Plusieurs études cliniques effectuées chez l’homme ont démontré une association entre l’hypertension, la résistance à l’insuline et la dysfonction endothéliale. Cette même association a aussi été démontrée dans plusieurs modèles animaux, dont le rat spontanément hypertendu (SHR), et le rat nourri avec un régime sucrosé. Par conséquent, nous avons voulu caractériser chez le SHR les effets de l’hypertension combinés à ceux d’une alimentation sucrosée, sur la sensibilité à l’insuline, les actions hémodynamiques et métaboliques de l’insuline, la fonction endothéliale et la réactivité vasculaire in vivo et in vitro comparativement à son contrôle normotendu, le rat Wistar-Kyoto (WKY). Nous avons observé dans les deux groupes SHR (ie avec régime standard et régime sucrosé), une altération de la réactivité vasculaire, ainsi qu’une variation de la réponse hémodynamique à l’insuline lors d’un clamp euglycémique/hyperinsulinémique. Nous avons aussi noté une réduction du transport du glucose et de l’expression de l’enzyme eNOS dans le muscle squelettique des groupes SHR. / Several clinical studies carried out in humans have demonstrated an association between hypertension, insulin resistance and endothelial dysfunction. The same association has also been shown in several animal models, including the spontaneously hypertensive rat (SHR), and the high sucrose-fed rat. Consequently, we undertook a series of experiments to characterize the effects of hypertension combined with those of a high sucrose diet on insulin sensitivity, insulin’s haemodynamic and metabolic actions, endothelial function and in vivo and in vitro vascular reactivity. Our results clearly indicate significant alterations in aortic vascular reactivity, as well as in insulin haemodynamic responses measured during a euglycemic/hyperinsulinemic clamp in the SHR rat. These effects were independent of diet. We also noted a decrease in skeletal muscle glucose transport activity and in eNOS protein expression.

Les blessures tendineuses suscitent un intérêt relativement limité en recherche malgré leur impact personnel et socio-économique substantiel. L'usage des modalités thérapeutiques actuelles n'est pas soutenu par des preuves suffisantes, empêchant un traitement approprié. Cette thèse se veut donc un pas en avant dans la définition de traitements et la caractérisation du processus de réparation des blessures tendineuses. Premièrement, nous avons observé que l'imposition périodique d'un courant direct dans un modèle de blessure in vitro n'améliorait pas la migration cellulaire et la fermeture de la lésion. Au contraire, le champ électrique devenait délétère à forte amplitude. Deuxièmement, des rats débutaient un protocole de course volontaire immédiatement après avoir subi une lésion du tendon d'Achille causée par l'injection de collagenase. L'exercice hâtif accentuait la réaction inflammatoire mais favorisait la récupération du contenu en collagène dans les tendons blessés. Paradoxalement, les propriétés mécaniques semblaient alors réduites. Les rats qui commençaient l'exercice 7 jours après la blessure démontraient de meilleures propriétés mécaniques après 28 jours que les rats soumis au protocole hâtif. Troisièmement, nous avons induit un état thrombocytopénique ou neutropénique chez des souris afin de caractériser le rôle respectif des plaquettes et des neutrophiles dans la réparation tendineuse. Le tendon d'Achille était sectionné puis suturé pour permettre une mise en charge immédiate. La perte des plaquettes affectait légèrement la vascularisation et le contenu en collagène et diminuait le stress maximal supporté par les tendons blessés. Cependant, cette dernière différence disparaissait ultérieurement. La réduction du nombre de neutrophiles stimulait l'accumulation des macrophages et la prolifération cellulaire dans les tendons endommagés. Par contre, la replication cellulaire s'atténuait suivant une baisse des macrophages dans le tendon, suggérant une relation entre les deux phénomènes. Somme toute, ces travaux apportent de nouvelles connaissances sur le traitement et la réparation des blessures tendineuses et incitent à la poursuite des recherches. Entre autres, la définition de paramètres appropriés pour la stimulation électrique et les conséquences néfastes de l'exercice précoce sont des enjeux cliniques évidents. Le rôle limité que joueraient les plaquettes et les neutrophiles motive aussi l'analyse d'autres éléments, dont les macrophages, impliqués dans le processus de réparation tendineuse.

L'oviducte est important dans le transport, la maturation et la fécondation des gamètes mâles et femelles. Il est connu qu'un équilibre entre les antioxydants et les dérivés actifs de l'oxygène (ROS) est essentiel à la réalisation de ces processus reproducteurs. Cependant, peu de connaissances sont acquises sur les antioxydants présents dans l'oviducte. Les superoxyde dismutases, soit la forme cytosolique (Cu, ZnSOD), la forme mitochondriale (MnSOD) et la forme extracellulaire (EC-SOD) sont des antioxydants enzymatiques qui neutralisent l'anion superoxyde (O2"), un ROS. Mon hypothèse est que les SOD sont régulées de façon précise dans l'oviducte ainsi que durant le cycle oestral bovin pour assurer le succès reproducteur. L'immunobuvardage et l'immunohistochimie ont servi à caractériser les formes protéiques de la MnSOD et de la Cu, ZnSOD. Nos résultats montrent que ces deux formes de SOD ont des patrons d'expression qui varient de façon spatio-temporelle dans l'oviducte bovin. Cela suggère que la forme cytosolique (Cu, ZnSOD) et mitochondriale (MnSOD) de la superoxyde dismutase jouent des rôles essentiels dans l'oviducte et fort probablement dans le processus de la maturation finale des gamètes mâles ainsi que dans la fécondation.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / Les agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes-y (PPAR-y) sont utilisés en clinique pour le traitement de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2. En plus de favoriser l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, ces agonistes induisent de profondes modifications du métabolisme des lipides. Entre autres, ces composés augmentent l'accumulation des graisses dans le tissu adipeux blanc souscutané et diminuent leur accumulation dans le tissu adipeux blanc viscéral. Aussi, ces agonistes réduisent les triglycérides (TG) et les acides gras libres (AGL) circulants. Les mécanismes impliqués dans ces effets ne sont pas parfaitement élucidés. Les travaux décrits dans cette thèse montrent chez le rat que l'agonisme de PPAR-y augmente l'accumulation des graisses dans le tissu adipeux sous-cutané en augmentant la différenciation adipocytaire et l'expression/l'activité des déterminants métaboliques impliqués dans la captation et la rétention des lipides. Dans le tissu adipeux viscéral, ces déterminants n'ont pas été fortement affectés par le traitement. La dissipation de l'énergie et l'oxydation des lipides fut préférentiellement induite dans le tissu adipeux viscéral, contribuant ainsi à réduire l'accrétion des lipides dans ce tissu. Ces travaux montrent que l'augmentation de l'activité de la lipase lipoprotéique (LPL) dans le tissu adipeux sous-cutané et le tissu adipeux brun contribue fortement à l'augmentation de l'accumulation des graisses dans ces tissus et à la réduction de la triglycéridémie. Ces études soulignent le rôle majeur du tissu adipeux brun dans l'amélioration de la lipémie chez les rongeurs traités avec des agonistes PPAR-y. Bien que la LPL du tissu adipeux soit importante dans l'effet hypotriglycéridémiant des agonistes PPAR-y, les études décrites dans cet ouvrage montrent que sa présence n'est pas essentielle à cet effet. En absence de LPL, la réduction des AGL causée par l'augmentation de la rétention des lipides dans les tissus adipeux a réduit l'accumulation des lipides dans le foie, le potentiel de sécrétion des TG et la triglycéridémie. L'amélioration de l'effet antilipolytique de l'insuline et l'augmentation de l'expression des gènes impliqués dans l'estérification et le recyclage des acides gras dans le tissu adipeux ont contribué à réduire les AGL. Cette diminution s'est produite malgré le fait que l'agonisme de PPAR-y a augmenté le potentiel lipolytique du tissu adipeux en stimulant l'expression des lipases impliquées dans ce sentier métabolique. / Peroxisome proliferator-activated receptor-y (PPAR-y) agonists are used clinically for the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes. In addition to improving insulin sensitivity, these agonists induce profound changes in lipid metabolism. Indeed, PPAR-y agonists increase lipid accumulation in subcutaneous fat and reduce lipid deposition in visceral fat. Concomitantly with these changes, PPAR-y agonism reduces circulating triglycerides (TG) and non-esterified free fatty acids (NEFA). The precise mechanisms involved in these effects are not known. The work presented in this thesis shows in rats that PPAR-y agonism increases lipid accumulation in subcutaneous fat by increasing adipocyte differentiation and the expression/activity of determinants of lipid uptake and retention. In visceral fat, these determinants were not strongly affected by the treatment. In this tissue, energy dissipation and lipid oxidation were preferentially increased, contributing to reduce fat accretion in visceral depots. We show here that PPAR-y agonists increased lipoprotein lipase (LPL) activity especially in subcutaneous and in brown adipose tissues and that this effect was strongly associated with the stimulation of fat accretion in these depots and with the reduction in circulating TG. This work underlies the major role of brown adipose tissue in the hypolipidemic effect of PPAR-y agonism in rodents. Although adipose tissue LPL is important for the reduction in circulating TG in PPAR-y agonist-treated animals, some observations indicate that LPL is not essential in this effect. In mice lacking LPL in fat and muscles, the stimulation of NEFA uptake and retention in adipose tissue reduced lipid accumulation in the liver, TG secretion potential and triglyceridemia. The improvement of insulin's anti-lipolytic action and the stimulation of the expression of genes involved in fatty acid esterification and recycling contributed to reduce circulating NEFA. This effect occurred even if PPAR-y agonism strongly increased the expression of the lipases involved in TG breakdown in adipose tissue.

Le traitement de l'anémie en insuffisance rénale chronique (IRC) avec l'érythropoïétine recombinante humaine (rhEPO) est accompagné d'une élévation de la pression artérielle. Cet effet presseur de l'rhEPO est présent seulement en IRC. En effet, l'rhEPO n'augmente pas la pression artérielle en condition rénale normale. Nos objectifs sont donc d'élucider les mécanismes qui permettent le maintien de la pression en condition normale et l'effet hypertenseur de l'rhEPO en IRC. Dans une première étude, l'rhEPO est administrée chez des rats Wistar normaux (100U/kg, 3 fois par semaine pendant 3 semaines) tandis qu'un second groupe de rats témoins reçoit le véhicule (saline). L'effet de l'rhEPO sur la réactivité vasculaire est évalué dans des segments d'aorte thoracique isolés. L'expression de l'endotheline-1 (ET-1) et de la NO synthase endothelial (eNOS) est analysée par immunofluorescence en microscopie confocale dans ces mêmes vaisseaux. Les résultats montrent que la pression artérielle systolique et la creatinine sérique sont inchangées chez les animaux traités alors que l'hématocrite est augmenté chez les animaux recevant l'rhEPO. Le traitement à l'rhEPO provoque une augmentation de la contraction à la norepinephrine (NE) dans les segments sans endothelium seulement. D cause également une atténuation de la contraction à l'ET-1 dans les segments dont 1'endothelium est intact ; ce phénomène est corrigé en absence de l'endothélium. L'incubation des segments avec le N -nitro-L-arginine méthyl ester (LNAME), un inhibiteur de la synthèse du monoxide d'azote (NO), rétablit aussi la contraction à l'ET-1. L'expression de l'ET-1 dans l'endothélium des aortes thoraciques demeure inchangée tandis que l'expression de la eNOS est augmentée suite au traitement à l'rhEPO. L'rhEPO entraîne donc l'activation d'un mécanisme compensateur vasodilatateur de l'endothélium. Ce mécanisme impliquerait l'augmentation de la relâche de NO suite à une expression accrue de la eNOS. Dans un deuxième temps, nous avons vérifié l'état de ce mécanisme compensateur en IRC. Nous avons donc comparé un groupe de rats Wistar rendus uremiques par néphrectomie 5/6 (Nx) à un groupe de rats témoins. Les mêmes analyses ont été effectuées pour cette étude. Nous avons observé une augmentation de la pression artérielle ainsi qu'une détérioration de la fonction rénale chez les animaux uremiques. L'IRC ne cause aucune altération de la réponse à F acetylcholine (ACh) mais atténue cependant la vasodilatation au nitroprussiate de sodium (SNP). L'IRC cause également une augmentation de la réponse à la NE dans les segments sans endothelium seulement. La contraction à l'ET-1 est diminuée dans les segments d'aorte des rats Nx dont l'endothélium est intact tandis qu'elle est partiellement accentuée en son absence. La contraction à l'ET-1 est aussi augmentée par l'incubation des segments d'aorte de rats Nx avec le L-NAME. Ces résultats suggèrent que l'atténuation de la réponse à l'ET-1 dans les vaisseaux des rats Nx est causée en partie par une augmentation de la production endothéliale de l'ET-1. Par contre, l'urémie accentue aussi la relâche d'un facteur vasodilatateur, dont le NO, pour contrecarrer l'action des agents vasoconstricteurs (ET-1, NE). En effet, l'expression endothéliale de la eNOS est aussi augmentée dans les vaisseaux des animaux Nx. Enfin, nous avons comparé les mêmes paramètres chez les animaux uremiques recevant ou non le traitement à l'rhEPO. L'rhEPO aggrave l'hypertension et détériore la fonction rénale présente en IRC. L'rhEPO diminue la relaxation à l'ACh et au SNP. Le traitement à l'rhEPO ne modifie pas la contraction à la NE. Elle augmente cependant l'atténuation de la réponse à l'ET-1 en présence de l'endothélium. L'absence d'endothélium et l'incubation avec le L-NAME rétablissent partiellement la contraction à l'ET-1 de façon similaire chez les animaux Nx recevant ou non l'rhEPO. Ces résultats indiquent que l'augmentation de l'expression endothéliale de l'ET-1 par le traitement à l'rhEPO en urémie peut être responsable de l'atténuation accrue de la contraction à l'ET-1 chez les animaux Nx traité à l'rhEPO. Tout comme chez les animaux normaux, l'rhEPO entraîne une augmentation de la relâche de NO suite à l'expression accrue de la eNOS. Ce mécanisme serait par contre insuffisant pour bloquer l'effet hypertenseur de l'rhEPO en urémie. En conclusion, une augmentation de la production de NO suite à l'expression accrue de la eNOS explique, du moins en partie, le maintien de la pression artérielle en condition normale suite au traitement à l'rhEPO. Ce mécanisme compensateur est également activé en IRC mais ne serait pas modulé par le traitement à l'rhEPO. Il serait alors insuffisant pour prévenir l'augmentation de la pression artérielle. / Treatment of anemia in chronic renal failure (CRF) with recombinant human erythropoietin (rhEPO) is associated with increased blood pressure. This hypertensive effect of rhEPO is present only in CRF. Indeed, rhEPO does not increase blood pressure in normal renal conditions. The aim of our work is to elucidate the mechanisms involved in the maintenance of normal blood pressure in normal conditions and the hypertensive effect induced by rhEPO in CRF. In a first study, normal Wistar rats were treated with rhEPO (100U/kg, 3 times per week for 3 weeks) while the second group of control rats received the vehicle (saline). The effect of rhEPO on vascular reactivity was evaluated in isolated thoracic aorta segments. The expression of endothelin-1 (ET-1) and endothelial nitric oxide synthase (eNOS) was assessed by immunofluorescence with confocal microscopy in these same vessels. The results show that blood pressure and serum creatinine were unchanged in normal rats treated with rhEPO, whereas hematocrit was increased in the same animals. RhEPO caused an increase of contraction response to norepinephrine (NE) only in segments without endothelium. It also caused an attenuation of ET-1 contraction in segments where endothelium was intact; this phenomenon was corrected in the absence of endothelium. The incubation of segments with NG -nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME), a nitric oxyde (NO) synthesis inhibitor, also restored the ET-1 contraction. ET-1 expression in thoracic aorta endothelium was unchanged, whereas eNOS expression was increased after rhEPO therapy. Thus, rhEPO activates an endothelium-dependent compensatory mechanism. This mechanism involves increased NO release due to enhanced expression of eNOS. Secondly, we evaluated this compensatory mechanism in CRF. Wistar rats were rendered uremic by subtotal 5/6 nephrectomy and were compared with sham-operated control rats. The analyses in the first study were repeated. We found an increase in blood pressure and a deterioration of renal function in uremic rats. CRF did not affect the response to acethylcholine (Ach) but decreased sodium nitroprusside (SNP) vasorelaxation. However, CRF led to an alteration in the contraction response to NE in thoracic aorta segments without endothelium. The contraction to ET-1 was attenuated in segments from uremic rats with intact endothelium whereas it was partially increased in its absence. The ET-1 contraction was also restored by the incubation of segments with L-NAME. These results suggest that the attenuation of the ET-1 response in uremic rats is related, at least in part, to the increase in endothelial ET-1 production. On the other hand, uremia also accentuates the endothelial release of vasodilators, such as NO, which counteract the effects of the vasoconstrictors (ET-1, NE). Moreover, the endothelial expression of eNOS was also increased in vessels from uremic rats. Finally, we compared the same parameters in uremic rats with and without rhEPO treatment. rhEPO aggravated hypertension and exacerbated the deterioration in renal function already present in CRF. rhEPO led to a decrease in the vasodilatation to ACh and SNP. Treatment with rhEPO had no effect on the contraction to NE. However, it increased the attenuation of ET-1 contraction in thoracic aorta segments with endothelium. Endothelium denudation and incubation with L-NAME partially restored the contraction to ET-1 similarly in untreated and rhEPO-treated uremic rats. These results indicate that the increased endothelial expression of ET-1 induced by rhEPO in uremic rats is responsible for the increase in the attenuation response to ET-1. In the same way, as in normal rats, rhEPO led to an increase in NO release due to increased eNOS expression. However, this mechanism appears to be insufficient to prevent the vasopressor effect of rhEPO in uremia. In conclusion, increased production of NO as a result of increased eNOS expression may explain, at least in part, the maintenance of normal blood pressure under normal condition following rhEPO therapy. This compensatory mechanism is also activated in uremia, but is unaffected by rhEPO, and its effect is thus insufficient to prevent the development of hypertension in CRF.

Au LOEX, un modèle de folliculogénèse a été caractérisé. Ce modèle consiste à incorporer des follicules pileux immatures de souris dans les peaux reconstruites par génie tissulaire. À l'aide des peaux reconstruites, nous avons comparé l'influence des cellules dermiques sur la différenciation des cellules souches des follicules pileux. La maturation in vitro des follicules pileux immatures sur les fibroblastes murins et humains a mené à l'apparition d'inclusions intradermiques. Cependant, les études de caractérisation ont révélé la présence de marqueurs de différenciation épidermique dans les kystes dérivants des follicules pileux immatures cultivés sur fibroblastes humains, contrairement à ceux cultivés sur fibroblastes murins. Ces derniers ont plutôt des caractéristiques histologiques qui ressemblent davantage aux cellules retrouvées au niveau de la gaine folliculaire externe du follicule pileux. Un dérèglement de la voie de signalisation Wnt pourrait expliquer ces phénomènes, puisque la p-caténine et le facteur Lef-l ne sont pas activés dans ces peaux reconstruites.

Le sommeil à ondes lentes est composé d’une alternance entre un état actif et un état silencieux dans le système thalamocortical. Les mécanismes produisant l’état actif et l’état silencieux sont inconnus. Afin d’étudier l’origine des états actifs, nous avons procédé à l’enregistrement intracellulaire simultané de 2 à 4 neurones dans un environnement local (< 200μm) et dans un environnement distant (jusqu’à 12mm). Aussi, nous avons procédé à l’enregistrement simultané de potentiels de champ locaux (jusqu’à 16). Ces expériences ont été menées chez le chat anesthésié et chez le chat non-anesthésié. Nous avons trouvé que les cellules à bouffées de potentiels d’action ainsi que les cellules situées profondément ont tendance à être les premières à entrer dans l’état actif. Aussi, nous avons observé une grande variabilité dans les délais d’activation des cellules et ce, qu’elles soient situées près l’une de l’autre ou qu’elles soient distantes. De plus, nous avons observé que le déclenchement de l’état silencieux était beaucoup plus synchrone que le déclenchement de l’état actif. / The slow-wave sleep is composed of an alternating period of active and silence state in the thalamocortical system. The mechanisms producing the active and silence state are unknown. In order to investigate the origin of active states, we performed simultaneous intracellular recording of 2 to 4 closely located (< 200μm) neurons and in a distant environment (up to 12mm). In addition, we performed simultaneous local field potentials (up to 16) recordings. These experiments were conducted on anesthetized and nonanesthetized cats. We found that Intrinsically-Bursting cells and deeply located cells have tendency to lead in the onset of the active state. We also observed a high, but similar, variability in the activation delay for closely located cells as well as for distantly located cells. In addition, we observed that the onset of silent state is much more synchronous than the onset of active state.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / Pendant l'évolution des métazoaires, les mécanismes moléculaires qui contrôlent le remodelage de la morphologie des mitochondries sont changés. Ceci a permis le recrutement de cette organelle dans le développement, la signalisation du calcium, et l'apoptose. Une protéine centrale au remodelage des mitochondries est la protéase rhomboïde PARL (presenilin-associated rhomboid-like), mais ces mécanismes de régulation sont toujours inconnus. Dans cette étude, nous démontrons que la phosphorylation et le clivage d'un domaine N-terminal de PARL règlent la morphologie des mitochondries. Dans ce clivage, le domaine C-terminal de PARL joue un rôle structural essentiel. Nos résultats démontrent que la phosphorylation et le clivage de PARL ont un impact sur la dynamique des mitochondries, ce qui nous fournit un modèle pour étudier l'évolution moléculaire de la morphologie des mitochondries. / Remodeling of mitochondria is a dynamic process coordinated by fusion and fission of the inner and outer membranes of the organelle, mediated by a set of conserved proteins. In metazoans, the molecular mechanism behind mitochondrial morphology has been recruited to govern novel functions, such as development, calcium signalling, and apoptosis, which suggests that novel mechanisms should exist to regulate the conserved membrane fusion/fission machinery. Here we show that phosphorylation and cleavage of the vertebrate-specific Pbeta domain of the mammalian presenilin-associated rhomboidlike (PARL) protease can influence mitochondrial morphology. Phosphorylation of three residues embedded in this domain, Ser-65, Thr-69, and Ser-70, impairs a cleavage at position Ser(77)-Ala(78) that is required to initiate PARL-induced mitochondrial fragmentation. Our findings reveal that PARL phosphorylation and cleavage impact mitochondrial dynamics, providing a blueprint to study the molecular evolution of mitochondrial morphology.

La maladie de Parkinson est caractérisée par une dégénérescence des cellules dopaminergiques, laquelle est soupçonnée d'être, en partie, l'aboutissement de phénomènes d'oxydation. Des traitements véhiculés par des anti-oxydants pourraient donc avoir des effets neuroprotecteurs sur cette population neuronale. Nous avons exploré cette hypothèse par l'intermédiaire de la cystamine - un anti-oxydant aux propriétés neuroprotectrices chez un modèle animal de la maladie de Huntington - chez des souris parkinsoniennes générées par la toxine l-méthyl-4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), une molécule qui reproduit la plupart des symptômes parkinsonniens. Nous avons ici soumis des souris âgées de 16 mois à un traitement de 10 ou 50 mg/kg/jour de cystamine commençant 2 jours avant (pré-traitement) ou pendant (traitement) les injections de MPTP et se poursuivant durant 14 jours. Les résultats obtenus ont démontré que le pré-traitement d'une faible dose de cystamine (10 mg/kg) permet de protéger, de façon significative, le système dopaminergique. Ces travaux suggèrent que la cystamine possède des propriétés neuroprotectrices chez un modèle animal de la maladie de Parkinson.

Le trouble de l'hyperphagie boulimique (THB) est un trouble de l'alimentation défini de manière autonome dans la 5e édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5) en mai 2013. Le THB est caractérisé par des épisodes d'ingestion d'une quantité anormalement élevée de nourriture dans une courte période de temps sans comportements compensatoires tels que des vomissements auto-induits. La prévalence du THB a augmenté très rapidement en raison de la grande disponibilité d'aliments riches en calories et du stress croissant dans la vie moderne. Malheureusement, l'étiologie du THB est encore mal comprise et les traitements cliniques actuels du THB sont principalement limités à la thérapie cognitive comportementale, dont le pronostic est également assez limité. Afin d'étudier le THB, notre laboratoire a précédemment développé un modèle de THB chez le rat en utilisant une combinaison de stress causé par des chocs électriques aux pattes et d'un accès intermittent d'une heure à une solution de sucrose à 10%. Dans notre modèle de rat THB, les rats sujets à la frénésie alimentaire (BEP; de l'anglais binge-eating prone) ont consommé plus de sucrose que les rats résistants à la frénésie alimentaire (BER, de l'anglais binge-eating resistant) à la fois dans des conditions normales et ces rats ont augmenté davantage leur consommation après avoir vécu le stress. Nous avons également observé une alimentation compulsive dans les rats BEP avec notre test modifié de boîte claire / sombre. Une alimentation compulsive est la caractéristique la plus obstinée du THB. Mon projet de thèse se concentre sur l'observation de l'alimentation compulsive dans le modèle de THB chez le rat avec un test concurrentiel, dans lequel les comportements d'alimentation et d'immobilité ont été surveillés en présence d'un stimulus auditif conditionné de manière aversive. Les rats BEP ont montré une consommation persistante élevée de sucrose et ont montré une réponse inhibée à la peur induite en situation stressante en comparaison aux rats BER, indiquant respectivement un déficit de dévaluation de l'appétence et une réponse anxiolytique plus forte au sucrose. Après l'observation de l'alimentation compulsive dans nos rats BEP, nous avons analysé les activités cérébrales de ces rats avec l'hybridation in situ de l'ARNm c-fos. Nous avons trouvé que, dans les rats BEP, le sucrose réduisait l'activité c-fos du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, tout en augmentant l'activité dans la zone hypothalamique latérale face au stimulus conditionné aversif. La résistance à la dévaluation de l'appétence de la nourriture pourrait être le résultat d'un recrutement atténué de la réponse iii du cortex préfrontal médian et d'une réponse persistante du noyau accumbens à la consommation de sucrose. Ces résultats suggèrent que le système de récompense a pris le dessus sur les systèmes homéostatiques et répondant au stress. Étonnamment, l'apport de sucrose sous la peur conditionnée n'a pas inhibé l'activité de l'amygdale centrale, mais l'a plutôt activée à la place. Cette étude a exploré le mécanisme de l'alimentation compulsive dans un modèle de THB et a fourni certaines cibles cérébrales, telles que le noyau accumbens, pour de futures recherches thérapeutiques / The binge eating disorder (BED) is an eating disorder that was defined in the 5th edition of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) in May 2013. The BED is characterized by episodes of ingestion of abnormally large amounts of food in a short period of time without compensative behaviors such as self-induced vomiting. The prevalence of the BED is on the rise due to the availability of high-calorie food and the stressors of modern life. Unfortunately, the etiology of the BED is still poorly understood, and current clinical treatments of the BED are mostly limited to cognitive behavioral therapy, of which the prognosis is also quite limited. In order to study the BED, our lab previously developed a rat model of the BED with combination of foot-shock stress and intermittent 1 h access to a 10% sucrose solution. In our BED rat model, the binge-like eating prone rats (BEPs) consumed more sucrose than the binge-like eating resistant rats (BERs) in normal conditions and consumed more sucrose in response to stress. We also observed compulsive eating in the BEPs with our modified light/dark box test. Compulsive eating is the most obstinate feature of the BED. My PhD project focuses on the observation of compulsive eating in the BED rat model with a conflicting test, in which the feeding and freezing behaviors were monitored in the presence of an aversively conditioned auditory stimulus. The BEPs showed persistently high sucrose intake and inhibited fear response under stress when comparted with BERs, respectively indicating a deficiency in palatability devaluation and stronger anxiolytic response to sucrose. After the observation of compulsive eating in the BEPs, we further analyzed the brain activities of the BEPs and BERs by analyzing the expression of c-fos mRNA using in situ hybridization. In the BEPs, we found that sucrose reduced c-fos expression in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) in response to an aversively conditioned stimulus (CS), but enhanced activities in the lateral hypothalamic area (LHA) in response to the CS. The resistance to devaluating the palatable food could be a result of attenuated recruitment of the medial prefrontal cortex (mPFC) and persistent nucleus accumbens (Acb) response to the sucrose intake. These findings suggest that the rewarding system overrode the homeostatic and the stress-responding systems. Surprisingly, the sucrose intake under fear conditions did not inhibit the activity of the central amygdala, but further activated it instead. Current study explored the mechanism of compulsive eating in the BED, and suggests that the mPFC and Acb should be examined for further therapeutic.