Titre de l'écran-titre (visionné le 14 août 2023) / La maladie d'Alzheimer (MA) est la cause la plus commune de démence chez les personnes de 65 ans et plus. Qu'est-ce qui déclenche réellement cette maladie ? La réponse est probablement une interaction dynamique de diverses voies, y compris l'amyloïde-bêta, les protéines tau hyperphosphorylées et les cytokines inflammatoires, modulées par des facteurs de risque tels que la génétique et le sexe. Cependant, tester une telle hypothèse multifactorielle chez l'humain est logistiquement presque impossible. Les modèles mathématiques pourraient résoudre ce problème en offrant un moyen de démêler les relations causales. Dans le cadre de ce mémoire, nous avons construit un modèle mathématique décrivant l'évolution d'un cerveau normal vers un état pathologique. Il est composé de dix-neuf équations différentielles ordinaires utilisant des paramètres issus de la littérature. Nos variables incluent l'amyloïde-bêta, les protéines tau, les neurones, les astrocytes activés, les microglies et macrophages, et certaines cytokines. Nous obtenons des résultats pour ces variables pour le vieillissement entre 30 et 80 ans d'âge. En raison de son importance dans la MA, nous avons séparé l'accumulation d'amyloïde-bêta en plusieurs composantes, soit les monomères intracellulaires et extracellulaires, les oligomères et les plaques. L'effet du sexe et la présence de l'allèle APOE4 ont été pris en compte via des paramètres sélectionnés. Le modèle est également sensible à l'insuline, étant donné que le diabète est un facteur de risque bien connu de la MA. Notre modèle relie avec succès la plupart des variables par rapport à l'âge. Nous présentons aussi deux variations du modèle, soit sans la variation de la concentration d'insuline, ou avec une diminution du taux d'activation des microglies. Les résultats obtenus sont cohérents avec les observations expérimentales. Malgré cela, notre modèle est encore sujet à plusieurs améliorations et une validation avec des données expérimentales est à faire. / Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia in people aged 65 and over. What actually triggers this disease? The solution is likely a dynamic interplay of various pathways, including amyloid-beta, hyperphosphorylated tau proteins, and inflammatory cytokines, modulated by risk factors such as genetics and gender. However, testing such a multifactorial hypothesis is logistically almost impossible to achieve in humans in practice. Mathematical models could solve this problem by offering a way to untangle causal relationships. As part of this thesis, we have built a mathematical model presenting the evolution of a normal brain towards a pathological state. It is composed of nineteen ordinary differential equations using parameters taken from the literature. Our variables include amyloid-beta, tau proteins, neurons, activated astrocytes, microglia and macrophages, and some cytokines. We obtain results for these variables for aging between 30 and 80 years of age. Because of its importance in AD, we have separated amyloid-beta accumulation into several components, namely intracellular and extracellular monomers, oligomers and plaques. The effect of sex and the presence of the APOE4 allele were taken into account via selected parameters. The model is also insulin sensitive, as diabetes is a well-known risk factor for AD. Our model successfully links most of the variables with age. We also present two variations of the model, either without the variation in insulin concentration, or with a decrease in the rate of activation of microglia. The results obtained are consistent with the experimental observations. Despite this, our model is still subject to several improvements and a validation with experimental data is to be done.

Nous avons utilisé un algorithme P³M afin de simuler la formation de galaxies dans une boîte cosmologique de (15 Mpc)³ dans un univers ΛCDM d'un décalage spectral de 24 à 2. Nous avons ensuite simulé des vents galactiques anisotropes et suivi l'effet de rétroaction de ces vents sur l'évolution des galaxies naines simulées. Les vents sont modélisés comme étant bipolaires et les angles d'ouverture étudiés sont de α=60°, 90°, 120°, 150° et 180°. Ces vents modélisés ont tendance à se propager dans une direction perpendiculaire à la structure à grande échelle (filament, crêpe) hébergeant la galaxie. Nous incluons l'effet de la suppression de galaxies par la photoionisation à partir d'un décalage spectral z=6 dans cinq de nos simulations et l'ignorons dans les cinq autres afin de comparer cette dernière série de résultats avec des travaux antérieurs. Nous incluons aussi les interactions entre les halos (accrétion, fusion et fission) pour modéliser l'apparition de sursauts d'étoiles produisant des supernovae. Les vents anisotropes sont les plus susceptibles d'enrichir les régions de faibles densités. De plus, ils ont moins de chances de se superposer, ce qui augmente la fraction de milieu intergalactique enrichie en métaux. L'anisotropie grandissante des vents diminue aussi la probabilité qu'un halo soit frappé et dépossédé de son gaz, empêchant ainsi la formation d'une galaxie. Lorsque l'on diminue l'angle d'ouverture des vents de α=180° (un vent isotrope) à un angle α=60°, le nombre de galaxies créées double. Cela a pour effet de produire le double de vents. Ces vents étant plus anisotropes, ils se superposent moins, ce qui a pour résultat que la fraction de volume enrichie passe de 8%, dans le cas de vents isotropes, à 28% pour des vents ayant un angle d'ouverture de 60°. L'anisotropie des vents augmente l'enrichissement des régions de toutes densités, ce qui est dû en partie au fait que les vents de hautes anisotropies sont plus nombreux. Lorsque nous ne tenons pas compte de cet effet, nous remarquons que l'anisotropie des vents crée une augmentation de l'enrichissement pour des densités allant jusqu'à 10p̄, où p̄ est la densité moyenne. Nous attribuons cet effet à l'évolution dynamique de nos simulations. Le gaz situé dans les régions de faible densité est fortement enrichi par les vents anisotropes, mais une partie de ce gaz est ensuite accrétée par les structures à grandes échelles. Les régions de hautes densités sont plus efficacement enrichies que les régions de faibles densités (~80% comparé à ~20%), mais celles-ci sont privilégiées (un maximum d'enrichissement par volume à 0.3p̄). L'effet de photoionisation diminue grandement le nombre de galaxies de faibles masses formées à z<3, ce qui produit une baisse de la fraction de volume enrichie après z=3 puisque l'effet d'accrétion l'emporte sur le nombre de vents créés, particulièrement dans les régions de faibles densités.

Le déclin développemental de la sensibilité musculaire à 1'insuline est associé à une réduction de l'anabolisme protéique durant la période néonatale. Certaines études montrent que la sensibilité musculaire à l'insuline du métabolisme du glucose est améliorée par l'incorporation d'acides gras n-3 à longue chaîne (20 carbones et plus) dans les membranes musculaires. Le présent mémoire montre qu'un enrichissement des phospholipides membranaires des muscles de 31 % à 186 % en acides gras n-3 à longue chaîne chez les bouvillons en croissance améliore la sensibilité musculaire à l'insuline du métabolisme des acides aminés (+108 %) et du glucose (+37 %). Ceci est accompagné par une activation de la voie de signalisation insulinique initiant la synthèse protéique musculaire concomitante à une réduction des voies oxydatives corporelles (-82 %).

Les vents galactiques sont des éléments importants à considérer dans les simulations numériques à grande échelle car ils ont des impacts sur la formation des galaxies environnantes. Puisque les galaxies sont mal résolues dans de telles simulations, les vents galactiques sont habituellement générés par des méthodes semi-analytiques. Dans le cadre de ce projet, un modèle galactique a été développé afin d'améliorer le modèle semi-analytique de Pieri et al. (2007). Ce nouveau modèle permet de suivre de manière consistante l'évolution de l'enrichissement des galaxies en tenant compte des vents stellaires, des supernovae et de différents scénarios de formation stellaire. Les vents galactiques sont générés par l'énergie thermique provenant des supernovae et des vents stellaires à l'intérieur des galaxies. Avec ce formalisme, seules les galaxies ayant une masse inférieure ou égale à 10¹⁰ MQ risquent de contribuer à l'enrichissement du milieu intergalactique. La distribution des vents galactiques dans ce milieu est calculée en respectant l'ordre chronologique des éjectas. De plus, la composition de ce vent peut désormais être décomposée en 31 éléments chimiques. Pour la même quantité d'étoiles formées durant l'évolution galactique, un taux de formation stellaire de longue durée produit un plus long vent galactique qu'un taux de formation stellaire de courte durée. Cependant, ce vent est alors moins dense et moins concentré en métaux. En augmentant l'efficacité de formation stellaire, la portée et la métallicité du vent galactique augmentent également. Par contre, dans certains cas, une trop grande quantité d'étoiles peut complètement balayer le milieu interstellaire de son gaz, ce qui altère l'évolution du vent galactique. Pour respecter la quantité de métaux observée dans le milieu intergalactique, les vents galactiques doivent provenir des galaxies ayant possédé une métallicité initiale différente de zéro au moment de leur formation. Dans ce cas et lors d'une collision galactique, les vents stellaires peuvent contribuer de manière significative au bilan énergétique et à la quantité de carbone et d'azote éjectée dans le milieu intergalactique.

Depuis ces trente dernières années, les systèmes d'observation de la Terre et les modèles numériques se sont perfectionnés et complexifiés pour nous fournir toujours plus de données, réelles et numériques. Ces données, de nature très diverse, forment maintenant un ensemble conséquent d'informations précises mais hétérogènes sur les structures et la dynamique des fluides géophysiques. Dans les années 1980, des méthodes d'optimisation, capables de combiner les informations entre elles, ont permis d'estimer les paramètres des modèles numériques et d'obtenir une meilleure prévision des courants marins et atmosphériques. Ces méthodes puissantes, appelées assimilation variationnelle de données, peinent à tirer profit de la toujours plus grande complexité des informations de par le manque de puissance de calcul disponible. L'approche, que nous développons, s'intéresse à l'utilisation des méthodes multigrilles, jusque là réservées à la résolution de systèmes d'équations différentielles, pour résoudre l'assimilation haute résolution de données. Les méthodes multigrilles sont des méthodes de résolution itératives, améliorées par des corrections calculées sur des grilles de plus basses résolutions. Nous commençons par étudier dans le cas d'un modèle linéaire la robustesse de l'approche multigrille et en particulier l'effet de la correction par grille grossière. Nous dérivons ensuite les algorithmes multigrilles dans le cadre non linéaire. Les deux types d'algorithmes étudiés reposent d'une part sur la méthode de Gauss Newton multigrille et d'autre part sur une méthode sans linéarisation globale : le Full Approximation Scheme (FAS). Ceux-ci sont appliqués au problème de l'assimilation variationnelle de données dans le cadre d'une équation de Burgers 1D puis d'un modèle Shallow-water 2D. Leur comportement est analysé et comparé aux méthodes plus traditionnelles de type incrémentale ou multi-incrémentale.

Cette thèse a pour sujet une classe de théories des champs intégrables appelées modèles avec fonction twist. Les principaux exemples de tels modèles sont les modèles sigma non-linéaires intégrables, tel le Modèle Principal Chiral, et leurs déformations. Un premier résultat obtenu est la preuve que le modèle dit de Bi-Yang-Baxter, qui est une déformation à deux paramètres du Modèle Principal Chiral, est lui aussi un modèle avec fonction twist. Il est ensuite montré que les déformations de type Yang-Baxter modifient certaines symétries globales du modèle non déformé en symétries de Poisson-Lie. Un autre chapitre concerne la construction d'une infinité de charges locales en involution pour tous les modèles sigma intégrables et leurs déformations : ce résultat repose sur le formalisme général partagé par tous ces modèles en tant que théories des champs avec fonction twist.La seconde partie de la thèse a pour sujet les modèles de Gaudin. Ceux-ci sont des modèles intégrables associés à des algèbres de Lie. En particulier, les théories des champs avec fonction twist sont liées aux modèles de Gaudin associés à des algèbres de Lie affines. Une approche standard pour l'étude du spectre des modèles de Gaudin quantiques sur des algèbres finies est celle de Feigin-Frenkel-Reshetikhin. Dans cette thèse, des généralisations de cette approche sont conjecturées, motivées et testées. L'une d'elles concerne les modèles de Gaudin finis dits cyclotomiques. La seconde porte sur les modèles de Gaudin associés à des algèbres affines. / This thesis deals with a class of integrable field theories called models with twist function. The main examples of such models are integrable non-linear sigma models, such as the Principal Chiral Model, and their deformations. A first obtained result is the proof that the so-called Bi-Yang-Baxter model, which is a two-parameter deformation of the Principal Chiral Model, is also a model with twist function. It is then shown that Yang-Baxter type deformations modify certain global symmetries of the undeformed model into Poisson-Lie symmetries. Another chapter concerns the construction of an infinite number of local charges in involution for all integrable sigma models and their deformations: this result is based on the general formalism shared by all these models as field theories with twist function.The second part of the thesis concerns Gaudin models. These are integrable models associated with Lie algebras. In particular, field theories with twist function are related to Gaudin models associated with affine Lie algebras. A standard approach for studying the spectrum of quantum Gaudin models over finite algebras is the one of Feigin-Frenkel-Reshetikhin. In this thesis, generalisations of this approach are conjectured, motivated and tested. One of them deals with the so-called cyclotomic finite Gaudin models. The second one concerns the Gaudin models associated with affine Lie algebras.

L’Ingénierie Dirigée par les Modèles (IDM) est une approche populaire pour le développement logiciel qui favorise l’utilisation de modèles au sein des processus de développement. Dans un processus de développement logiciel base sur l’IDM, le logiciel est développé en créant des modèles qui sont transformés successivement en d’autres modèles et éventuellement en code source. Quand l’IDM est utilisée pour le développement de logiciels complexes, la complexité des modèles et des transformations de modèles augmente, risquant d’affecter la fiabilité du processus de développement logiciel ainsi que le logiciel en résultant.Traditionnellement, la fiabilité des logiciels est assurée au moyen d’approches pour la vérification de logiciels, basées sur l’utilisation de techniques pour l’analyse formelle de systèmes et d’approches pour le test de logiciels. Pour assurer la fiabilité du processus IDM de développement logiciel, ces techniques ont en quelque sorte été adaptées pour essayer de s’assurer la correction des modèles et des transformations de modèles associées. L’objectif de cette thèse est de fournir de nouveaux mécanismes améliorant les approches existantes pour la vérification de modèles statiques, et d’analyser comment ces approches peuvent s’avérer utiles lors du test des transformations de modèles. / Model-Driven Engineering (MDE) is a popular approach to the development of software which promotes the use of models as first-Class citizens in the software development process. In a MDE-Based software development process, software is developed by creating models to be successively transformed into another models and eventually into the software source code. When MDE is applied to the development of complex software systems, the complexity of models and model transformations increase, thus risking both, the reliability of the software development process and the soundness of the resulting software. Traditionally, ensuring software correctness and absence of errors has been addressed by means of software verification approaches, based on the utilization of formal analysis techniques, and software testing approaches. In order to ensure the reliability of MDE-Based software development processes, these techniques have some how been adapted to try to ensure correctness of models and model transformations. The objective of this thesis is to provide new mechanisms to improve the landscape of approaches devoted to the verification of static models, and analyze how these static model verification approaches can be of assistance at the time of testing model transformations.

Ce mémoire introduit une cible d'inflation non constante dans un modèle d'équilibre général pour vérifier si cet ajout permet d'améliorer la capacité de prévision du modèle. Les agents économiques du modèle sontAfin de modéliser la cible d'inflation, celle-ci est introduite dans la politique monétaire qui suit une règle de Taylor. On compare un modèle avec cible d'inflation non observée et un modèle avec cible d'inflation observée à un modèle contrôle traditionnel. Dans le modèle traditionnel, l'inflation à l'état stationnaire est retrouvée dans la règle de Taylor. On estime les différents modèles à l'aide de données canadiennes de 1981Q1 à 2006Q4. Les résultats de nos exercices de comparaison indiquent que l'introduction d'une cible d'inflation dans les modèles d'équilibre général permet de mieux expliquer les données que le modèle traditionel. De plus, le modèle avec cible d'inflation observée semble être la meilleure façon de modéliser la cible d'inflation.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / Les agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes-y (PPAR-y) sont utilisés en clinique pour le traitement de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2. En plus de favoriser l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, ces agonistes induisent de profondes modifications du métabolisme des lipides. Entre autres, ces composés augmentent l'accumulation des graisses dans le tissu adipeux blanc souscutané et diminuent leur accumulation dans le tissu adipeux blanc viscéral. Aussi, ces agonistes réduisent les triglycérides (TG) et les acides gras libres (AGL) circulants. Les mécanismes impliqués dans ces effets ne sont pas parfaitement élucidés. Les travaux décrits dans cette thèse montrent chez le rat que l'agonisme de PPAR-y augmente l'accumulation des graisses dans le tissu adipeux sous-cutané en augmentant la différenciation adipocytaire et l'expression/l'activité des déterminants métaboliques impliqués dans la captation et la rétention des lipides. Dans le tissu adipeux viscéral, ces déterminants n'ont pas été fortement affectés par le traitement. La dissipation de l'énergie et l'oxydation des lipides fut préférentiellement induite dans le tissu adipeux viscéral, contribuant ainsi à réduire l'accrétion des lipides dans ce tissu. Ces travaux montrent que l'augmentation de l'activité de la lipase lipoprotéique (LPL) dans le tissu adipeux sous-cutané et le tissu adipeux brun contribue fortement à l'augmentation de l'accumulation des graisses dans ces tissus et à la réduction de la triglycéridémie. Ces études soulignent le rôle majeur du tissu adipeux brun dans l'amélioration de la lipémie chez les rongeurs traités avec des agonistes PPAR-y. Bien que la LPL du tissu adipeux soit importante dans l'effet hypotriglycéridémiant des agonistes PPAR-y, les études décrites dans cet ouvrage montrent que sa présence n'est pas essentielle à cet effet. En absence de LPL, la réduction des AGL causée par l'augmentation de la rétention des lipides dans les tissus adipeux a réduit l'accumulation des lipides dans le foie, le potentiel de sécrétion des TG et la triglycéridémie. L'amélioration de l'effet antilipolytique de l'insuline et l'augmentation de l'expression des gènes impliqués dans l'estérification et le recyclage des acides gras dans le tissu adipeux ont contribué à réduire les AGL. Cette diminution s'est produite malgré le fait que l'agonisme de PPAR-y a augmenté le potentiel lipolytique du tissu adipeux en stimulant l'expression des lipases impliquées dans ce sentier métabolique. / Peroxisome proliferator-activated receptor-y (PPAR-y) agonists are used clinically for the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes. In addition to improving insulin sensitivity, these agonists induce profound changes in lipid metabolism. Indeed, PPAR-y agonists increase lipid accumulation in subcutaneous fat and reduce lipid deposition in visceral fat. Concomitantly with these changes, PPAR-y agonism reduces circulating triglycerides (TG) and non-esterified free fatty acids (NEFA). The precise mechanisms involved in these effects are not known. The work presented in this thesis shows in rats that PPAR-y agonism increases lipid accumulation in subcutaneous fat by increasing adipocyte differentiation and the expression/activity of determinants of lipid uptake and retention. In visceral fat, these determinants were not strongly affected by the treatment. In this tissue, energy dissipation and lipid oxidation were preferentially increased, contributing to reduce fat accretion in visceral depots. We show here that PPAR-y agonists increased lipoprotein lipase (LPL) activity especially in subcutaneous and in brown adipose tissues and that this effect was strongly associated with the stimulation of fat accretion in these depots and with the reduction in circulating TG. This work underlies the major role of brown adipose tissue in the hypolipidemic effect of PPAR-y agonism in rodents. Although adipose tissue LPL is important for the reduction in circulating TG in PPAR-y agonist-treated animals, some observations indicate that LPL is not essential in this effect. In mice lacking LPL in fat and muscles, the stimulation of NEFA uptake and retention in adipose tissue reduced lipid accumulation in the liver, TG secretion potential and triglyceridemia. The improvement of insulin's anti-lipolytic action and the stimulation of the expression of genes involved in fatty acid esterification and recycling contributed to reduce circulating NEFA. This effect occurred even if PPAR-y agonism strongly increased the expression of the lipases involved in TG breakdown in adipose tissue.

L'oviducte est important dans le transport, la maturation et la fécondation des gamètes mâles et femelles. Il est connu qu'un équilibre entre les antioxydants et les dérivés actifs de l'oxygène (ROS) est essentiel à la réalisation de ces processus reproducteurs. Cependant, peu de connaissances sont acquises sur les antioxydants présents dans l'oviducte. Les superoxyde dismutases, soit la forme cytosolique (Cu, ZnSOD), la forme mitochondriale (MnSOD) et la forme extracellulaire (EC-SOD) sont des antioxydants enzymatiques qui neutralisent l'anion superoxyde (O2"), un ROS. Mon hypothèse est que les SOD sont régulées de façon précise dans l'oviducte ainsi que durant le cycle oestral bovin pour assurer le succès reproducteur. L'immunobuvardage et l'immunohistochimie ont servi à caractériser les formes protéiques de la MnSOD et de la Cu, ZnSOD. Nos résultats montrent que ces deux formes de SOD ont des patrons d'expression qui varient de façon spatio-temporelle dans l'oviducte bovin. Cela suggère que la forme cytosolique (Cu, ZnSOD) et mitochondriale (MnSOD) de la superoxyde dismutase jouent des rôles essentiels dans l'oviducte et fort probablement dans le processus de la maturation finale des gamètes mâles ainsi que dans la fécondation.