L’induction de la tolérance orale est une des stratégies intéressantes pour prévenir les allergies alimentaires chez les enfants classés à risque. D’autre part, la composition de la microflore intestinale des enfants est un facteur important pour le développement de la tolérance. L’effet des bactéries probiotiques sur la tolérance orale a été très peu étudié et leurs mécanismes d’action sont mal documentés. Nous avons comparé l’effet de trois souches probiotiques sur l’induction et le maintien de la tolérance orale à la β-lactoglobuline chez la souris. Il a été observé que l’effet des probiotiques dépend de la souche utilisée et que la tolérance orale est bien induite et maintenue, aux niveaux humoral et cellulaire, en présence de Lactobacillus paracasei NCC2461. Les mécanismes d’action des probiotiques semblent être reliés à leur activité métabolique puisque des peptides issus de la β-lactoglobuline bovine, et libérés par L. paracasei ou Bifidobacterium lactis NCC362, modulent la réponse immune. Par contre, la stimulation de la voie de la cyclooxygénase-2 par les probiotiques n’a pas été observée, alors que l’implication de cette enzyme dans les mécanismes de la tolérance orale a clairement été démontrée. / Inducing oral tolerance to commonly allergenic food proteins is seen as a promising means to prevent food allergy in newborn population diagnosed as at risk of allergy. The intestinal microbiota has been shown to play a key role in oral tolerance development. Recently, a great interest has been focused on probiotic bacteria for their purported beneficial effects on human health but their effects on oral tolerance induction have been poorly investigated. The effect of three probiotic strains (Lactobacillus paracasei NCC2461, Lactobacillus johnsonii NCC533 and Bifidobacterium lactis NCC362) has been investigated and oral tolerance to bovine β-lactoglobulin (BLG) has been better induced and maintained in mice mono-colonized with L. paracasei. B. lactis and L. paracasei might induce oral tolerance through the hydrolysis of BLG and releasing of peptides with modified immunological properties. L. paracasei enzymes mainly hydrolyze acidic BLG-derived peptides and release smaller ones, which suppress splenocyte proliferation, down-regulate IFN-γ and IL-4 production and up-regulate IL-10 secretion. In contrast, hydrolysis of acidic BLG-derived peptides by B. lactis enzymes releases peptides, which stimulate splenocyte proliferation, IFN-γ and IL-10 production and down-regulate IL-4. Moreover, the residual allergenicity of released peptides is significantly reduced after B. lactis hydrolysis. These results suggest that L. paracasei and B. lactis might promote oral tolerance by activating different cellular mechanisms: L. paracasei stimulating the active suppression pathway, whereas B. lactis stimulating T helper type 1 lymphocytes downregulating T helper type 2 lymphocytes, implicated in allergy. On the other side, neither L. paracasei nor B. lactis was shown to stimulate the cyclooxygenase-2 pathway while its implication in oral tolerance induction has been clearly demonstrated.

La méiose des ovocytes de mammifères débute au stade fœtal puis s’arrête temporairement au stade dictié de la prophase-1. Cet arrêt sera maintenu pendant plusieurs années. In vivo, la méiose des ovocytes ne reprendra que suite au pic de LH (hormone lutéinisante) endogène. Lorsque les ovocytes sont retirés de leur follicule et cultivés in vitro, ils reprennent spontanément leur méiose. Une concentration élevée d’AMPc les maintient en arrêt méiotique caractérisé par le stade de vésicule germinale (GV ou dictié), tandis qu’une diminution de la concentration d’AMPc par l’action des phosphodiestérases (PDEs) permet la reprise méiotique. Cet ouvrage comporte deux volets qui investiguent le rôle joué par deux enzymes, la phosphodiestérase de type 3 et l’AMPK (5’adenosine monophosphate activated protein kinase), dans le mécanisme de la reprise méiotique des complexes-ovocytes-cumulus (COCs) et des ovocytes dénudés (DOs) porcins. / The meiosis of mammalian oocytes begins during fœtal life and stops at the dictyate stage. This stop would be maintained for severals years. LH surge in vivo or culturing oocytes in vitro allows spontaneous meiotic resumption. High intracellular levels of cAMP maintain meiotic arrest, characterized by the germinal vesicle (GV stage), while decreased levels induce meiotic resumption. This study was undertaken to assess the role of phosphodiesterase types 3 and 5’adenosine monophosphate activated protein kinase (AMPK) in controlling meiotic resumption in both porcine cumulus-oocytes complexes (COC) and denuded oocytes (DO).

L'Insuffisance aortique (IA) est une maladie valvulaire de surcharge de volume, caractérisée par un retour du sang de l'aorte vers le ventricule gauche (VG) pendant la diastole. Le VG pour s'adapter, il va se dilater (hypertrophie excentrique) pour créer de l'espace. Cette dilatation sera accompagnée à long terme d'une baisse des fonctions systolique et diastolique du coeur, ce qui va mener à l'insuffisance cardiaque. Aucun traitement pharmacologique n'est présentement reconnu efficace pour traiter cette maladie. La seule option thérapeutique est la chirurgie de remplacement valvulaire. Il a été démontré dans plusieurs études que le système adrénergique serait suractivé dans, la surcharge de volume chronique. Notre objectif était de tester l'efficacité du Carvédilol (antagoniste β-adrénergique non sélectif/antagoniste α1-adrénergique sélectif) pour traiter cette pathologie et/ou retarder le recours à la chirurgie de remplacement valvulaire. Nous avons démontré que le Carvédilol a diminué l'hypertrophie ventriculaire gauche et a amélioré la fonction cardiaque chez les rats insuffisants aortiques.

La consommation d'une diète riche en lipides et en sucre et à base de protéines de saumon hydrolysées améliore la sensibilité à l'insuline des rats Wistar comparativement aux rats consommant une diète à base de caséine. Cette amélioration de la sensibilité à l'insuline pourrait être expliquée par un plus faible gain de poids des animaux consommant la diète avec la protéine de saumon hydrolysée comparativement à l'autre diète diabétogénique. Comme aucune variation au niveau du poids des tissus adipeux viscéraux n'est remarquée chez ces animaux, l'hypothèse d'une augmentation de la dépense énergétique, due à la présence de composés tels que la calcitonine du saumon et les sels biliaires, pourrait être une explication possible à ce gain inférieur de poids corporel. Malgré un effet positif de cette protéine sur la sensibilité à l'insuline, cet effet n'est pas aussi remarquable que celui observé avec la protéine de morue dans une diète riche en lipides et en sucre, une étude réalisée précédemment dans notre laboratoire. Une explication possible de cette différence dans la protection de la sensibilité à l'insuline entre les deux diètes pourrait être la qualité de la protéine utilisée. Une partie de la protéine de saumon hydrolysée provient des viscères tandis que la protéine de morue provient entièrement de muscles. Par ailleurs, la consommation d'une diète riche en lipides et en sucre où 6% des lipides ont été remplacés par de l'huile de menhaden a démontré que ces rats ont une amélioration du profil glucidique et insulinémique comparativement aux animaux consommant la diète sans remplacement. La diminution de la phosphorylation de la protéine AKT sur le résidu serine 473 des foies de ces animaux comparativement aux animaux consommant une diète chow démontre que le foie n'est pas le tissu cible de cette amélioration du profil glucidique et insulinémique observée chez ces animaux. La baisse de poids des tissus adipeux viscéraux suggère que cette amélioration observée au niveau du métabolisme pourrait s'expliquer par l'implication des tissus périphériques. D'autre part, la consommation d'une diète riche en lipides et en sucre chez des rats Wistar où 6% des lipides ont été remplacés par de l'huile d'argan a démontré que cette huile n'exerce pas d'effet positif sur la sensibilité à l'insuline. De plus, les huiles d'argan et de menhaden n'ont pas d'effet notable sur la voie des MAPK.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / La séparation maternelle néonatale (SMN) est une forme de stress qui perturbe le développement de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et induit des conséquences à long terme sur l'activité de ce dernier. L'activation de l'axe HHS est contrôlée par le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus (PVH) qui est toniquement inhibé au repos. De plus, le PVH est un important modulateur de l'activité respiratoire. Ainsi, cette thèse avait pour objectif de déterminer si la séparation maternelle néonatale avait des effets persistants sur le système de contrôle respiratoire. Premièrement, des rats mâles et femelles SMN ont été exposés à l'hypoxie à l'âge adulte. La SMN a amplifié la réponse ventilatoire à l'hypoxie chez les mâles alors qu'elle a atténué la réponse chez les femelles, suggérant que la sensibilité aux variations d'02 est augmentée chez les mâles. De surcroît, la SMN a rendu les rats mâles hypertendus. Lors de l'étude du chémoréflexe à l'hypercapnie, les effets de la SMN se sont avérés une fois de plus spécifiques au sexe. La SMN a induit une atténuation de la réponse ventilatoire à l'hypercapnie chez les rats mâles alors que chez les femelles, la réponse a été augmentée, suggérant une sensibilité au CO2 accrue chez celles-ci. De plus, le marquage de PARNm de c-fos a révélé une activation des raphés magnus et pallidus, du groupe parapyramidal et du locus coeruleus chez les mâles SMN seulement. La SMN semble donc agir par des mécanismes différents du chémoréflexe à l'hypoxie bien que ses effets soient toujours spécifiques au sexe. La dernière étude a démontré que l'inhibition entourant le PVH était augmentée chez les rats mâles SMN. Les microinjections de GABA, muscimol et bicuculline avaient des effets plus importants sur la réponse ventilatoire à l'hypoxie des rats SMN. De plus, la SMN a augmenté le nombre de récepteurs GABAA au niveau du PVH. Bien que l'inhibition du PVH soit amplifiée chez les rats SMN, elle n'est pas suffisante pour maintenir une réponse ventilatoire à l'hypoxie normale, suggérant une augmentation des afférences excitatrices directes au PVH. Ces résultats indiquent qu'un stress non respiratoire en période néonatale perturbe de façon persistente une fonction aussi importante que la régulation de la respiration.

La tyrosinémie héréditaire de type I, un désordre autosomique récessif, aboutit à des lésions du foie et des reins avec un développement de carcinomes hépatocellulaires. Cette maladie est due à une déficience de la fumarylacétoacétate hydrolase menant à l'accumulation du fumarylacétoacétate qui peut être empêchée par l'administration de NTBC. L'objectif du travail est d'étudier les changements physiopathologiques et moléculaires qui peuvent survenir si le patient cesse de prendre le NTBC pour une raison et un temps donnés. Des souris FAH ~'~ ont été soumises à un protocole à deux interruptions de NTBC séparées par une reprise du traitement pendant un mois. Sans NTBC soit au premier ou au deuxième arrêt, ces souris subissent une diminution du poids corporel avec une hépatomégalie et une néphromégalie et montrent une induction de l'expression de protéines anti-apoptotiques, de PKC, MEK1/2 et ERK1/2. Une réversibilité de ces modifications a été observée en présence du NTBC de façon précoce et rapide.

Le présent mémoire comportait deux buts expérimentaux principaux. Tout d'abord, nous avons fait l'étude in vivo du remodelage à long terme du réseau microvasculaire de la peau reconstruite endothélialisée suite à sa transplantation chez la souris. La peau reconstruite endothélialisée est un biopolymère tridimensionnel constitué en majeur partie de collagène bovin sur lequel nous cultivons des fibroblastes, des kératinocytes et des cellules endothéliales d'origine humaine afin de développer un modèle expérimental comportant des caractéristiques similaires à celles présentées par la peau normale humaine. Nous avons observé une diminution progressive de la quantité de tabules d'origine humaine au sein du greffon au profit de capillaires murins qui ont envahi ce dernier et lui ont permis de s'intégrer au sein des tissus hôtes. Ces résultats montrent que notre peau reconstruite est vascularisée par les vaisseaux hôtes et que cette dernière pourrait donc éventuellement être utilisée à des fins thérapeutiques afin de recouvrir des plaies présentant une perte tissulaire importante. Le deuxième but visé était de développer à partir de notre PRL un modèle de culture de cellules malignes mélanocytaires. Des cellules tumorales provenant de lésions primaires et de sites métastatiques ont été cultivées sur les PRL pendant un total de 31 jours. Ces dernières ont bien proliféré au sein du biopolymère et la quantité ensemencée a influencé la densité de capillaires retrouvée au sein du modèle in vitro. Ces résultats nous indiquent que notre PRL pourrait devenir un bon modèle expérimental nous permettant d'étudier la physiopathologie cancéreuse ainsi que les interactions existant entre les cellules tumorales et le réseau micro-vasculaire de leur environnement.

L’hypertension artérielle secondaire à la progression de l’insuffisance rénale chronique (IRC) est généralement associée à une dysfonction de l’endothélium vasculaire, caractérisée par une production exagérée de vasoconstricteurs tels l’endothéline-1 (ET-1) et l’angiotensine II (Ang II) et une réduction de la relâche de vasodilatateurs dont le monoxyde d’azote (NO). Cette dysfonction endothéliale peut entraîner la surproduction du transforming growth factor-Beta 1 (TGF-β1), une cytokine aux propriétés pro-fibrosantes et hypertrophiques. Nos travaux ont pour but d’élucider les interactions entre les facteurs dérivés de l’endothélium en IRC. Dans un premier temps, nous avons étudié l’implication de l’ET-1 chez le rat urémique avec masse rénale réduite, en utilisant un antagoniste des récepteurs ETA de l’ET-1, l’ABT-627. Une semaine après l’induction de l’insuffisance rénale par néphrectomie subtotale 5/6, des rats urémiques recevant l’ABT-627 sont comparés avec un groupe de rats urémiques ne recevant aucun traitement et des témoins, sur une période de 6 semaines. À la fin de l’étude, la pression artérielle systolique des animaux urémiques est augmentée comparativement à celle des animaux témoins. Les animaux urémiques présentent une augmentation de la créatinine sérique, de la protéinurie, de l’excrétion urinaire d’ET-1 et du TGF-β1 ainsi que de l’expression de l’ARNm du TGF-β1 dans le cortex rénal. De plus, ils montrent une augmentation de l’expression d’ET-1 et du TGF-β1 dans l’endothélium vasculaire de l’aorte thoracique. Par ailleurs, l’expression de l’ARNm du récepteur ETB de l’endothéline est réduite dans le cortex rénal des animaux urémiques. Les dommages histologiques rénaux comprennent de la glomérulosclérose, de la nécrose tubulaire et de la fibrose interstitielle associée à une production accrue d’alpha-actine de muscle lisse (α-SMA). Le traitement des animaux urémiques avec l’ABT-627 atténue l’élévation de la pression artérielle et les dommages histologiques rénaux, sans toutefois prévenir la détérioration progressive de la fonction rénale. Par ailleurs, l’ABT-627 ne contre pas la surproduction vasculaire et rénale d’ET-1 et du TGF-β1 ainsi que la réduction de l’expression rénale du récepteur ETB chez l’animal urémique. Ces résultats montrent que l’ET-1 est impliquée, du moins en partie, dans la pathogenèse de l’hypertension et des dommages rénaux chez le rat urémique. Cependant, le blocage des récepteurs ETA ne confère pas la protection cardiovasculaire et rénale escomptée, suggérant l’implication d’autres facteurs tels le TGF-β1 et l’Ang II dans ce modèle animal d’insuffisance rénale. Dans une seconde étude, nous avons évalué l’implication du TGF-β1 dans la pathogenèse de l’hypertension artérielle associée à l’insuffisance rénale, en utilisant le même modèle animal que précédemment. Pour ce faire, nous avons comparé les effets de la neutralisation du TGF-β1 avec l’anticorps 1D11 avec un antagoniste des récepteurs AT1 de l’Ang II chez l’animal urémique. Après 6 semaines de traitement, la pression artérielle systolique des animaux urémiques est augmentée comparativement à celle des animaux témoins. Les animaux urémiques présentent une augmentation significative de la créatinine sérique, de la protéinurie, de l’expression endothéliale d’ET-1 dans l’aorte thoracique et du TGF-β1 dans le cortex rénal, ainsi qu’une diminution de la créatinine urinaire et de la clairance de la créatinine. Ils montrent aussi des signes évidents d’hypertrophie cardiaque. Le traitement des animaux urémiques avec l’anticorps 1D11 diminue de façon significative la pression artérielle systolique, sans toutefois prévenir la détérioration de la fonction rénale et l’hypertrophie cardiaque, ni contrer la surexpression vasculaire d’ET-1 et rénale du TGF-β1. Par contre, le traitement des animaux urémiques avec le losartan normalise la pression artérielle systolique et la protéinurie, prévient l’hypertrophie cardiaque et limite la surexpression vasculaire et rénale d’ET-1 et du TGF-β1. Ainsi, la neutralisation du TGF-β1 atténue l’élévation de la pression artérielle systolique chez l’animal urémique, sans toutefois prévenir la détérioration de la fonction rénale ni la surexpression vasculaire et rénale d’ET-1 et du TGF-β1. À la lumière des résultats obtenus, il semble que le développement de l’hypertension artérielle associée à l’insuffisance rénale dans notre modèle expérimental soit attribuable plus particulièrement à l’action de l’Ang II. Les effets de l’Ang II seraient médiés en partie par l’ET-1 et le TGF-β1, qui agissent possiblement de façon indépendante. / Hypertension in chronic renal failure (CRF) is associated with endothelial dysfunction, which is characterized by exaggerated production of vasoconstrictors such as endothelin-1 (ET-1) and angiotensin II (Ang II) and a reduction in vasodilators such as nitric oxide (NO). Endothelial dysfunction could lead to TGF-β1 overproduction, a cytokine with pro-fibrotic and hypertrophic properties. Our studies aimed at elucidating the interactions between the endothelium-derived factors in CRF. In a first study, we investigated the role of ET-1 in the rat remnant kidney model of CRF, using the ETA receptor antagonist ABT-627. One week after renal mass reduction, uremic rats receiving ABT-627 were compared with untreated uremic rats and sham-operated rats, during 6 weeks. At the end of the study, systolic blood pressure was elevated in uremic rats as compared to sham-operated animals. Uremic animals showed increased serum creatinine, proteinuria, ET-1 and TGF-β1 urinary excretion and renal TGF-β1 mRNA expression. In addition, ET-1 and TGF-β1 expression was increased in the vascular endothelium of thoracic aorta of uremic animals. However, ETB mRNA expression was reduced in the renal cortex of uremic animals. The renal histological damages were comprised of glomerulosclerosis, tubular necrosis and interstitial fibrosis, which was associated with increased alpha-smooth muscle actin (α-SMA) expression. Treatment with ABT-627 attenuated the rise in systolic blood pressure and the renal damages, but did not prevent the progressive decline in renal function, the ET-1 and TGF-β1 overproduction nor the reduction in ETB receptor expression. Our results show that ET-1 is involved, at least in part, in the pathogenesis of hypertension and the renal injuries in uremic rats. However, ETA receptor blockade does not confer the anticipated cardiovascular and renal protection, suggesting the implication of other factors such as TGF-β1 and Ang II in this animal model of CRF. In a second study, we evaluated the involvement of TGF-β1 in the pathogenesis of hypertension associated with renal insufficiency, in the same animal model. We compared the effects of the TGF-β1 neutralizing antibody 1D11 and the Ang II AT1 receptor antagonist losartan. At the end of the study, systolic blood pressure was increased in uremic animals as compared to the controls. Uremic animals presented a significant increase in serum creatinin, proteinuria, expression of ET-1 in the vascular endothelium of thoracic aorta and renal cortex production of TGF-β1, as well as a reduction in creatinine clearance. They also showed obvious signs of cardiac hypertrophy. Treatment with the 1D11 antibody reduced the rise in systolic blood pressure without preventing the decline in renal function and cardiac hypertrophy nor the vascular ET-1 and renal TGF-β1 overexpression. In contrast, treatment with losartan normalized systolic blood pressure and proteinuria, prevented the cardiac hypertrophy and attenuated the vascular and renal ET-1 and TGF-β1 overexpression. Therefore, neutralization of TGF-β1 attenuates the rise in systolic blood pressure in uremic animal, without preventing the deterioration of renal function or the vascular and renal overexpression of ET-1 and TGF-β1. Based on these studies, the development of hypertension associated with the renal insufficiency in this experimental model is likely attributed to Ang II. The effects of Ang II may be mediated by ET-1 and TGF-β1, which appears to act in an independent manner.

La maladie de Parkinson est caractérisée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques situés dans la substance noire pars compacta au sein des noyaux gris centraux du système nerveux central. Cela se traduit par un malfonctionnement moteur dont les trois principaux signes idiopathiques sont : les troubles de la posture, la bradykinésie et le tremblement. Cette perte importante de motricité est directement reliée au débalancement des voies directe et indirecte en charge de la modulation et de la régulation des noyaux grix centraux. L'absence de dopamine empêche donc le contrôle adéquat des afférences GABAergiques, ce qui se traduit par une surinhibition au niveau du thalamus et par le fait même, d'une atteinte importante du comportement moteur. Le traitement classique demeure encore la L-Dopa qui permet le soulagement des patients et leur permet de se mouvoir un peu plus normalement. Par contre, ce traitement entraîne des effets secondaires, à moyen et long terme, très importants dont : l'akinésie de fin de dose (wearing-off), l'effet transitoire de la L-Dopa (effet on-off) et les dyskinésies. Ces dernières surviennent après la prise de la L-Dopa et se manifestent sous forme de mouvements anormaux et involontaires. Nous avons utilisé comme modèle animal le singe cynomolgus (Macaca fascicularis). L'induction du syndrome parkinsonien stable chez ce modèle requiert l'installation d'une pompe Alzet, sous cutanée, contenant une toxine dérivée de lopéridine, le l-méthyl-4- phényl-l,2,3,6-tetrahydropyridine. Nous avons étudié l'impact de l'administration de la L-Dopa dans la genèse des dyskinésies en comparaison avec l'effet de la cabergoline, un agoniste D2 à longue durée d'action. Le but étant de voir s'il était possible de prévenir les dyskinésies en interagissant sur les récepteurs D2 pré- et postsynaptiques. Nos résultats ont démontré que la stimulation en continue des récepteurs dopaminergiques permettait, significativement, la prévention de l'apparition des dyskinésies induites par la dopathérapie en agissant sur les récepteurs D2 postsynaptiques, mais peut-être aussi en inhibant les afférences glutamatergiques corticostriatale via les autorécepteurs D2 situé en présynaptique. Nous avons également étudié l'effet de composés hormonaux tel que le 17p-estradiol, le raloxifène et la déhydroépiandrostérone. Nos résultats ont démontré que chacun d'entre eux était en mesure d'améliorer, significativement, l'état parkinsonien seul ou combiné à une dose seuil de L-Dopa, voire même de prolonger l'effet de la dopathérapie. Une implication des systèmes GABAergiques est postulée dans ces effets, dans le cas du DHEA, car c'est un modulateur négatif des récepteurs GABAA présents dans les noyaux gris centraux.

L' insuffisance aortique (lA) chronique est une pathologie cardiaque caractérisée par une surcharge volémique diastolique dans le ventricule gauche (VG) induit par une régurgitation anormale de sang de l'aorte vers le VG. Pour s'adapter, une dilatation et une hypertrophie excentrique du V G s' installe graduellement. Ces mécanismes d'adaptation préservent la fonction cardiaque pendant de nombreuses années, ce qui constitue la phase compensée de l'lA chronique. Toutefois, à plus long-terme, la dilatation et l'hypertrophie du VG vont eux-mêmes contribuer à la détérioration de la fonction cardiaque, menant éventuellement à une dysfonction systolique et/ou diastolique et évoluant ultimement vers l'insuffisance cardiaque (IC). Malgré l'administration prophylactique de vasodilatateurs périphériques tentant de diminuer les charges cardiaques, le taux de mortalité de cette population demeure supérieur à la normale. L' efficacité de ce type de traitement est d' ailleurs controversée. Des évidences de l'activation du système rénine-angiotensine (SRA) et du système adrénergique (SA) lors de l'lA chronique compensée démontrent une certaine similitude avec la physiopathologie de l'IC compensée. Ceci a constitué l'hypothèse de base de cette thèse permettant de considérer par analogie l'lA chronique comme une pré-forme d'IC. Tout comme dans l'IC compensée, l'évolution physiopathologique de l'lA chronique pourrait être influencée par l'activation des systèmes neurohormonaux. L'objectif général de cette thèse était donc d'établir une meilleure compréhension des mécanismes d'adaptations survenant au niveau tissulaire en présence d'lA chronique corrélés à l'évolution de la fonction du VG sur un modèle animal et d'investiguer de nouvelles solutions pharmacologiques en étudiant l'effet fonctionnel et tissulaire de certains traitements dirigés contre l'activation néfaste des systèmes neurohormonaux. Cette étude a permis de démontrer que le SRA et le SA étaient précocement activés en présence d'une lA chronique, bien avant la survenue d'une IC. Des traitements visant à contrer l'activation néfaste de ces systèmes aident à prévenir la dilatation ainsi que l'hypertrophie et préservent la fonction ventriculaire. Un B-bloqueur a même amélioré la survie. Aucun effet bénéfique notable n'a toutefois été observé à l'aide d'un vasodilatateur périphérique pur. Il est donc important de changer les paradigmes actuels concernant cette maladie et de considérer l'importance majeure de la contribution neurohormonale précoce à son évolution physiopathologique.