La cardiomyopathie dilatée est une pathologie affectant la structure du myocarde menant, à terme, à une défaillance cardiaque. Elle constitue la troisième cause la plus importante de défaillance cardiaque. De nombreuses pathologies cardiaques, dont la cardiomyopathie dilatée, résultent de mutations sur le canal sodique voltage-dépendant Nav1.5, responsable de la phase de dépolarisation des potentiels d’action et donc de la contraction. La mutation R219H, sur ce canal, engendre un courant de protons en phase d’hyperpolarisation nommé « courant oméga ». Celui-ci provoquerait une augmentation de la concentration intracellulaire en sodium et en calcium via l’échangeur sodium-calcium à l’origine du remodelage du myocarde dans la cardiomyopathie dilatée. Objectif : La mutation R219H fut détectée chez un patient souffrant de cardiomyopathie dilatée et d’arythmie. Les travaux présentés dans ce mémoire consistèrent à déterminer si le modèle de souris R219H présentait un phénotype cardiaque similaire. Méthode : Une évaluation structurelle des coeurs a été effectuée au moyen de coupes histologiques. La technique de patch clamp servit à caractériser la biophysique de Nav1.5 et à enregistrer le courant oméga. Résultats : Les coupes histologiques permirent de mettre en évidence des dysfonctions structurelles chez les souris hétérozygotes et homozygotes ainsi qu’une désorganisation importante de la structure cellulaire. Les enregistrements d’électrophysiologie montrèrent une activation du canal plus précoce chez les souris hétérozygotes et homozygotes. Une diminution de l’amplitude des potentiels d’action et de la vitesse de conduction fut aussi observée. La présence d’un courant oméga chez les souris portant la mutation fut également confirmée. Les résultats obtenus semblent indiquer que la mutation R219H soit à l’origine du développement de la pathologie, bien que le mécanisme moléculaire sous-jacent reste à déterminer. / Dilated cardiomyopathy is a structural cardiac disorder leading to heart failure. It is the third most common cause of heart failure. Several cardiac pathologies, including dilated cardiomyopathy, result from mutations on the gene encoding the voltage-dependent sodium channel Nav1.5 which is responsible for the upstroke of the action potential and therefore for contraction. The mutation R219H on this channel drives a gating pore current of protons in hyperpolarizing condition called “omega current”. This current ought to induce a rise of the intracellular concentration of sodium and calcium through the sodium-calcium exchanger that might cause the structural remodelling developing in dilated cardiomyopathy. Objective: The mutation R219H has been identified in a patient with a mixed dilated cardiomyopathy and arrhythmia phenotype. In the present study, investigation of heart phenotype and electrophysiology of transgenic R219H mice model was conducted. Method: Histological analysis was used to examine cell structure and tissues. The biophysical properties of the Nav1.5 channel were characterized by means of the patch clamp technique. Results: Histological analysis disclosed structural dysfunctions and loss of structural organization in myocardial cells in both heterozygous and homozygous mice. Finally, a shift of activation in heterozygous and homozygous mice were observed in electrophysiological recordings. A decline of action potential amplitude and conduction velocity was also observed in homozygous mice. The presence of the omega current was confirmed in mice carrying the mutation. Those results suggest that R219H could cause the pathology even if the precise molecular mechanism is not unravelled yet.

L'analyse d'une chaîne de production manufacturière complète, composée de plusieurs systèmes bouclés temporisés, en utilisant des modèles détaillés est presque impossible à cause des problèmes liés aux tailles des modèles. Une solution pour contourner ces difficultés consiste à utiliser des techniques d'analyse multi-échelles utilisant à la fois des modèles détaillés des système bouclés, lorsque nécessaire, mais aussi des modèles abstraits de certains systèmes bouclés dès que possible. Afin de garantir les résultats lors d'analyses multi-échelles, il convient de garantir que les modèles détaillés des systèmes bouclés ne permettent pas d'évolutions indésirables ne représentant pas un comportement réaliste des système bouclés, et que les modèles abstraits des système bouclés utilisés pendant l'analyse ont un comportement identique aux modèles détaillés de ces mêmes systèmes bouclés. La première contribution de ces travaux est une méthodologie de conception de modèles détaillés, utilisant des automates temporisés, de systèmes bouclés temporisés permettant de supprimer les évolutions irréalistes. Les solutions proposées pour y parvenir se basent sur une conception modulaire, des mécanismes d'urgence et des variables partagées. La seconde contribution de ces travaux est axée sur la vérification de l'équivalence entre les modèles détaillé et abstrait d'un même système bouclé. Pour ce faire, une équivalence conforme aux exigences d'une analyse multi-échelles est retenue, puis une méthode basée sur un automate observateur-séquenceur couplé à un model-checker est décrite. Enfin, la prise en compte d'une équivalence avec tolérances (en valeur et/ou temporelle) est détaillée. / The analysis of a complete industrial production line, composed of several closed-loop systems, using detailed models is almost impossible due to size-related issues. A solution consists in performing a multi-scale analysis which uses some abstract models in place of detailed ones. In order to guarantee the analysis result, the detailed models need to have a correct behavior, and the abstract model of a closed-loop system has to be equivalent to the detailed model of the same closed-loop system. The first contribution details the construction process and the solutions used to build a correct --exempt from unrealistic evolutions-- model of a timed closed-loop system. This is achieved by using an urgency semantics upon timed automata with synchronization variables. The second contribution consists in proposing an equivalence which is suitable for the multi-scale analysis and then in proposing a technique --using formal methods-- to prove the equivalence between the abstract and detailed models.

La procédure d'identification consiste à rechercher un modèle mathématique adéquat pour un système dynamique donné à partir de données expérimentales. L'identification de systèmes naturels est cruciale pour une meilleure compréhension de notre environnement et cette thèse vise à apporter une solution au problème de modélisation de la relation pluie/débit dans un bassin versant rural. A cet effet, deux structures de modèles non-linéaires sont étudiées : les modèles Hammerstein et les modèles Linéaires à Paramètres variants (LPV). La contribution principale réside dans le développement de méthodes dédiées à l'estimation de ces modèles, à temps discret ou continu, opérant en boucle ouverte ou fermée, en se concentrant sur le cas réaliste Box--Jenkins (BJ). De plus, les méthodes proposées ont été conçues spécialement pour fournir des résultats utiles dans le cas réel où le modèle de bruit est inconnu ou mal évalué. Le premier chapitre constitue une introduction à la problématique de l'identification de systèmes naturels et motive les développements théoriques impliqués. Le deuxième chapitre présente une méthode sous optimale de variable instrumentale pour l'estimation des modèles Hammerstein BJ grâce à l'augmentation du modèle considéré. Le troisième chapitre se concentre sur l'identification de modèles LPV-BJ, soulève les problèmes rencontrés par les méthodes existantes, et propose une solution via une reformulation du modèle. Enfin, le dernier chapitre est dédié à l'application de ces méthodes sur des données réelles pour la modélisation de la relation pluie/débit / System identification is an established field in the aera of system analysis and control. It aims at determining mathematical models for dynamical systems based measured data. The identification of natural systems is crucial for a better understanding of our environment and this work aims at solving the modelling problem of the rainfall/flow relationship in rural catchments. In order to achieve this goal, two nonlinear model structures are studied: the Hammerstein and the Linear Parameter Varying (LPV) models. The contribution of this work lies in the development of identification methods dealing robustly with estimation problem of such models, both in discrete-time and continuous-time, in open-loop and closed-loop configuration, focusing on the realistic Box--Jenkins (BJ) case. Moreover, the methods are especially designed to result in relevant estimates in case the noise model is unknown, which is the case in most practical applications. The first chapter is an introduction defining the problems encountered with natural systems and motivating the theoretical work induced. The second chapter presents a suboptimal Refined Instrumental Variable based method for Hammerstein BJ models. The third chapter focuses on the identification of LPV-BJ models, highlights the problems encountered by the existing methods and proposes a solution via a reformulation of the model. Finally, the last chapter is dedicated to the application of the presented methods on some real rainfall/flow data set acquired from a rural catchment situated in Rouffach, Alsace, France for the identification of the rainfall/runoff relationship

La procédure d'identification consiste à rechercher un modèle mathématique adéquat pour un système dynamique donné à partir de données expérimentales. Alors que l'identification de système est orientée majoritairement pour répondre aux problèmes de commande depuis les années 90, l'identification de systèmes naturels reste cruciale pour une meilleure compréhension de notre environnement. Cette thèse vise à apporter une solution au problème de modélisation de la relation pluie/débit dans un bassin versant rural. Un bassin versant est défini comme la portion de territoire délimitée par des lignes de crête, dont les eaux alimentent un exutoire commun : cours d'eau, lac, mer, etc. L'identification de la relation pluie/débit est un problème stimulant, de par la complexité à trouver une structure de modèle définissant le comportement du bassin dans son ensemble. De plus, dans les bassins ruraux, il y a une grande variabilité spatio-temporelle des propriétés du sol tant au niveau de la végétation, du type de sol ou de l'évapotranspiration et seulement une partie de la pluie totale ruisselle et contribue au débit à l'exutoire. Dans ce cas, les modèles linéaires ne sont pas adaptés et ne peuvent délivrer de modèle acceptable pour la relation pluie/débit. A cet effet, deux structures de modèles non-linéaires sont étudiées : les modèles Hammerstein et les modèles Linéaires à Paramètres variants (LPV). La contribution principale de cette thèse réside dans le développement de méthodes dédiées à l'estimation de ces modèles, à temps discret ou continu, opérant en boucle ouverte ou fermée, en se concentrant sur le cas réaliste où le bruit de sortie est coloré et indépendant du processus étudié : le cas Box--Jenkins (BJ). De plus, les méthodes proposées ont été conçues spécialement pour fournir des résultats utiles dans le cas réel où le modèle de bruit est inconnu ou mal évalué. Finalement, ces méthodes sont utilisées sur des données réelles, acquises sur un bassin versant rural situé à Rouffach, Alsace, France et un processus d'identification innovant est proposé pour la modélisation de la relation pluie/débit.

L'interaction et l'interopérabilité entre différentes sources de données sont une préoccupation majeure dans plusieurs organisations. Ce problème devient plus important encore avec la multitude de formats de données, APIs et architectures existants. L'ingénierie dirigée par modèles (IDM) est un paradigme relativement nouveau qui permet de diminuer ces problèmes d'interopérabilité. L'IDM considère toutes les entités d'un système comme un modèle. Les plateformes IDM sont composées par des types de modèles différents. Les modèles de transformation sont des acteurs majeurs de cette approche. Ils sont utilisés pour définir des opérations entre modèles. Par contre, il y existe d'autres types d'interactions qui sont définies sur la base des liens. Une solution d'IDM complète doit supporter des différents types de liens. Les recherches en IDM se sont centrées dans l'étude des transformations de modèles. Par conséquence, il y a beaucoup de travail concernant différents types des liens, ainsi que leurs implications dans une plateforme IDM. Cette thèse étudie des formes différentes de liens entre les éléments de modèles différents. Je montre, à partir d'une étude des nombreux travaux existants, que le point le plus critique de ces solutions est le manque de généricité, extensibilité et adaptabilité. Ensuite, je présente une solution d'IDM générique pour la gestion des liens entre les éléments de modèles. La solution s'appelle le tissage de modèles. Le tissage de modèles propose l'utilisation de modèles de tissage pour capturer des types différents de liens. Un modèle de tissage est conforme à un métamodèle noyau de tissage. J'introduis un ensemble des définitions pour les modèles de tissage et concepts liés. Ensuite, je montre comment les modèles de tissage et modèles de transformations sont une solution générique pour différents problèmes d'interopérabilité des données. Les modèles de tissage sont utilisés pour générer des modèles de transformations. Ensuite, je présente un outil adaptive et générique pour la création de modèles de tissage. L'approche sera validée en implémentant un outil de tissage appelé

L'analyse d'une chaîne de production manufacturière complète, composée de plusieurs systèmes bouclés temporisés, en utilisant des modèles détaillés est presque impossible à cause des problèmes liés aux tailles des modèles. Une solution pour contourner ces difficultés consiste à utiliser des techniques d'analyse multi-échelles utilisant à la fois des modèles détaillés des système bouclés, lorsque nécessaire, mais aussi des modèles abstraits de certains systèmes bouclés dès que possible. Afin de garantir les résultats lors d'analyses multi-échelles, il convient de garantir que les modèles détaillés des systèmes bouclés ne permettent pas d'évolutions indésirables ne représentant pas un comportement réaliste des système bouclés, et que les modèles abstraits des système bouclés utilisés pendant l'analyse ont un comportement identique aux modèles détaillés de ces mêmes systèmes bouclés. La première contribution de ces travaux est une méthodologie de conception de modèles détaillés, utilisant des automates temporisés, de systèmes bouclés temporisés permettant de supprimer les évolutions irréalistes. Les solutions proposées pour y parvenir se basent sur une conception modulaire, des mécanismes d'urgence et des variables partagées. La seconde contribution de ces travaux est axée sur la vérification de l'équivalence entre les modèles détaillé et abstrait d'un même système bouclé. Pour ce faire, une équivalence conforme aux exigences d'une analyse multi-échelles est retenue, puis une méthode basée sur un automate observateur-séquenceur couplé à un model-checker est décrite. Enfin, la prise en compte d'une équivalence avec tolérances (en valeur et/ou temporelle) est détaillée.

L'alignement de modèles est devenu un sujet d'intérêt pour la communauté de l'Ingénierie Dirigée par les Modèles. Le but est d'identifier des correspondances entre les éléments de deux métamodèles ou de deux modèles. Un scénario d'application important est la dérivation des transformations à partir des correspondances entre métamodèles. De plus, les correspondances entre modèles offrent un grand potentiel pour adresser d'autres besoins. L'établissement manuel de ces correspondances sur des (méta)modèles de grande taille demande une grande quantité de travail et est source d'erreurs. La communauté travaille donc à automatiser le processus en proposant plusieurs stratégies d'alignement formulées comme la combinaison d'un ensemble d'heuristiques. Un premier problème est alors que ces heuristiques sont limitées à certains formalismes de représentation au lieu d'être réutilisables. Un second problème réside dans la difficulté à évaluer systématiquement la qualité des stratégies. Cette thèse propose une approche pour résoudre les problèmes ci-dessus. Cette approche développe des stratégies dont les heuristiques sont faiblement couplées aux formalismes. Elle extrait un jeu de tests d'usage à partir d'un répertoire de modèles et elle utilise finalement un mégamodèle pour automatiser l'évaluation. Pour valider cette approche, nous développons le langage dédié AML construit sur la plateforme AmmA. Nous contribuons à la définition d'une bibliothèque d'heuristiques et de stratégies AML. Pour montrer que notre approche n'est pas limitée au domaine de l'IDM nous testons celle-ci dans le domaine des ontologies. Finalement, nous proposons trois cas d'étude attestant l'applicabilité des stratégies AML dans les domaines de la coévolution des modèles, de l'évaluation des métamodèles pivots et de la synchronisation des modèles

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2004-2005 / L'insuline est une hormone sécrétée par les cellules ? du pancréas qui maintient l'homéostasie glucidique en stimulant, notamment, l'entrée du glucose dans le muscle squelettique et le tissu adipeux en situation postprandiale. Elle exerce ces effets en enclanchant une cascade de signaux intracellulaires médiés via son interaction avec le récepteur de l'insuline et culminant vers la translocation des transporteurs de glucose GLUT4 à la surface cellulaire. La régulation de l'action de l'insuline sur le transport du glucose peut être affectée de façon importante par les nutriments, tels que les glucides, lipides et protéines. Les diverses études présentées dans cette thèse montreront le rôle important des facteurs nutritionnels dans la modulation de la signalisation insulinique et de la translocation de GLUT4 dans le muscle squelettique de rats, ainsi que dans des cellules musculaires et adipeuses in vitro. La première étude fut réalisée chez des rats nourris avec une diète riche en lipides où nous avons montré, chez ces derniers, des défauts d'activation de la phophatidylinositol (PI) 3- kinase ainsi que de ses effecteurs proximaux, l'Akt et les protéines kinases C atypiques, par l'insuline. / Cette défectuosité de la signalisation insulinique s'accompagnait d'une diminution de la translocation de GLUT4 autant à la membrane plasmique qu'aux tubules transversaux (T) comparativement à celle observée chez des animaux nourris avec une diète de type chow. Lors de notre deuxième étude, nous nous sommes intéressés à élucider les mécanismes cellulaires par lesquels les protéines issues de la morue prévenaient le développement de la résistance à l'insuline chez des rats rendus obèses suite à l'ingestion d'une diète hyperlipidique. Nous avons en effet observé que ces protéines, comparativement à la caséine et à la protéine de soya, normalisaient l'action de l'insuline sur l'activation de la voie PI 3-kinase/Akt et rétablissaient presqu'entièrement la translocation de GLUT4 au niveau des tubules T. / Dans notre troisième étude, nous nous sommes intéressés au rôle des acides aminés sur l'action de l'insuline dans les cellules musculaires L6 en culture. Nous avons montré que l'ajout d'acides aminés au milieu d'incubation réduisait la stimulation du transport du glucose par l'insuline, un phénomène complètement bloqué par la rapamycine, un inhibiteur hautement spécifique de la mammalian target of rapamycin (mTOR). En effet, nous avons observé que les acides aminés potentialisaient l'activation de la voie mTOR, telle que mesurée par la phosphorylation de la p70 S6 kinase, par l'insuline. Finalement, le rôle de la voie mTOR fut étudié dans les adipocytes 3T3-L1 en culture lors de notre quatrième étude. Nous avons observé que l'activation de cette voie par l'insuline seule ou par les acides aminés en conjonction avec l'insuline menait à une diminution très rapide de l'action de l'insuline sur le transport du glucose en découplant l'activation de la PI 3-kinase à celle de l'Akt. L'ensemble de ces études montre le rôle important que jouent les nutriments, plus particulièrement les protéines et les acides aminés, sur l'action de l'insuline dans les cellules musculaires et adipeuses.

Plusieurs modèles hydrologiques ont été développés au cours des dernières décennies. Un modèle hydrologique devrait être capable de représenter tous les bassins versants. Les performances des modèles dépendent des caractéristiques du bassin versant étudié; aucun modèle ne convient à toutes les tâches de modélisation. Cette thèse de doctorat a pour but de proposer une méthode de sélection de modèles parmi un grand nombre de candidats. Elle prend en compte : l'identification d'une banque de modèles performants pour des conditions climatiques différentes et la sélection de modèles appropriés selon les conditions climatiques du bassin versant (aride, tempéré ou continentale) et les objectifs de modélisation (débits élevés, moyens ou faibles). La recherche est basée sur 1446 modèles construits en utilisant l‘approche multistructure empirique (Ensemble Multistructure Framework, EMF) et 100 bassins versants états-uniens aux conditions climatiques diversifiées. L'objectif de cette étude est de valoriser les approches flexibles afin d'identifier des modèles performants pour une diversité de climats. La sélection des modèles est ainsi basée sur les performances individuelles de 1446 modèles en les comparant avec un modèle de référence (GR4J). Sur la base de cette étude, une banque de 80 modèles diversifiés, issus des 1446 modèles initiaux, a été proposée pour d‘autres applications. Pour évaluer l'impact du climat et de la métrique sur la performance du modèle, les 80 modèles présélectionnés ont été évalués sur les trois types de climat et sur les trois objectifs de modélisation. Cette étude propose au final quatre nouveaux modèles hydrologiques conceptuels, adaptés à des conditions climatiques et hydrologiques spécifiques. La modélisation hydrologique demeure imparfaite en raison d'un grand nombre d'incertitudes liées notamment à la description de la transformation pluie-débit par les structures du modèle hydrologique. L'approche multimodèle est une solution alternative, parce que la combinaison de modèles existants peut mener à de meilleurs résultats par rapport aux modèles individuels. La diversité des structures des modèles constitue souvent un des premiers principes du fonctionnement d‘un multimodèle de manière à compenser les erreurs et à améliorer les performances. Les 80 modèles présélectionnés et l'algorithme Backward Greedy Selection (BGS) sont ainsi utilisés afin de sélectionner l‘ensemble des modèles à combiner. Les tests ont été effectués sur six critères (MCRPS, KGEsqrt, Mlogs, NRD, PIT et RDmse). Les résultats montrent que l'optimisation par MCRPS est la plus intéressante. / Many hydrologic models were developed in the last few decades. They should be capable of simulating all of the catchments but, in practice, their performance is dependent on the geology and climate, so no model structure is suitable for all modeling tasks. This doctoral thesis aims at proposing a model selection method, from a grand pool of candidates, which accounts for the identification of a pool of successful models in diversified climates conditions and the selection of appropriate models for the catchment climatic conditions (arid, humid, and continental) and modeling objectives (high, medium and low flows). It is based on 1446 models constructed using the Ensemble Multistructure Framework (EMF) and 100 climatically diversified American catchments. The focus of this study is to value flexible modeling approaches to identify successful models for a variety of climates. The model selection is first based on the individual performance of the 1446 models, comparing them to a reference model (GR4J). A pool of 80 diversified models is then identified for further investigation. To evaluate the impact of climate and metric on model performance, the 80 preselected models are evaluated on the three types of climates and three modeling objectives. At the end, four new lumped conceptual hydrologic models are tailored for specific climate and flow conditions. Hydrological modeling remains imperfect due to a large number of uncertainties, particularly related to the description of rainfall-flow transformation by hydrological model structures. The multimodel approach is an alternative solution, because the combination of existing models gives better results than individual ones. The diversity of model structures touches one of the first principles of the operation of a multimodel is the compensation of the errors to improve the performances. The 80 preselected models and the Backward Greedy Selection (BGS) algorithm are then used to select the models set to combine. Tests are performed on six optimizations (MCRPS, KGEsqrt, Mlogs, NRD, PIT and RDmse). Results show that, the optimization by the MCRPS is most interesting when compare to other criterions.

La prévision hydrologique consiste à évaluer quelle sera l'évolution du débit au cours des prochains pas de temps. En utilisant les systèmes actuels de prévisions hydrologiques déterministes, il est impossible d'apprécier simplement l'incertitude associée à ce type de prévision, ce que peut nuire à la prise de décisions. La prévision hydrologique d'ensemble (PHE) cherche à étayer cette incertitude en proposant, à chaque pas de temps, une distribution de probabilité, la prévision probabiliste, en place et lieu d'une estimation unique du débit, la prévision déterministe. La PHE offre de nombreux bénéfices : elle informe l'utilisateur de l'incertitude; elle permet aux autorités qui prennent des décisions de déterminer des critères d'alerte et de mettre en place des scénarios d'urgence; elle fournit les informations nécessaires à la prise de décisions tenant compte du risque. L'objectif principal de cette thèse est l'évaluation de prévisions hydrologiques d'ensemble, en mettant l'accent sur la performance et la fiabilité de celles-ci. Deux techniques pour construire des ensembles sont explorées: a) une première reposant sur des prévisions météorologiques d'ensemble (PME) et b) une seconde exploitant simultanément un ensemble de modèles hydrologiques (multimodèle). En termes généraux, les objectifs de la thèse ont été établis afin d'évaluer : a) les incertitudes associées à la structure du modèle : une étude qui repose sur des simulations journalières issues de dix-sept modèles hydrologiques globaux, pour plus de mille bassins versants français; b) les incertitudes associées à la prévision météorologique : une étude qui exploite la PME du Service Météorologique du Canada et un modèle hydrologique opérationnel semi-distribué, pour un horizon de 3 jours sur douze bassins versants québécois; c) les incertitudes associées à la fois à la structure du modèle et à la prévision météorologique : une étude qui repose à la fois sur la PME issue du ECMWF (European Centre for Medium-Range Weather Forecasts) et seize modèles hydrologiques globaux, pour un horizon de 9 jours sur 29 bassins versants français. Les résultats mets en évidence les avantages des systèmes probabilistes par rapport aux les déterministes. Les prévisions probabilistes sont toutefois souvent affectées par une sous dispersion de leur distribution prédictive. Elles exigent alors un post traitement avant d'être intégrées dans un processus de prise de décision. Plus intéressant encore, les résultats ont également montré le grand potentiel de combiner plusieurs sources d'incertitude, notamment celle associée à la prévision météorologique et celle associée à la structure des modèles hydrologiques. Il nous semble donc prioritaire de continuer à explorer davantage cette approche combinatoire.