zoledronate. The aim of this thesis was to evaluate the therapeutically efficacy of allogeneic human Vγ9Vδ2 T lymphocytes in preclinical mouse models of orthotopic xenografts. Two models have been developed: (i) a model of epithelial ovarian cancer including standard treatment of patients by surgery and chemotherapy, followed by relapse with peritoneal carcinosis ; (ii) a model of glioblastoma multiforme based on intracranial injection of primary tumor cells. Thus, the therapeutically efficacy of adoptive transfer of allogeneic human Vγ9Vδ2 T lymphocytes, whether or not associated with zoledronate, has been demonstrated in several preclinical models, paving the way for clinical transfer.

Les travaux effectués durant cette thèse ont pour but de pallier le problème des corrélations au sein des bases de données, particulièrement fréquentes dans le cadre industriel. Une modélisation explicite des corrélations par un système de sous-régressions entre covariables permet de pointer les sources des corrélations et d'isoler certaines variables redondantes. Il en découle une pré-sélection de variables sans perte significative d'information et avec un fort potentiel explicatif (la structure de sous-régression est explicite et simple). Un algorithme MCMC (Monte-Carlo Markov Chain) de recherche de structure de sous-régressions est proposé, basé sur un modèle génératif complet sur les données. Ce prétraitement ne dépend pas de la variable réponse et peut donc être utilisé de manière générale pour toute problématique de corrélations. Par la suite, un estimateur plug-in pour la régression linéaire est proposé pour ré-injecter l'information résiduelle de manière séquentielle sans souffrir des corrélations entre covariables. Enfin, le modèle génératif complet peut être utilisé pour gérer des valeurs manquantes dans les données. Cela permet l'imputation multiple des données manquantes, préalable à l'utilisation de méthodes classiques incompatibles avec la présence de valeurs manquantes. Le package R intitulé CorReg implémente les méthodes développées durant cette thèse. / This thesis was motivated by correlation issues in real datasets, in particular industrial datasets. The main idea stands in explicit modeling of the correlations between covariates by a structure of sub-regressions, that simply is a system of linear regressions between the covariates. It points out redundant covariates that can be deleted in a pre-selection step to improve matrix conditioning without significant loss of information and with strong explicative potential because this pre-selection is explained by the structure of sub-regressions, itself easy to interpret. An algorithm to find the sub-regressions structure inherent to the dataset is provided, based on a full generative model and using Monte-Carlo Markov Chain (MCMC) method. This pre-treatment does not depend on a response variable and thus can be used in a more general way with any correlated datasets. In a second part, a plug-in estimator is defined to get back the redundant covariates sequentially. Then all the covariates are used but the sequential approach acts as a protection against correlations. Finally, the generative model defined here allows, as a perspective, to manage missing values both during the MCMC and then for imputation. Then we are able to use classical methods that are not compatible with missing datasets. Once again, linear regression is used to illustrate the benefits of this method but it remains a pre-treatment that can be used in other contexts, like clustering and so on. The R package CorReg implements the methods created during this thesis.

Le contexte de ce travail de thèse s’inscrit dans les récents progrès des performances en gamme millimétrique des composants silicium tels que les MOSFET et les HBT SiGe. La situation actuelle en termes de circuits à base de silicium est limitée en fréquence autour de 60 GHz, seuls quelques résultats au-delà de 100 GHz ont d’ores et déjà été publiés. Dans ce contexte, il est maintenant nécessaire de savoir si les nouvelles et futures générations de transistors silicium peuvent adresser des fréquences encore plus élevées (jusque 220 GHz). Ces applications pourraient être des blocs d’émission réception à faible portée et très haut débit. Les aspects inconnus sont : 1) la validité des techniques de mesures sur silicium jusque 220 GHz ; 2) le comportement fréquentiel des transistors silicium jusque 220 GHz ; 3) la modélisation des transistors dans ces gammes de fréquences nécessaire à la conception de fonctions millimétriques. Des études à partir de simulations électromagnétiques ont été menées afin d’optimiser les structures de test (accès et topologie optimale des transistors). Ce travail est accentué sur les techniques de calibrage et d’épluchage sous pointes jusque 220 GHz. De plus, les études ont été orientées, d’une part, sur l’amélioration des modèles électriques des transistors jusque 220 GHz et d’autre part, la validité des modèles de bruit jusqu’en bande W (75-110 GHz). Pour cet aspect, le travail a été orienté sur l’élaboration de deux méthodes de mesure permettant de valider les modèles de bruit par des méthodes de mesures transférables en milieu industriel. A partir de ces modèles établis et validés, des démonstrateurs ont été réalisés fonctionnant en bande G. / The motivation of this work inherits from the recent progress in terms of cut-off frequencies of silicon transistors such as MOSFET (bulk and SOI) and SiGe HBT. In 2006, the state-of-the-art cut-off frequencies achieved more than 300 GHz. Nowadays, silicon circuits are limited around 60 GHz, only few with the exception of few circuits which operate at frequencies higher than 100 GHz (VCO at 130 GHz with SiGe HBT). In this context, it is highly required to check the ability of new and future generations of silicon transistors to provide higher cut-off frequencies especially in G band (140-220 GHz). These applications could be transmitter-receiver systems with high data rates and short distances. The unknown aspects are: 1) the validation of silicon transistors measurement up to 220 GHz; 2) the frequency behaviour of silicon transistors up to 220 GHz; 3) the modelling of these transistors. Electromagnetic simulations have been employed to optimize the test structures (the layout of the transistor). This work is particularly interested in calibration and de-embedding techniques for on-wafer measurements up to 220 GHz. Studies have been carried out on the small signal equivalent circuit improvement as well as the validation of the noise models in W band (75-110 GHz). From these validated models, pre-adapted transistors have been realised in G band. The development of measurement techniques adequate for the industry is the purpose of this work.

Cette thèse s'inscrit dans le cadre de l'entreprise A-Volute, éditrice de logiciels d'amélioration d'expérience audio. Elle propose un radar qui transpose l'information sonore multi-canale en information visuelle en temps-réel. Ce radar, bien que pertinent, manque d'intelligence car il analyse uniquement le flux audio en terme d'énergie et non en termes de sources sonores distinctes. Le but de cette thèse est de développer des algorithmes de classification et de séparation de sources sonores en temps-réel. D'une part, la classification de sources sonores a pour but d'attribuer un label (par exemple voix) à un son monophonique (un label) ou polyphonique (plusieurs labels). La méthode développée utilise un attribut spécifique, le spectre de puissance normalisé, utile à la fois dans le cas monophonique et polyphonique de part sa propriété d'additivité des sources sonores. Cette méthode utilise un modèle génératif qui permet de dériver une règle de décision basée sur une estimation non paramétrique. Le passage en temps-réel est réalisé grâce à un pré-traitement des prototypes avec une classification hiérarchique ascendante. Les résultats sont encourageants sur différentes bases de données (propriétaire et de comparaison), que ce soit en terme de précision ou de temps de calcul, notamment dans le cas polyphonique. D'autre part, la séparation de sources consiste à estimer les sources en terme de signal dans un mélange. Deux approches de séparation ont été considérées dans la thèse. La première considère les signaux à retrouver comme des données manquantes et à les estimer via un schéma génératif et une modélisation probabiliste. L'autre approche consiste, à partir d'exemples sonores présent dans une base de données, à calculer des transformations optimales de plusieurs exemples dont la combinaison tends vers le mélange observé. Les deux propositions sont complémentaires, avec chacune des avantages et inconvénients (rapidité de calcul pour la première, interprétabilité du résultat pour la deuxième). Les résultats expérimentaux semblent prometteurs et nous permettent d'envisager des perspectives de recherches intéressantes pour chacune des propositions. / This thesis is part of the A-Volute company, an audio enhancement softwares editor. It offers a radar that translates multi-channel audio information into visual information in real-time. This radar, although relevant, lacks intelligence because it only analyses the audio stream in terms of energy and not in terms of separate sound sources. The purpose of this thesis is to develop algorithms for classifying and separating sound sources in real time. On the one hand, audio source classification aims to assign a label (e.g. voice) to a monophonic (one label) or polyphonic (several labels) sound. The developed method uses a specific feature, the normalized power spectrum, which is useful in both monophonic and polyphonic cases due to its additive properties of the sound sources. This method uses a generative model that allows to derive a decision rule based on a non-parametric estimation. The real-time constraint is achieved by pre-processing the prototypes with a hierarchical clustering. The results are encouraging on different databases (owned and benchmark), both in terms of accuracy and computation time, especially in the polyphonic case. On the other hand, source separation consists in estimating the sources in terms of signal in a mixture. Two approaches to this purpose were considered in this thesis. The first considers the signals to be found as missing data and estimates them through a generative process and probabilistic modelling. The other approach consists, from sound examples present in a database, in computing optimal transformations of several examples whose combination tends towards the observed mixture. The two proposals are complementary, each having advantages and drawbacks (computation time for the first, interpretability of the result for the second). The experimental results seem promising and allow us to consider interesting research perspectives for each of the proposals.

L'arrivée au début du millénaire des métasurfaces offre une approche novatrice à la manipulation des ondes électromagnétiques. De l'interaction du front d'onde incident et des méta-atomes, structures fondamentales de la métasurface, émerge des propriétés optiques exotiques que l'on ne retrouve pas chez des matériaux ordinaires. Bien que cette technologie promette de s'affranchir des limitations de l'optique classique, l'intégration de métasurfaces à des systèmes optiques déjà existants demeure une avenue peu explorée. Toutefois, de récents développements dans la modélisation de métasurfaces auraient le potentiel de promouvoir cette intégration. En effet, par la conjonction de modèles et d'outils de conception optique traditionnelle, il serait possible d'extraire efficacement les propriétés optiques de métasurfaces au cœur d'un système optique complexe. Ce projet propose donc une méthode d'intégration des métasurfaces en conception optique grâce à des modèles semi-analytiques permettant de caractériser des structures rectangulaires et cylindriques agissant comme méta-atomes. De cette façon, les propriétés des méta-atomes utiles à la conception optique ont pu être étudiées. En plus de pouvoir obtenir les dimensions de structures permettant à la métasurface d'opérer adéquatement, les comportements de ces structures sous différentes conditions d'illumination ont été établis. Des analyses subséquentes sur la performance et la dispersion chromatique de métalentilles ont révélé des particularités fondamentalement distinctes de l'optique classique. Pour conclure, une démonstration de systèmes combinant métasurfaces avec éléments réfractifs a servi de preuve de concept pour la méthode proposée de conception optique exploitant les métasurfaces de manière avantageuse. / The arrival at the beginning of the millennium of metasurfaces offers an innovative approach to the manipulation of electromagnetic waves. From the interaction of the incident wavefront and the meta-atoms, fundamental structures of the metasurface, emerge exotic optical properties not found in ordinary materials. Although this technology promises to overcome the limitations of conventional optics, the integration of metasurfaces into existing optical systems remains an unexplored avenue. However, recent developments in metasurface modelling have the potential to promote this integration. Indeed, by combining models and traditional optical design tools, it would be possible to efficiently extract the optical properties of metasurfaces within a complex optical system. This project proposes a method for integrating metasurfaces in optical design using semi-analytical models to characterize rectangular and cylindrical structures acting as meta-atoms. In this way, the properties of meta-atoms useful for optical design could be studied. In addition to being able to obtain the dimensions of structures allowing the metasurface to operate adequately, the behavior of these structures under different illumination conditions has been established. Subsequent analyzes of the performance and chromatic dispersion of metalenses have revealed features fundamentally distinct from conventional optics. To conclude, demonstrations of systems combining metasurfaces with refractive elements served as proof of concept for the proposed method of optical design exploiting metasurfaces in an advantageous way.

Titre de l'écran-titre (visionné le 12 avril 2024) / 8 vidéos en format .avi . Supplementary video file 1 and 2 represents mitochondrial time-lapse recording of Wt and Gan-/- DRG neurons. Supplementary video file 3 and 4 represents lysosomal time-lapse recording of Wt and Gan-/- DRG neurons. Supplementary video file 5 and 6 represents mitochondrial timelapse recording of vehicle (DMSO) and TubA (1μM) treated Gan-/- DRG neurons. Supplementary video file 7 and 8 represent lysosomes time-lapse recording of vehicle (DMSO) and TubA (1μM) treated Gan-/- DRG neurons. / La neuropathie axonale géante (GAN) est une maladie neurodégénérative autosomique récessive mortelle. Les phénotypes d'apparition de la GAN sont des déficits des voies sensorielles et motrices qui évoluent vers l'aréflexie, la perte de la sensibilité profonde et superficielle, l'altération de la démarche, la perte de déplacement autonome et la mort dans les 10 à 30 ans. La gigaxonine est un adaptateur spécifique de substrat des protéines de la famille Cul3-E3 ligase qui favorise la dégradation des protéines du cytosquelette par médiation protéasomale, notamment des protéines de la famille des filaments intermédiaires (IFs). La perte de fonction de la protéine gigaxonine entraîne l'agrégation des protéines des neurofilaments (NFs) dans le système nerveux central (SNC) et le système nerveux périphérique (SNP). La biopsie du nerf sural de patients atteints de GAN a révélé une accumulation massive de IFs provoquant un gonflement des axones, une caractéristique typique de la maladie de GAN. Des fibroblastes humains et des motoneurones iPSc cultivés in vitro ont présenté une accumulation importante de IFs en l'absence de gigaxonine. En outre, les souris knock-out à la gigaxonine présentaient des niveaux accrus de protéines NFs dans le cerveau, la moelle épinière et le nerf sciatique entre l'âge de 3 et 18 mois. Malgré l'accumulation de NFs, ces souris n'ont pas développé de phénotypes typiques de la maladie de la GAN. De plus, les axones géants étaient absents chez ces animaux. Il est bien établi que les NFs jouent un rôle important dans le SNC et le SNP en maintenant le cytosquelette neuronal, la régulation synaptique et le transport axonal. Cependant, nous ne savons toujours pas dans quelle mesure les accumulations de NFs contribuent à la maladie de la GAN. Des études antérieures ont révélé que la formation d'accumulations de NF est parfois associée à un transport axonal défectueux. Dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth, il a été constaté que les mutations du gène *NEFL* encodant la sous-unité légère des neurofilaments (Nefl) provoquaient des accumulations de NFs et des défauts dans le transport axonal. En outre, la cultivation des neurones présentant des NFs désorganisés en raison de la surexpression du gène *PRPH* encodant la périphérine (Prph) dans des cellules portant un knock-out du gène Nefl ont présenté un transport axonal des organelles aberrant. Dans cette étude, nous avons généré une souris double transgénique de la maladie de GAN qui est basée sur le croisement de souris transgéniques surexprimant la périphérine (souris TgPer) dans un contexte de portant un knock-out du gène encodant gigaxonine (GanGan$^\textup{-/-}$). Les souris GanGan$^\textup{-/-}$;TgPer obtenues développent à un jeune âge des accumulations de IFs composées des protéines NFs et Prph provoquant le gonflement des motoneurones. En outre, les souris GanGan$^\textup{-/-}$;TgPer présentent des déficits cognitifs et moteurs à l'âge de 12 mois. La microscopie a révélé une perte substantielle du calibre des neurones et des axones chez ces souris. De manière intéressante, des axones géants (≥160µm²) remplis de IF désorganisés ont également été trouvés chez ces souris, une caractéristique typique de la maladie de le GAN. En outre, nous avons également examiné les effets de l'agrégation des NF sur le transport axonal. L'imagerie de cultures de neurones des ganglions spinaux (neurones DRG) GanGan$^\textup{-/-}$ a montré un transport axonal défectueux des mitochondries et des lysosomes. De plus, le traitement avec la Tubastatine A (TubA) a augmenté les niveaux de tubuline acétylée et a restauré le transport axonal normal des mitochondries et des lysosomes dans ces neurones DRG en culture. Nous avons également testé l'effet du médicament TubA chez les souris GanGan$^\textup{-/-}$ ;TgPer. À l'âge de 12 mois, le traitement au TubA des souris GanGan$^\textup{-/-}$;TgPer pendant quelques semaines a entraîné une légère amélioration de la fonction motrice, et en particulier une amélioration significative de la démarche. En conclusion, nous avons réussi à générer un modèle murin de la maladie de la GAN présentant une désorganisation des NF, des déficits cognitifs et un dysfonctionnement moteur. De plus, nous avons montré que la déficience en gigaxonine entraîne une désorganisation des NF ainsi qu'une altération du transport axonal antérograde des organelles. Les souris GanGan$^\textup{-/-}$;TgPer devraient être utiles pour étudier les changements pathogéniques associés à la maladie de la GAN et pour tester des médicaments potentiels. / Giant axonal neuropathy (GAN) is a fatal autosomal recessive neurodegenerative disease. Onset phenotypes of GAN are sensory and motor tract deficits which progress into areflexia, loss of deep and superficial sensitivity, gait impairment, loss of ambulance, and death occurs within 10-30 years of the phenotypic onset. Gigaxonin is a substrate-specific adaptor of the Cul3-E3 ligase family proteins that promotes proteasomal-mediated-degradation of cytoskeletal proteins including intermediate filament (IF) family proteins. Loss of function in gigaxonin protein causes the aggregation of neurofilament (NF) proteins in the central nervous system (CNS) and in the peripheral nervous system (PNS). Sural nerve biopsy of GAN patients revealed massive accumulation of IFs causing swelling of axons, a typical characteristic of GAN disease. *In vitro* cultured human fibroblasts and iPSc motor neurons exhibit severe accumulation of IFs in absence of gigaxonin. Further, gigaxonin knockout mice shows increased levels of NF proteins in brain, spinal cord, and sciatic nerve from the age 3 to 18 months. Despite NF accumulations these mice did not develop overt phenotypes of GAN disease. Moreover, giant axons were absent in these animals. It is well established that NFs play an important role in CNS and PNS in maintaining the neuronal cytoskeletal, synaptic regulation, and axonal transport. Yet, it remains unknown to what extent NF accumulations contribute to the GAN disease. Past studies revealed that the formation of NF accumulations is sometimes associated with defective axonal transport. In Charcot-Marie-Tooth disease mutations in the neurofilament, *NEFL* gene were found to cause accumulations of NFs and defects in axonal transport. In addition, cultured neurons with disorganized NFs due to overexpression of *PRPH* gene in the context of *NEFL* knockout exhibited aberrant axonal transport of organelles. In the present study, we have generated a double transgenic mouse model of GAN disease which is based on the crossing of transgenic mice overexpressing peripherin protein (TgPer) in context of gigaxonin knockout (GanGan$^\textup{-/-}$). The resulting GanGan$^\textup{-/-}$;TgPer mice at a young age develop IF accumulations made up of NF and Prph proteins causing the swelling of the spinal neurons. In addition, GanGan$^\textup{-/-}$;TgPer mice exhibited cognitive and sensory-motor deficits at 12 months of age. Microscopy has revealed substantial neuronal and axon caliber loss in these mice. Interestingly, giant axons (≥160µm²) were also found in these mice filled with disorganized IF, a typical characteristic of GAN disease. In addition, we have also examined the effects of NF aggregation on axonal transport. Live cell imaging has shown defective axonal transport of mitochondria and lysosomes in GanGan$^\textup{-/-}$ cultured DRG neurons. Further, the treatment with Tubastatin A (TubA) increased the levels of acetylated tubulin and restored normal axonal transport of mitochondria and lysosomes in these cultured DRG neurons. Furthermore, we also tested the effect of the TubA drug in GanGan$^\textup{-/-}$ ;TgPer mice. At 12 months of age, TubA treatment of GanGan$^\textup{-/-}$;TgPer mice for a few weeks led to a slight amelioration of motor function, and a significant improvement in gait. In conclusion, we have successfully generated a mouse model of GAN disease exhibiting NF disorganization, cognitive deficits, and sensory-motor dysfunction. Furthermore, we have shown that gigaxonin deficiency causes NF disorganization as well as impairment of anterograde axonal transport of organelles The GanGan$^\textup{-/-}$;TgPer mice should be useful to investigate the pathogenic changes associated with GAN disease and for testing potential drugs.

Thèse ou mémoire avec insertion d’articles / L'électrification des transports, de pair avec l'émergence de la mobilité aérienne urbaine, créer un regain d'intérêt du secteur de l'aéronautique envers les hélices carénées. Cette technologie se veut intéressante pour ces deux champs d'application en raison du gain d'efficacité qu'elle peut permettre pour les missions où le vol stationnaire ou à basse vitesse représente une partie significative du temps de vol de l'appareil. Ceci est sans compter leur émission sonore réduite et leur sécurité améliorée, deux aspects inhérents aux hélices carénées. Lors de la conception de ces systèmes, l'ingénieur peut, en fonction de ses besoins, utiliser des outils simples et rapides comme la théorie de la quantité de mouvement et les méthodes numériques en découlant ou encore des outils plus fidèles à la vraie physique, mais côuteux en temps et en ressources comme la CFD (Computational Fluid Dynamics). Il existe, pour des rotors non-carénés, des outils numériques pouvant être qualifiés de fidélité moyenne et qui sont intéressants au moment de la conception préliminaire lorsqu'une précision supplémentaire est nécessaire, mais que l'utilisation de la CFD résolvant la couche limite jusqu'à la paroi n'est pas envisageable. L'adaptation de ces outils de moyenne fidélité aux rotors carénés est, toutefois, des années en retard en comparaison à l'état de l'art pour des rotors non-carénés. Inspiré d'une de ces méthodes de moyenne fidélité nommée la modélisation par ligne actuatrice (acronyme anglais ALM) qui est bien implémentée pour des rotors non-carénés, le présent travail cherche à étendre l'utilisation de cette technique à des hélices carénées et à en évaluer les performances. Le projet est mené en collaboration avec Bell Textron Canada® qui fournit les géométries à l'étude ainsi que des données expérimentales pour la validation des simulations par ligne actuatrice. Comme la physique d'une hélice carénée est complexe et dépend d'une forte interaction entre l'hélice et le carénage, des cas de validation plus simples sont aussi utilisés pour valider différents aspects du code de simulation. Les résultats obtenus avec l'ALM montrent que cette technique peut être utilisée comme outil de simulation pour les géométries carénées, notamment pour calculer les courbes de performance d'un système, ainsi que pour étudier l'effet de changements macroscopiques tels que le nombre de pales, la vitesse de rotation ou le diamètre du rotor. Certaines faiblesses de la technique sont aussi soulevées. Il s'agit particulièrement d'effets plus locaux comme le comportement du chargement en bout de pale. Néanmoins, l'ALM appliqué aux géométries carénées permet d'identifier rapidement, et à un coût de calcul moindre, les idées de conception ou les conditions d'opération les plus intéressantes. Ce travail aborde la théorie pertinente au modèle numérique de l'ALM, les modèles physiques sous-jacents, ainsi qu'une comparaison détaillée des résultats ALM avec ceux obtenus en CFD et en soufflerie. Plusieurs pistes d'améliorations sont aussi proposées pour de futurs travaux de recherche. / The emerging market of urban air mobility alongside the increasing number of hybrid-electric or purely electric propulsion systems has renewed the interest of the aeronautical sector for ducted fans. Ducted propulsion systems are particularly well suited for these use cases, as they often result in power savings during flight missions where hovering and low flight speed are prominent. Other advantages of ducted fans include lower and more directional sound emissions and inherently increased safety. When designing these systems, the aerodynamicist can choose between rapid but low-fidelity tools such as numerical methods based on the momentum theory, or more accurate but also more time-consuming tools such as wall-resolved CFD. In between these two extremes, there are also medium-fidelity tools available if a more detailed solution is needed but resorting to wall-resolved CFD is still cost-prohibitive. Although medium-fidelity methods are well developed and continue to make progress for conventional unducted rotors, their application to their ducted counterpart is years behind the state of the art for open rotors. Inspired by one of these medium-fidelity methods called the Actuator Line Method (ALM), which is widely adopted by the scientific community and extensively used for open rotor simulations, the aim of this work is to extend the ALM to ducted geometries. This research project is conducted in collaboration with the industrial partner Bell Textron Canada® which provided the studied ducted fan geometry as well as experimental data used to validate the ALM code. Since the flow inside a ducted propulsion system is quite complex and involves a strong interaction between the duct and the rotor, simpler validation cases are also used to validate specific attributes of the ALM code. The ALM results indicate that the technique is suitable for simulating ducted propulsion systems. It is particularly interesting for rapid computation of performance curves and for evaluating the effect of macroscopic changes such as the number of blades, rotational speed or rotor diameter. Shortcomings in the predictive capabilities are also reported concerning more local effects, such as the behaviour of the blade loading at the tip of the blade. Nevertheless, the ALM developed in this work still allows the design space to be explored rapidly and at a reduced computational cost when compared with wall-resolved CFD. This work presents the theory behind the ALM code, the underlying physical models as well as a detailed comparison of the ALM results with wind tunnel and wall-resolved CFD data. Numerous improvements to the code are also proposed for future research on the subject.