Les questions de l’organisation de la surveillance des patients ayant reçu un traitement pour un cancer sont toujours ouvertes. Les pratiques courantes sont principalement fondées sur des recommandations d’experts. Peu de preuves scientifiques sont posées pour les valider. Cette thèse propose une méthodologie pour organiser une surveillance post-thérapeutique des patients traités du cancer. Cette surveillance sera individualisée en tenant compte des caractéristiques du patient. Elle sera aussi flexible en s’adaptant aux caractéristiques propres de la maladie, de sa sévérité et des différents types de récidives attendues. Une première partie permet de déterminer la durée optimale de suivi du patient. Les fonctions d’incidences cumulées des différents types de récidives sont modélisées par une approche directe de modélisation de risques compétitifs. La deuxième propose une méthodologie pour fixer les dates de visite de façon optimale. Cette méthode passe par la modélisation des dates d’apparition des événements par une approche multi-états en utilisant une hypothèse de Markov homogène. Enfin, un algorithme est proposé pour évaluer un programme de surveillance post-thérapeutique. Cet algorithme permet de simuler de façon numérique les transitions dynamiques par une technique de simulation des événements discrets. L’ensemble des modèles se basent sur l’histoire naturelle de la maladie. / There still are open questions about the organization of the surveillance of patients who received treatment for cancer. Current practices are mainly based on expert recommendations. Little scientific evidence are found to confirm them. This thesis proposes a methodology to organize the post-therapeutic follow-up of patients treated for cancer. This follow-up will be individualized according to the patient’s characteristics. It will also be flexible and adapt to the characteristics of the disease, its severity and the expected types of recurrences. The first part considers the determination of the patient’s follow-up period. The cumulative incidence functions of the different recurrence types are modeled by a direct competing risks modeling approach. The second part proposes a methodology to determine the optimal visit dates. This approach involves modeling the dates of recurrence by a multi-state approach using a homogeneous Markov assumption. Finally, an algorithm is proposed to evaluate a post-therapeutic surveillance program. This algorithm simulates dynamic states transitions by a discrete events simulation approach. All models are based on the natural history of the disease.

La pneumonie nosocomiale est l'infection la plus fréquente et la plus grave rencontrée en réanimation, notamment chez les patients sous ventilation mécanique invasive. L'objectif de ces travaux de thèse est d'élaborer des outils d'optimisation de la prévention des Pneumonies nosocomiales Acquises sous Ventilation Mécanique (PAVM) en utilisant les informations de la base de donnée OUCOMEREA. Ainsi, un score de PAVM a été construit à partir d'une régression logistique hiérarchique mixte à effet aléatoire permettant de comparer les structures de soin. Le modèle de régression logistique présentant quelques insuffisances, nos travaux ont été orientés vers les modèles multi-états. En particulier, nous avons étudié le modèle Progressive Disability à partir duquel la mortalité attribuable à la PAVM a été évaluée efficacement et les groupes de patients ayant une mortalité imputable très élevée ont été identifié. Ce modèle a été simplifié en modèle Disability. Par la suite, les covariables sont incluses via l'estimateur de Breslow et la mortalité imputable est ré-estimée. A partir du modèle Disability, une prédiction globale et individualisée de la PAVM dans les trois jours qui suivent l'instant d'observation est construite. La performance de la prédiction est évaluée par une fonction de perte pondérée par la fréquence des évènements au cours du temps.

Contexte : Dans les analyses de survie, un risque concurrent est un événement qui empêche l'observation de l'événement d'intérêt (le décès le plus souvent). Si la probabilité de survenue d'un risque concurrent dépend de la probabilité de l'événement d'intérêt, alors il ne peut pas être traité comme une censure. Les patients ayant une insuffisance rénale chronique terminale peuvent être traités par hémodialyse, dialyse péritonéale et greffe rénale. Ces traitements sont complémentaire et les patients peuvent passer d'une modalité de traitement à une autre au cours de leur prise en charge. La dépendance entre les changements de traitement et la probabilité de décès n'a pas été étudiée et ces changements sont traités comme des censures dans les analyses de survie.Objectifs : Analyser la dépendance entre les probabilités de décès en dialyse et de greffe rénale, et entre les probabilités de décès en dialyse péritonéale et de transfert en hémodialyse. Nous démontrerons les conséquences néfastes de la non-prise en compte de cette dépendance dans les analyses de survie en dialyse. Méthodes : (1) Nous avons comparé les estimations de probabilité d'événement obtenues par la méthode de Kaplan-Meier et la méthode de Kalbfleisch et Prentice sur 383 patient indicent consécutifs traités par dialyse péritonéale à Lille. (2) Nous avons analysé les données de 7318 patients incidents traités par hémodialyse en France grâce au registre national REIN. Nous avons utilisé un modèle multi-états pour analyse l'influence de l'inscription sur liste d'attente de greffe sur la probabilité de décès en dialyse. (3) Sur une cohorte de 2790 patients âgés de plus de 65 ans et traités par dialyse péritonéale issus du Registre de Dialyse Péritonéale de Langue Française (RDPLF), nous avons analysé les facteurs de contre-indication au transfert en HD en prenant en compte le décès comme risque concurrent à l’aide du modèle de Fine et Gray. Cette analyse a été complétée par un questionnaire réalisé auprès 55 des néphrologues pratiquant la dialyse péritonéale en France. Résultats : (1) La méthode de Kaplan Meier surestimait systématiquement la probabilité de décès du fait de la violation de l'hypothèse d'indépendance entre le décès et les risques concurrents. Cette méthode n'apparaît donc pas valide dans les analyses de survie en dialyse. La méthode de Kalbfleisch et Prentice était valide mais l'interprétation des incidences cumulées doit prendre en compte tous les risques concurrents. (2) La greffe rénale est un risque concurrent dépendant de la probabilité de décès des patients. Les patients inscrits sur liste d'attente de greffe avaient un risque de décès significativement plus bas que les autres patients, après ajustement sur l'âge et la présence de comorbidités. (3) Le transfert en hémodialyse est un risque concurrent qui semble dépendre de la probabilité de décès des patients. En effet, l'âge et la présence de comorbidités étaient à la fois des facteurs de risque de décès et des facteurs de contre-indications au transfert en hémodialyse. De plus, la plupart des néphrologues ayant répondu à notre enquête ont déclaré qu'une espérance de vie limitée pouvait constituer une contre-indication au transfert. Conclusion : Dans les études de cohorte de patients en insuffisance rénale chronique terminale, les analyses de survie devraient prendre en compte les changements de traitement car ce sont des risques concurrents dépendants de la probabilité de décès. Notre travail a montré que les modèles multi-états sont des outils statistiques flexibles qui permettent de bien représenter l'inter-dépendance entre les différentes modalités de traitement entre dialyse péritonéale, hémodialyse, greffe rénale et décès. / In survival analysis, a competing risk is an event that hinders the observation of the event of interest (usually death). If the probability of a competing risk depends on the probability of the event of interest, then it can not be treated as censoring. Patients with ESRD can be treated with hemodialysis, peritoneal dialysis and renal transplantation. These treatments are complementary and patients can move from one treatment modality to another. The dependence between changes in treatment modality and the probability of death has not been studied and these changes are censored in survival analysis.Objectives: To analyze the dependence between the probability of death in dialysis and kidney transplant, and the probability of death on peritoneal dialysis and transfer to hemodialysis. We demonstrate the negative consequences if this dependence is not taken into account in the survival analysis. Methods: (1) We compared estimates of event probability obtained by the Kaplan-Meier method and Kalbfleisch and Prentice on 383 consecutive indicent patients treated by peritoneal dialysis in Lille. (2) We analyzed data on 7318 incident patients undergoing hemodialysis in France from the national registry REIN. We used a multistate model to analyze the influence of inclusion on the transplant waiting list on the probability of death on dialysis. (3) In a cohort of 2790 patients aged over 65 and treated with peritoneal dialysis from the registry of the French Language Peritoneal Dialysis (RDPLF), we analyzed the factors against transfer-indication in HD taking into account death as competing risk using the Fine and Gray model. This analysis was complemented by a survey conducted among 55 nephrologists practicing Peritoneal dialysis in France.Results: (1) The Kaplan-Meier method systematically overestimated the probability of death due to violation of the assumption of independence between death and competing risks. This method does not appear valid in the analyzes of survival on dialysis. The method of Kalbfleisch and Prentice was valid but the interpretation of cumulative impacts must take into account all the competing risks. (2) Kidney transplantation is a competing risk depending on the probability of dying patients. Patients on the transplant waiting list had a risk of death significantly lower than other patients, after adjustment for age and comorbidity. (3) The transfer is a risk in hemodialysis competitor who seems to depend on the probability of dying patients. Indeed, age and comorbidities were both risk factors and death factors against transfer-indications for hemodialysis. Moreover, most nephrologists who responded to our survey reported that limited life expectancy could be an indication to the transfer-cons.Conclusion: In cohort studies of patients with ESRD, the survival analyzes should take into account changes in treatment because they are competing risks dependent on the probability of death. Our work has shown that multi-state models are statistical tools that enable flexible to adequately represent the interdependence between the different modalities of treatment for peritoneal dialysis, hemodialysis, kidney transplantation and death.

Depuis que leur particularité a été mise en évidence, lesmatériaux non-linéaires mésoscopiques tels que le béton,les roches, les composites, les tissus biologiques, etc.suscitent un intérêt de plus en plus croissant. L’étude ducomportement dynamique de ces matériaux à l’aide de lathéorie classique de Landau s’est révélée incapabled’expliquer les différentes observations expérimentaleseffectuées sur cette “nouvelle classe“ de matériaux. Eneffet, ces derniers présentent des singularités(microfissures, contacts, joins de grains, dislocations, etc.)distribuées de manière hétérogène à l’échellemésoscopique. Par conséquent, différents mécanismesphysiques associés au comportement desdites singularitéspeuvent être à l’origine des non-linéarités observées.Ce travail de thèse s’intéresse à la réponse macroscopiquede différents matériaux mésoscopiques et ce dans le butd’extraire des indicateurs non-linéaires y dont ladépendance en fonction de l’amplitude d’excitation x estune loi de puissance y = axb indépendamment de laméthode expérimentale adoptée. En général, l’exposant bconnu pour être lié au mécanisme physique responsablede la non-linéarité varie de 1 à 3. Dans un premier temps,le lien existant entre les propriétés de la microstructure dechacun des matériaux étudiés et la valeur de l’exposant bnous a permis de définir différentes classes de matériaux.Par ailleurs, ce travail de thèse est également destiné àétudier la relation entre la valeur mesurée de l’exposent bet les mécanismes physiques microscopiques générés parla perturbation acoustique. A cet effet, le formalisme dePreisach-Mayergoyz a été généralisé pour définir desmodèles multi-états. Cela s’est effectué en discrétisant lesdifférentes équations continues qui décrivent différentsmécanismes physiques microscopiques tels que l’adhésionou le clapping entre les deux surfaces d’une microfissure,les forces capillaires dues à la présence de fluides ou lemouvement des dislocations au sein d’un polycristal. Danschaque modèle, on définit un ensemble statistiqued’éléments microscopiques où chaque élément estcaractérisé par ses constantes élastiques décrivant sonétat mécanique et ses paramètres de transition inter-états.La prise en compte de tous les éléments microscopiquespermet de décrire le comportement global mésoscopique.Moyennant cette démarche, il nous a ainsi été possible deremonter aux résultats expérimentaux par simplerésolution de l’équation de propagation dans un milieucomposé de plusieurs éléments mésoscopiques.L’un des résultats importants de cette thèse est que lavaleur de l’exposant b peut être théoriquement préditeconnaissant le nombre de paramètres de transition dans lemodèle, les contraintes géométriques ainsi que leurdistribution statistique. De plus, l’application de cetteétude dans le cas du béton de génie civil graduellementmicrofissuré a permis de montrer que la prise en compted’un seul mécanisme de non-linéarité n’était passuffisante pour expliquer les observations expérimentales.En effet, l’étude théorique a montré que l’évolution de lamicrofissuration entraine celle des mécanismesnon-linéaires mis en jeu où la combinaison“hystérésis-clapping“, par exemple, a permis d’expliquerl’évolution du comportement non-linéaire du béton degénie civil à l’échelle microscopique. / Nonlinear mesoscopic elastic (NME) materials present ananomalous nonlinear elastic behavior, which could not beexplained by classical theories. New physical mechanismsshould be individuated to explain NMEs response.Dislocations in damaged metals, fluids in rocks andadhesion (in composites) could be plausible. In this thesisI have searched for differences in the macroscopic elasticresponse of materials which could be ascribed to differentphysical processes. I have found that the nonlinearindicators follow a power law behavior as a function of theexcitation energy, with exponent ranging from 1 to 3 (thisis not completely new). This allowed to classify materialsinto well-defined classes, each characterized by a value ofthe exponent and specific microstructural properties. Tolink the measured power law exponent to plausiblephysical mechanisms, I have extended thePreisach-Mayergoyz formalism for hysteresis to multi-statemodels. Specific multi-state discrete models have beenderived from continuous microscopic physical processes,such as adhesion-clapping, adhesion-capillary forces,dislocations motion and hysteresis. In each model, themicroscopic behavior is described by a multistate equationof state, with parameters which are statisticallydistributed. Averaging over many microscopic elements theso-called mesoscopic equation of state is derived and, fromwave propagation simulations in a sample composed bymany mesoscopic elements, the experimental results couldbe reproduced. In the work of the thesis, I have shownthat model predictions of the exponent b ( the exponent bhas not been introduced before) are linked in a ‘a priori’predictable way to the number of states and the propertiesof the statistical distribution adopted. We have classifiedmodels into classes defined by a different exponent b andcomparing with experimental results we have suggestedplausible mechanisms for the nonlinearity generation.

Contexte : Les infections causées par les entérobactéries productrices de béta-lactamases à spectre étendu (EBLSE) constituent un problème de prise en charge majeur en milieu hospitalier dans le monde. Si la situation des EBLSE est de plus en plus décrite en Afrique, son ampleur reste peu documentée au Sénégal. L’objectif de cette thèse était de décrire l’épidémiologie des EBLSE et d’évaluer leur impact médico-économique en milieu hospitalier au Sénégal. Méthodes : Deux études épidémiologiques descriptives et analytiques de type cas-témoins (avec une variante cas vs cas) nichées dans la cohorte des patients hospitalisés ayant eu une EBLSE isolée des prélèvements diagnostiques ont été menées. L’une des études portait sur toutes les infections causées par une entérobactérie parmi les patients admis dans les 2 hôpitaux et l’autre portait plus spécifiquement sur les bactériémies parmi les enfants hospitalisés dans l’hôpital pédiatrique. Les cas étaient des patients avec une infection à EBLSE (EBLSE+) et des patients avec une infection à entérobactérie non BLSE (EBLSE-). Les témoins étaient des patients non infectés. Des analyses de régressions multivariées ont été réalisées pour identifier les facteurs de risque d’acquisition d’une infection à EBLSE et les facteurs de décès dans les 2 populations d’études. Par ailleurs, un modèle multi-états et une analyse économique de type « cost-of-illness » ont été menés pour estimer l’allongement de la durée de séjour attribuable aux EBLSE et le surcoût associé. Résultats : Le taux d’incidence des infections à EBLSE était de 3 cas/1 000 journées d’hospitalisation (JH) et de 1,5 cas/1000 JH pour les bactériémies en milieu pédiatrique. La présence de cathéters veineux centraux et urinaires ainsi que d’une ventilation mécanique étaient les facteurs de risque d’acquisition d’une infection à EBLSE. De plus, les nouveau-nés étaient identifiés comme un groupe de patients à risque. La production de BLSE était un facteur de risque de décès et était associée à une augmentation de la durée de séjour (+4jours) et du coût hospitalier (+100€). Conclusion : Les infections à EBLSE sont fréquentes en milieu hospitalier et ont un impact médico-économique considérable. La maîtrise de la dissémination des EBLSE, à travers la promotion des précautions standard d’hygiène et la bonne gestion des excréta est cruciale surtout en pédiatrie. Nos résultats suggèrent aussi de promouvoir le bon usage des antibiotiques, indispensable pour préserver l’efficacité des antibiotiques, en particuliers des carbapénèmes, dans les infections hospitalières. / Infections caused by Enterobacteriaceae producing extended-spectrum beta-lactamase (ESBL-E) are of major concern in clinical practice worldwide because of limited therapeutic options effective to treat them. Studies from Africa showed that ESBL are frequent in the continent, however the impact of these multidrug resistant infections is yet to be adequately determined. The aim of this thesis was to describe the epidemiological situation of ESBL-E in Senegal and to assess their clinical and economic impact. Methods : Two retrospective studies were carried out in inpatients from whom an Enterobacteriaceae strain was isolated from diagnostic samples drawn during a 6-month period (Study 1) and from blood cultures drawn within a 2-year period among pediatric patients (Study 2). Case-case-control studies were carried out to identify risk factors to acquire an ESBL-E infection. Patients infected by an ESBL-producing Enterobacteriaceae were defined as cases 1, those infected by an Enterobacteriaceae non-producer of ESBL were cases 2 and patients not infected by any bacterial strain were controls. Multivariable analyses using a stepwise logistic regression were performed to identify risk factors to acquire an ESBL-E infection and risk factors for death. Retrospective cohort analyses were performed to assess the prolonged length of stay attributable to ESBL production using a multistate model. Besides, a cost-of-illness analysis was performed to estimate the additional cost attributable to the prolonged length of stay. Results : Incidence rate of ESBL-infections was 3/1,000 patient-days (PD) and 1.5 cases/1,000 PD for bloodstream infections in children. Risk factors to acquire an ESBL infection were the presence of urinary catheter, central venous catheter and mechanical ventilation. Newborns were also identified as a patient- at risk to acquire an ESBL-E infection. ESBL production was identified as an independent risk factor for death. Besides, ESBL production was associated with an increased LOS (+4days) and cost (€100). Conclusion : Our findings show an important clinical and economic impact of ESBL infections in Senegal. Control of ESBL-E spread is an emergency especially in pediatric populations and can be achieved by the promotion of hand hygiene and proper management of excreta. Results also emphasize the need to revise current antibiotic prescriptions guidelines and to implement an antibiotic stewardship program to preserve the effectiveness of our last-resort antibiotic drugs.

Dans de nombreux domaines, décrire l'évolution des phénomènes dans le temps est d'un intérêt capital, en particulier pour aborder les problématiques de la prédiction et de la recherche de facteurs causaux. En épidémiologie, on dispose de données de cohorte qui renseignent sur un groupe de patients suivis dans le temps. Les modèles multi-états de type Markovien proposent un outil intéressant qui permet d'étudier l'évolution d'un patient à travers les différents stades d'une maladie. Dans ce manuscrit, nous rappelons tout d'abord la méthodologie relative au modèle de Markov homogène. Ce modèle est le moins complexe, il suppose que les intensités de transition entre les états sont constantes dans le temps. Dans un second temps, nous étudions un modèle semi-Markovien homogène qui suppose que les intensités de transition dépendent du temps écoulé dans un état de santé. La théorie des processus de comptage est ensuite présentée afin d'introduire des méthodes d'estimations non-paramétriques dans le cadre d'un modèle de Markov non-homogène. Dans ce modèle, les intensités de transition dépendent du temps depuis l'inclusion dans l'étude. Les méthodes d'estimation supposent que le mécanisme de censure n'apporte aucune information sur l'évolution de la maladie. Cette hypothèse étant rarement vérifiée en pratique, nous proposons une méthode d'estimation permettant de prendre en compte une censure informative. Nous présentons également une méthode de programmation visant à faciliter la mise en œuvre des estimateurs basés sur les processus de comptage. Toutes ces méthodes sont appliquées afin d'étudier une base de données de patients asthmatiques. L'objectif est d'aider les cliniciens à mieux comprendre l'évolution de la maladie. Les résultats permettent de mettre en évidence l'impact négatif du surpoids sur l'évolution de l'asthme.

Cette thèse traite des méthodes d'estimation non-paramétrique du coût médical et des incidences des événements cliniques qui le gérèrent. De telles méthodes d'analyse statistique existent déjà mais elles sont parfois mal employées à cause du biais introduit par les données quand on est en présence de censure, de récurrence des événements d'intérêt et de risques compétitifs. Le choix d'une méthode statistique d'estimation correcte pose souvent probléme dans ce contexte. Dans un premier temps, nous avons étudié les méthodes statistiques habituellement utilisées. Aucune de ces méthodes ne présentait le niveau de généralité pour prendre en compte simultanément toutes les situations souvent rencontrées. Dans un second temps, nous avons développé dans un cadre " multi-états " des approches non paramétriques permettant à la fois d'estimer le coût médical et les incidences d'événements qui le génèrent en présence de toutes ces situations. Les propriétés des estimateurs, en termes de biais et comportements asymptotiques ont ensuite été étudiées. Enfin, l'ensemble des méthodes étudiées et développées ont été appliquées à une étude de cas, l'évaluation médico-économique du dépistage pré-thérapeutique des toxicités du 5-fluorouracile mis au point par les équipes de recherche du laboratoire d'Oncopharmacologie et INSERM U892 du Centre Paul Papin d'Angers. Cette étude a montré que le dépistage pré-thérapeutique pourrait permettre de réduire significativement les incidences toxicités majeures et mortelles survenant pendant les deux cycles de traitement par le 5-FU. De plus, le coût supplémentaire que ce dépistage induit pourrait être significativement inférieur au coût des toxicités qu'il permet d'éviter quelque soit le type d'analyse économique considéré.

Contexte : Dans les analyses de survie, un risque concurrent est un événement qui empêche l'observation de l'événement d'intérêt (le décès le plus souvent). Si la probabilité de survenue d'un risque concurrent dépend de la probabilité de l'événement d'intérêt, alors il ne peut pas être traité comme une censure. Les patients ayant une insuffisance rénale chronique terminale peuvent être traités par hémodialyse, dialyse péritonéale et greffe rénale. Ces traitements sont complémentaire et les patients peuvent passer d'une modalité de traitement à une autre au cours de leur prise en charge. La dépendance entre les changements de traitement et la probabilité de décès n'a pas été étudiée et ces changements sont traités comme des censures dans les analyses de survie.Objectifs : Analyser la dépendance entre les probabilités de décès en dialyse et de greffe rénale, et entre les probabilités de décès en dialyse péritonéale et de transfert en hémodialyse. Nous démontrerons les conséquences néfastes de la non-prise en compte de cette dépendance dans les analyses de survie en dialyseMéthodes : (1) Nous avons comparé les estimations de probabilité d'événement obtenues par la méthode de Kaplan-Meier et la méthode de Kalbfleisch et Prentice sur 383 patient indicent consécutifs traités par dialyse péritonéale à Lille. (2) Nous avons analysé les données de 7318 patients incidents traités par hémodialyse en France grâce au registre national REIN. Nous avons utilisé un modèle multi-états pour analyse l'influence de l'inscription sur liste d'attente de greffe sur la probabilité de décès en dialyse. (3) Sur une cohorte de 2790 patients âgés de plus de 65 ans et traités par dialyse péritonéale issus du Registre de Dialyse Péritonéale de Langue Française (RDPLF), nous avons analysé les facteurs de contre-indication au transfert en HD en prenant en compte le décès comme risque concurrent à l'aide du modèle de Fine et Gray. Cette analyse a été complétée par un questionnaire réalisé auprès 55 des néphrologues pratiquant la dialyse péritonéale en France. Résultats : (1) La méthode de Kaplan Meier surestimait systématiquement la probabilité de décès du fait de la violation de l'hypothèse d'indépendance entre le décès et les risques concurrents. Cette méthode n'apparaît donc pas valide dans les analyses de survie en dialyse. La méthode de Kalbfleisch et Prentice était valide mais l'interprétation des incidences cumulées doit prendre en compte tous les risques concurrents. (2) La greffe rénale est un risque concurrent dépendant de la probabilité de décès des patients. Les patients inscrits sur liste d'attente de greffe avaient un risque de décès significativement plus bas que les autres patients, après ajustement sur l'âge et la présence de comorbidités. (3) Le transfert en hémodialyse est un risque concurrent qui semble dépendre de la probabilité de décès des patients. En effet, l'âge et la présence de comorbidités étaient à la fois des facteurs de risque de décès et des facteurs de contre-indications au transfert en hémodialyse. De plus, la plupart des néphrologues ayant répondu à notre enquête ont déclaré qu'une espérance de vie limitée pouvait constituer une contre-indication au transfert. Conclusion : Dans les études de cohorte de patients en insuffisance rénale chronique terminale, les analyses de survie devraient prendre en compte les changements de traitement car ce sont des risques concurrents dépendants de la probabilité de décès. Notre travail a montré que les modèles multi-états sont des outils statistiques flexibles qui permettent de bien représenter l'inter-dépendance entre les différentes modalités de traitement entre dialyse péritonéale, hémodialyse, greffe rénale et décès.

Un des points cruciaux en pharmacoépidémiologie concerne le suivi longitudinal de l’exposition médicamenteuse dans les bases de données médico-administratives. Le parcours médicamenteux dans la « vraie » vie étant rarement linéaire, les trajectoires d’exposition médicamenteuses sont particulièrement complexes (notamment pour les médicaments psychoactifs) et difficilement mesurable par les méthodologies habituelles. Dans un premier temps nous avons ainsi étudié les trajectoires d’exposition à la méthadone notamment entre ses 2 formes galéniques à partir du SNIIRAM en région PACA-Corse. Cependant, la complexité des trajectoires d’exposition à la méthadone rendait leur description difficile. Pour modéliser précisément ces processus complexes un modèle multi-états a été construit. Dans ces travaux, nous avons pu identifier dans les bases de données des périodes ou l’exposition médicamenteuse ne peut être observée et pouvant engendrer un biais de classification des patients entre exposés et non exposés. Dans un second temps, nous avons donc étudié l’impact de ces périodes induites par les séjours hospitaliers a été évalué sur l’estimation du niveau d’exposition aux antipsychotiques de patients atteints de démence. En faisant l’hypothèse des « extrêmes » nous avons mis en évidence la variabilité importante induite par ces périodes. Enfin nous les avons modélisées et étudié leur impact sur la relation entre exposition aux benzodiazépines et mortalité toutes causes à 1 an à partir de l’EGB. L’ensemble de ce travail de thèse a permis de développer des méthodologies permettant une analyse plus précise de la dynamique d’exposition médicamenteuse. / In pharmacoepidemiology, one of the main concerns is analysis of drug exposure time in claim databases. In real-life settings, trajectories of patients ‘exposure are complex especially with psychoactive drugs and difficult to measure with traditional methodologies. In a first stage, we have highlighted the methadone exposure paths including between its two dosages formulations. This work underlined the multiplicity of exposure trajectories to methadone and the difficulty of making an accurate description. Consequently, we developed a multi-state model on a large claims database (SNIIR-AM) in order to investigate variations of methadone exposure with time. In this work, we identified the presence of periods or drug exposure cannot be observed in these databases. These periods lead to an unobservable or immeasurable exposure time bias in which patients are misclassified as unexposed. In a second stage, we assessed their impact on the prevalence of long-term antipsychotic use in community-dwelling patients with dementia considering hospitalization periods during which drugs administered are not available within almost all health insurance databases. Under extreme bias hypothesis the prevalence of long-term antipsychotic users almost doubled. Finally, we sought to model unobservable periods due to hospitalization and to apply several methods for addressing this bias and assess their impact on risk estimates. This approach was applied to the study of the association between benzodiazepines and mortality and was performed on the EGB database. In this thesis work we have developed methodologies for a more accurate analysis of the dynamics of drug exposure.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.