La famille Tead de facteurs de transcription reconnaît l'élément MCAT trouvé dans le promoteur de gènes spécifiques au muscle. L'analyse génétique de leur fonction dans la différenciation musculaire a révélé difficile en raison de la redondance susceptible parmi les membres de la famille. Dans cette étude, nous avons utilisé le silencing siRNA médiation pour aborder le rôle des facteurs TEAD dans la différenciation des myoblastes primaire.Contrairement aux cellules C2C12 où Tead4 joue un rôle essentiel, son silence dans les myoblastes primaires a eu peu d'effet sur leur différenciation. Silence de facteurs individuels TEAD n'a eu aucun effet significatif sur la différenciation des myoblastes primaires, alorsque le silençage combinatoire a conduit à l'inhibition de leur différenciation indiquant laredondance parmi ces facteurs. Dans les cellules C2C12 aussi, combinatoire silençageTead eu des effets beaucoup plus puissants que de faire taire Tead4 seule indiquant une contribution des autres Teads dans ce processus. En intégrant Tead1 et les données Tead4ChIP-Seq avec les données d'ARN-Seq suivante combinatoire Tead1 / 4 silencieux, nous identifions ensembles distincts, mais qui se chevauchent de gènes Tead réglementés dansles deux cellules C2C12 myoblastes et primaires. Nous avons également intégré les / 4 données Tead1 ChIP-seq avec des ensembles de données publiques sur Myog et MYOD1ChIP-Seq et chromatine modifications à identifier une série d'éléments de régulation actifsliés par des facteurs TEAD seul ou avec Myog et MYOD1. Ces données disséquer les fonctions spécifiques et combinatoires de ces facteurs de transcription dans les réseaux derégulation de le differentiation musculaire. / The Tead family of transcription factors recognise the MCAT element found in thepromoters of muscle-specific genes. Genetic analysis of their function in muscledifferentiation has proved elusive likely due to redundancy amongst the family members.We previously used shRNA-mediated silencing to show that loss of Tead4 function resultedin abnormal differentiation characterised by the formation of shortened myotubes. ChIP-chipcoupled to RNA-seq data identified a set of potential target genes that are either activatedor repressed by Tead4 during differentiation. In this study, we have used siRNA-mediatedsilencing to address the role of the Tead factors in primary myoblast differentiation. Incontrast to C2C12 cells where Tead4 plays a critical role, its silencing in primary myoblastshad little effect on their differentiation. Silencing of individual Tead factors had no significanteffect on primary myoblast differentiation, whereas combinatorial silencing led to inhibitionof their differentiation indicating redundancy amongst these factors. In C2C12 cells also,combinatorial Tead silencing had much more potent effects than silencing of Tead4 aloneindicating a contribution of other Teads in this process. By integrating Tead1 and Tead4ChIP-seq data with RNA-seq data following combinatorial Tead1/4 silencing, we identifydistinct but overlapping sets of Tead regulated genes in both C2C12 cells and primarymyoblasts. We also integrated the Tead1/4 ChIP-seq data with public data sets on Myogand Myod1 ChIP-seq and chromatin modifications to identify a series of active regulatoryelements bound by Tead factors alone or together with Myog and Myod1. These datadissect the specific and combinatorial functions of these transcription factors in muscledifferentiation regulatory networks.

Implication de l’oxygénation cérébrale dans les limitations à l’exercice musculaire des personnes non-entraînées et sportifs d’endurance. L’objectif général de ce travail était de déterminer si l’oxygénation cérébrale était un facteur de la limitation à l’exercice de type aérobie. Dans un premier temps, nous nous sommes attachés à étudier le rôle de l’oxygénation cérébrale mesurée par la Spectroscopie dans le proche Infra-Rouge (NIRS) dans la limitation de l’exercice progressif maximal en rampe. Nous avons montré l’existence d’un seuil de déclin de l’oxygénation cérébrale associé au point de compensation respiratoire (RCP). L’amélioration de la performance avec une supplémentation d’O2 était liée au décalage de ce seuil à de plus hautes intensités d’exercice chez des sujets actifs (étude 1). Dans un second temps, nous avons montré que ce seuil de déclin de l’oxygénation, retrouvé aussi chez des sportifs entraînés en endurance apparaîssait à de plus hautes intensités d’exercice que chez des sujets non-entraînés (étude 2). Enfin, nous avons déterminé l’impact de l’hypoxémie artérielle induite par l’exercice (HIE) des sportifs d’endurance sur l’oxygénation cérébrale au cours d’un exercice maximal en rampe et d’un exercice de temps limite à charge constante. Nous avons ainsi montré que l’oxygénation cérébrale était augmentée avec la HIE suggérant un effet compensatoire à l’hypoxémie artérielle au cours de l’exercice progressif maximal en rampe. Ceci, n’existait pas au cours de l’exercice de temps limite ne supportant pas l’implication de l’oxygénation cérébrale dans ce type d’exercice (étude 3). Ces travaux ont donc mis en évidence l’implication de l’oxygénation cérébrale dans la limitation de l’exercice maximal en rampe chez des sujets actifs et des sportifs entraînés en endurance présentant ou pas une HIE. Toutefois, elle ne semble pas être un facteur majeur de limitation de l’exercice de temps limite. / Involvement of cerebral oxygenation in muscular exercice limitation in untrained and trained endurance men. A decrease in oxygen availability in the brain could be a physiological mechanism limiting aerobic fitness. We first studied the role of cerebral oxygenation measured by Near Infra-Red Spectroscopy (NIRS ) in maximal cycle ramp exercise limitation. We showed a cerebral oxygenation threshold decline associated with respiratory compensation point (RCP). This threshold appeared for higher exercise intensities -related to performance improvement with hyperoxia in untrained endurance men (study 1). Secondly , we showed that the cerebral oxygenation threshold in athletes occurred for higher sub-maximal exercise intensities than untrained (study 2). Finally , we determined the involvement of exercise-induced arterial hypoxemia (EIH) in endurance athletes on cerebral oxygenation during maximal cycle ramp exercice and exercice time to exhaustion. We showed that cerebral oxygenation was improved by EIH suggesting a compensatory effect of EIH during the maximal cycle ramp. This did not occur during exercise time to exhaustion, and does not support the involvment of cerebral oxygenation in this type of exercise (study 3). This work has therefore highlighted the involvement of cerebral oxygenation in maximal cycle ramp exercice limitation in untrained and trained endurance men with or without EIH. However, it was unlikely been the major factor limiting the exercise time to exhaustion.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une pathologie récessive liée au chromosome X qui résulte d’une mutation sur le gène de la dystrophine aboutissant à l’absence complète de la protéine. Elle correspond à la plus fréquente des dystrophies musculaires et reste aujourd’hui sans traitement curatif. L’UMR a fait la preuve de concept de l’administration systémique d’une population de cellules souches adultes résidentes du muscle, les cellules MuStem canines chez le chien dystrophinopathe, modèle cliniquement pertinent de la DMD. L’objectif de la thèse a consisté à caractériser la population humaine (hMuStem) en terme de phénotype, myogénicité, immunomodulation et de contexte immunologique d’administration in vivo. La population hMuStem se compose de progéniteurs myogéniques précoces d’origine mésenchymateuse-périvasculaire. Elle se définit par une forte capacité proliférative, une oligopotence et une participation à la régénération musculaire après administration dans un muscle lésé. Elles présentent des propriétés immunomodulatrices en interagissant avec l’immunité adaptative et innée par inhibition de la prolifération lymphocytaire et du complément via un ensemble de molécules de surface et/ou de facteurs sécrétés. Enfin, un traitement immunosuppressif restreint à la période d’injection in vivo de la population allogénique s’avère nécessaire mais suffisant pour éviter une réaction immune de l’hôte. L’ensemble de ces résultats aboutit à une meilleure compréhension de l’identité et des modalités d’action de la population MuStem. / Duchenne Muscular Dystrophy is a X-linked recessive disorder that results from mutation in the dystrophin gene leading to a total lack of the protein. It is the most frequent muscular dystrophy with no curative treatment. The lab made a proof of concept of the systemic delivery of a muscle-derived adult stem cell population called MuStem cells in dystrophic dog, the clinically relevant DMD model. The aim of my Ph.D. was to characterize the human population (hMuStem) in terms of phenotype, myogenicity, immunomodulation and immunological context of in vivo delivery. hMuStem cell population is composed of myogenic progenitors with mesenchymal/perivascular imprint. It exhibits a high proliferative capacity, an oligopotency and a participation to muscle regeneration after transplantation into injured muscle. It displays immunomodulatory properties by interacting with adaptive and innate immunity with inhibition of lymphocyte proliferation and complement thanks to expression of surface molecules and/or secreted factors. At last, an immunosuppressive regimen restricted to the allogeneic injection period is necessary but sufficient to avoid host immune response. Collectively, these results allow a better understanding of identity and action modalities of MuStem cell population.

Le muscle strié squelettique dispose de la capacité de régénérer à la suite d’un dommage, qu’il soit traumatique, chimique, pathologique ou encore associé à l’exercice. La régénération musculaire est un phénomène complexe faisant appel à de nombreux types cellulaires tels que les cellules souches musculaires, les cellules vasculaires ou encore les cellules immunitaires. Parmi ces cellules immunitaires, les macrophages jouent un rôle majeur, en sécrétant des facteurs trophiques notamment. En effet, en fonction de leur état d’activation, pro ou anti-inflammatoire, les macrophages exercent des effets distincts sur le comportement des cellules souches musculaires et la restauration du tissu musculaire. Parmi les régulateurs des macrophages et des cellules souches musculaires émergent les espèces réactives de l’oxygène.Ainsi, ce travail de doctorat pluridisciplinaire en sciences du sport a pour ambition d’identifier et de déterminer l’implication des espèces réactives de l’oxygène et des molécules sécrétées par les macrophages ainsi leurs effets fonctionnels respectifs au cours de la régénération musculaire chez la souris et l’Homme. En outre, un suivi des marqueurs biologiques associés à la balance pro/antioxydante réalisé chez des footballeurs de haut niveau durant une saison permet de renseigner l’évolution d’un facteur associé à l’étiologie des dommages induits par l’exercice. / Skeletal muscle has the remarkable ability to regenerate following injury. Skeletal muscle regeneration is a complex process that requires different cell types to restore the tissue. Among these cells are found muscle stem cells, vascular cells and immune cells. Among immune cells, macrophages are play a key role by releasing trophic factors. Depending on their activation states, pro or antiinflammatory, they exert different effects on muscle stem cells and regeneration process. Interestingly, reactive oxygen species emerge as important regulators of muscle stem cells and macrophage biology.Consequently, this pluridisciplinary PhD thesis in sport sciences aims to identify and determine the involvement of macrophage derived-reactive oxygen species and secreted molecule and their functional effects on skeletal muscle regeneration both in mice and human. Furthermore, a one-season follow-up of pro/antioxidant balance in high level soccer players contributes to knowledge regarding the evolution of a factor involved in the etiology of exercise-induced muscle damages

L'utilisation des cellules souches est une approche prometteuse pour le traitement des maladies dégénératives neuromusculaires. De nombreuses études portent actuellement sur les cellules souches embryonnaires (ES) et les cellules pluripotentes induites par reprogrammation (IPs) dont l'utilisation en médecine régénérative reste sujette à caution à cause du potentiel de ces cellules à former des tératomes. Des lors, aussi bien les ES que les IPs nécessitent une différenciation vers un type cellulaire précis. Cette différenciation peut mener à des risques supplémentaires tels que la dérive génique ou diverses sources de contamination.Le muscle squelettique adulte, avec sa grande plasticité et capacité régénératrice, contient une population de cellules souches qui est spécifique de ce compartiment tissulaire et qui a été isolée et étudiée au laboratoire. Les cellules souches du muscle squelettique adulte: skeletal Muscle-Derived Stem Cells, MDSC, repeuplent et réparent en quelques jours le muscle squelettique lésé avec une haute efficacité, même en présence des cellules satellites endogènes. (Arsic et al Exp. Cell Res. 2008). Le laboratoire d'accueil a entrepris de caractériser cette population cellulaire, en particulier par son origine histologique, de tester le potentiel de réparation tissulaire de ces cellules transplantées dans des modèles murins, et de déterminer la bio-distribution de ces cellules en vue d'utilisation thérapeutique.Mon travail de thèse s'est intéressé à cette population de cellules souches issues du muscle qui ont une propriété commune : la faible adhérence au substrat. La faible adhérence est une propriété très intéressante car en plus de définir des cellules plus proches de l'état pluripotent, cette propriété leur confère une grande capacité de migration. Ces cellules seraient donc plus facilement utilisables en médecine régénératrice. Dans cette perspective il est intéressant de disposer de cellules souches multipotentes qui pourrait se comporter comme des cellules pluripotentes en terme de capacité régénératrice, mais sans les inconvénients de ces dernières à savoir ; risque tératogène et prolifération incontrôlée, et manipulation des cultures cellulaires longues et couteuses.Au début de ma thèse je me suis donc intéressée aux différentes populations de cellules présentes dans le muscle et je me suis concentrée sur différents marqueurs connus chez les cellules souches, dont la présence a été établie chez différentes cellules souches y compris chez les cellules souches dérivées du muscle squelettique, mais pas clairement identifiés d'un point de vue histologique. Les cellules souches du muscle expriment le facteur de pluripotence Sox2, mais aussi des marqueurs d'immaturité tels que BCRP1/ABCG2, Sca-1 et SSEA1. J'ai examiné leur potentiel de différenciation in vitro en plusieurs lineages tels que des cellules cardiaques spécifiques (dites pacemakers), des cellules productrices d'insuline et des cellules qui présentent des marqueurs neuronaux. Je me suis également concentrée sur les possibles applications thérapeutiques grâce à l'utilisation de modèles génétiques murins et notamment dans les cas de problèmes du rythme cardiaque, et du diabète insulinodépendant. Pour ces études in vivo du potentiel réparateur des MDSC on procède à une simple injection des cellules souches dérivées du muscle squelettique (MDSC). Le fait de retrouver des MDSC injectées dans les organes cibles des souris modèles pose aussi la question de la biodistribution de ces cellules dans l'organisme. J'ai donc consacré plus d'un an de mon financement doctoral pour examiner cette biodistribution et montré un recrutement ciblé dès 48h après injection, vers les organes ou tissus lésés. / The use of stem cells is a promising approach for the treatment of neuromuscular degenerative diseases. Many studies currently focus on embryonic stem cells (ES) and induced pluripotent stem cells (IPs) for use in regenerative medicine. But some problems remain for their use in cell therapy in particular the potential of these cells to form teratomas. This problem requires both ES and IPs to be differentiated towards a specific cell type. Such induction of differentiation can lead to additional risks such as genetic drift or various sources of contamination.The adult skeletal muscle, has a high plasticity and regenerative capacity, it contains a stem cell population that is specific for muscle, and has been isolated and studied in the laboratory. Adult skeletal Muscle-Derived Stem Cells, MDSC repopulate and repair damaged skeletal muscle with high efficiency in a few days, even in the presence of endogenous satellite cells. (Arsic et al Exp. Cell Res. 2008). The host laboratory is characterizing this cell population and its histological identity and testing the tissue repair potential of transplanted MDSC in mouse models, as well as their bio-distribution for therapeutic use.My thesis work addressed the study of this stem cells population isolated from skeletal muscle showing low adhesion to substrate. Poor/low adherence is an interesting property because in addition to be defined as closer to the pluripotent state, this property is associated with a higher migration capability. This population of muscle stem cells should be easier to use than pre-differentiated stem cells in regenerative medicine. In this perspective it is interesting to use multipotent stem cells that are close to pluripotent cells in terms of differentiation and regenerative capacity, but without the inconveniencies like teratogenic risk and uncontrolled proliferation, as well as expensive and time-consuming cell culture.At the beginning of my thesis I was interested by the different populations of cells present in muscle and I focused my work on known markers of stem cells, whose presence has been established in skeletal muscle, but not clearly identified histologically. Muscle stem cells expressed the pluripotency factor Sox2, but also markers, such as BCRP1/ABCG2, Sca-1 and SSEA1. I have examined the potential of MDSC to differentiate in vitro into several cell types such as cardiac pacemaker-like cells, insulin-producing cells and cells that exhibit neuronal markers. I also focused on the possible therapeutic applications of MDSC, particularly in the case of heart rhythm problems and in the case of insulin-dependent diabetes. For these in vivo studies of the repair potential of MDSC, a single systemic injection is carried out in mouse models of the diseases. The histological recovery of injected MDSC into target organs also raises the question of the biodistribution of MDSC in the body. Therefore I spent more than a year of my doctoral thesis to address this issue and showed a targeted recruitment of MDSC to injured tissue or organs within 48h of their systemic injection.

La myostatine, un facteur de croissance de la famille des TGF-β dont la voie de signalisation agit via l'Activine récepteur de type IIB (ActRIIB), a été identifié comme un régulateur négatif important de la croissance du muscle squelettique. Toutefois, son effet sur le métabolisme énergétique musculaire et sur la fonction du muscle reste largement inexploré. Dans mes travaux de thèse, j'ai étudié la conséquence de l'inhibition de la voie de signalisation ActRIIB sur le métabolisme musculaire, et ceci dans deux modèles expérimentaux, i) les souris constitutives knock-out myostatine et ii) après l'administration pharmacologique de l'ActRIIB soluble chez les souris adultes. Nos résultats démontrent que les souris knock-out myostatine développent une forte fatigabilité, une diminution de la respiration mitochondriale et une signature moléculaire qui tend vers un métabolisme glycolytique. Comme ces résultats peuvent s'expliquer par une conversion congénitale vers des fibres musculaires glycolytiques rapides chez ces souris, j'ai étudié l'effet de l'inhibition de la voie de signalisation ActRIIB chez la souris adulte. J'ai fourni des preuves, notamment pour la souris mdx, modèle animal de la myopathie de Duchenne, que l'inhibition de l'ActRIIB, malgré une distribution de typage de fibres qui reste normale, conduit à une intolérance extrême à l'exercice. Cela a été associé à une augmentation pathologique des taux de lactate sérique ainsi que des caractéristiques prononcées de la myopathie. Plus en détail, l'analyse biochimique et moléculaire montre que l'inhibition de la voie de signalisation ActRIIB diminue l'expression de la protéine porine, réduit la capillarisation musculaire et provoque une déficience de la phosphorylation oxydative. Je montre aussi que l’ActRIIB régule les composants clés du métabolisme musculaire, comme PPARß, Pgc1α, et PDK4, optimisant ainsi les différentes composantes du métabolisme énergétique musculaire. En somme, mes résultats démontrent que l’inhibition de l’ActRIIB provoque une myopathie métabolique, en particulier dans le contexte d’un muscle dystrophique, chez lequel un stress métabolique sous-jacent existe déjà. En conclusion, je ne peux pas recommander l'utilisation de l’inhibition de la voie de signalisation de l’ActRIIB comme stratégie thérapeutique pour les maladies musculaires. / Myostatin, a growth factor of the TGF-β family that signals through the activin receptor-IIB (ActRIIB), has been identified as an important negative regulator of skeletal muscle growth. However, its effect on muscle energy metabolism and energy dependent muscle function remains largely unexplored. I here investigated the consequence of impaired ActRIIB signaling for muscle metabolism in two experimental models, i) the constitutive myostatin knockout mice and ii) following pharmacological administration of soluble ActRIIB in adult mice. Our results demonstrate that myostatin knockout mice develop a strong fatigability, a decrease in mitochondrial respiration and a molecular signature towards a glycolytic metabolism. As these findings may be explained by the congenital shift towards fast glycolytic muscle fibers in these mice, I investigated the effect of inhibition of ActRIIB signaling in adult mice. I provide evidence, notably for the mdx mouse, model for Duchenne muscular dystrophy, that ActRIIB blockade, despite an unchanged fiber type distribution, leads to extreme exercise intolerance. This was associated with pathologically increased serum lactate levels and myopathic features. In-depth biochemical and molecular analysis demonstrates that blockade of ActRIIB signaling down-regulates the ATP channel porin, reduces muscle capillarization and leads to a consecutive deficiency in oxidative phosphorylation. I also show that ActRIIB regulates key determinants of muscle metabolism, such as Pparβ, Pgc1α, and Pdk4, thereby optimizing different components of muscle energy metabolism. Taken together, my results demonstrate that ActRIIB blockade provokes a metabolic myopathy, especially in the context of dystrophic muscle, in which an underlying metabolic stress already exists. In conclusion, I cannot recommend the use of ActRIIB signaling blockade as a therapeutic strategy for muscle diseases.

Le diagnostic des maladies génétiques est difficile à émettre. En effet, il est souvent difficile de déterminer comment une mutation va entrainer la pathologie. Le but de cette thèse est de développer des outils permettant de répondre à cette interrogation. Les mutations peuvent entrainer des anomalies à différents niveaux, différentes outils ont ainsi été développées en parallèle afin de pouvoir détecter différents types d'anomalies. Ces outils ont été développés en utilisant comme modèle une maladie génétique appartenant à la famille des myopathies, entrainant une dégénérescence des muscles des patients. Les travaux de cette thèse ont permis de confirmer le caractère délétère de certaines mutations en démontrant des anomalies dans un mécanisme appelé « épissage » qui permet la transmission de l'information contenue dans le génome. Les mutations en empêchant cette transmission vont ainsi être responsables de la maladie. / Diagnosis of genetic diseases is a difficult task. Indeed, it is often difficult to determine if mutations detected in patients will be responsible of the disease. The aim of this thesis is to develop tools allowing answering on this question. Mutations can have deleterious effects to several levels, thus different tools have been develop in parallel in order to detect different kind of abnormalities. These tools have been developed using as model a genetic disease belonging to the family of myopathy, leading to a degeneration of patients muscles. These thesis works have confirmed the deleterious effect on some mutations in a mechanism named "splicing" which allow transmission of the genome's information. Mutations preventing the transmission will thus be responsible of the disease.

HDAC6 est une histone déacétylase hautement conservée, principalement cytoplasmique. Contrairement à d'autres désacétylases, HDAC6 a une spécificité de substrat unique pour les protéines non - histones . Outre les domaines de désacétylation, HDAC6 contient également un domaine de liaison à l'ubiquitine , qui relie HDAC6 de la voie ubiquitine / protéasome .L’atrophie du muscle squelettique est une condition sévère de perte progressive de masse musculaire au cours de certaines maladies telles le cancer, le diabète, le SIDA ou également immobilizations prolongées. Le contrôle de la masse musculaire est sous la dépendance d’un équilibre entre les processus anaboliques et cataboliques. L’atrophie se caractérise par une augmentation substantielle de la dégradation des protéines par le système ubiquitine-protéasome, causée par l'expression d'une série de gènes spécifiques, les atrogenes . Un des atrogenes induits plus spectaculaire est le muscle spécifique de l'ubiquitine ligase E3 MAFbx/Atrogin-1, qui prend soin de la dégradation de MyoD et de eIF3 -f. La dégradation de ces deux protéines inhibe l'expression de gènes et la traduction myotrophiques empêchant le remplacement de protéines dégradées.Récemment, nous avons identifié l’Histone Deacetylase 6 (HDAC6) comme un nouvel atrogène. L’expression de HDAC6 augmente au cours de l’atrophie musculaire, à la fois chez la souris et l’homme, à travers un mécanisme FOXO3 -dépendante. La déplétion de cet enzyme in vivo (electroporation de l’shRNA contre HDAC6 dans des muscle squelettiques de souris ou analyse de souris invalidées pour ce gène) protège contre l’atrophie. De plus, l’inhibition de HDAC6 après déclenchement de l’atrophie peut aussi atténuer le phénotype. Lors de la caractérisation du mécanisme d’action de HDAC6, nous avons montré que HDAC6 intéragit avec MAFbx et que elle est nécessaire pour l’ubiquitination de MyoD par MAFbx. Nos résultats montrent que la surexpression d’un mutant MyoD resistant à la degradation par MAFbx protège contre l’atrophie provoqué par la denervation.. De plus, certaines données préliminaires indiquent une implication de HDAC6 dans la dégradation de eIF3-f et dans le processus de autophagy dans le tissu musculaire , révélant une double rôle de HDAC6 dans le muscle squelettique .Ces preuves suggèrent que HDAC6 représente potentiellement une cible utile pour des traitements curatifs. / HDAC6 is a highly conserved histone deacetylase, mostly cytoplasmic. Unlike other deacetylases, HDAC6 has unique substrate specificity for non-histone proteins. Besides the deacetylation domains, HDAC6 also contains an ubiquitin-binding domain, which links HDAC6 to the ubiquitin/proteasome pathway. Skeletal muscle atrophy is a severe condition of muscle mass loss occurring during aging or in many clinical disorders as cancer, diabetes and AIDS. The maintenance of muscle mass is subtly controlled by an equilibrium between catabolic and anabolic processes. Muscle atrophy results as a partial suppression of protein synthesis and a substantial increase of protein breakdown by the ubiquitin-proteasome system, caused by the expression of a series of specific genes, the atrogenes. One of the atrogenes induced more dramatically is the muscle specific E3 ubiquitin ligase MAFbx/Atrogin-1, which takes care of the degradation of MyoD and of eIF3-f. Degradation of those two proteins inhibits expression of myotrophic genes and translation preventing the replacement of degraded proteins.We identified HDAC6 as a new atrogene. HDAC6 expression is up regulated during muscle atrophy in mouse and human through a mechanism FoxO3-dependent. In vivo depletion of this enzyme by shRNA electroporation or homologous recombination gives protection against atrophy and its inhibition during atrophy can partially reverse the muscle wasting phenotype. HDAC6 can interact with MAFbx and is required for MAFbx-mediated degradation of MyoD. According to our results, forced expression of a MyoD mutant resistant to HDAC6 and MAFbx dependent degradation prevents muscle wasting induced by denervation. Furthermore, some preliminary data show an involvement of HDAC6 in the degradation of eIF3-f and in the autophagy process in muscle tissue, revealing a double role of HDAC6 in skeletal muscle.These evidences suggest that HDAC6 potentially represents a valuable target for curative treatments.

L’analyse de l’activité électromyographique (EMG) corrélative de l’imagerie motrice (IM) et l’effet de l’entraînement mental sur l’amélioration et le recouvrement de la force musculaire permettent de mieux comprendre les mécanismes nerveux de l’IM et l’importance du contenu de l’image mentale. Une activité EMG subliminale a en effet été enregistrée lors de l’IM, validant l’hypothèse d’une inhibition incomplète de la commande motrice. Elle était modulée selon l’intensité de l’effort mental et le régime de contraction, comme lors d’une contraction physique. Ces données renforcent l’équivalence physiologique entre IM et exécution réelle. Les programmes d’entraînement et de réhabilitation intégrant l’IM s’appuient sur ces données théoriques. L’amélioration de la force musculaire était significativement plus importante suite à un entraînement combinant répétitions physiques et mentales, comparativement à une pratique physique seule, même si l’effet ne concernait que certains groupes musculaires. Ce travail démontre également l’efficacité d’un entraînement par IM, lorsqu’il est associé à des soins de kinésithérapie, après rupture du ligament croisé antérieur ou brûlure de la main. L’IM jouerait un rôle prépondérant dans l’activation des programmes moteurs et faciliterait la récupération fonctionnelle. L’IM peut donc être considérée comme un complément bénéfique aux programmes d’entraînement et de réhabilitation dans le développement et le recouvrement des fonctions motrices / Analyzing the electromyographic (EMG) activity accompanying motor imagery (MI) as well as the imagery‐related effects on strength enhancement contributes to a better understanding of the neural mechanisms of MI. Accordingly, the subliminal EMG activity recorded during MI supports the hypothesis of an incomplete inhibition of the motor command during mental rehearsal. Interestingly, the pattern of EMG response was modulated by the mental effort and the imagined contraction type, in the same way as during physical movement. Furthermore, the data provided evidence that MI contributed both to increase muscle strength, though strength gains were not observed in all muscles. Finally, MI was found to facilitate motor recovery following anterior cruciate ligament tear as well as in burned patients. These results confirm that MI should be considered a reliable and costeffective technique to improve motor recovery and motor performance.

L'objet principal de cette thèse est l'étude de l'activité musculaire du membre supérieur par le biais de l'électromyographie de surface (EMG) lors d'une activité dynamique. Une première étude a montré que sept muscles sur neuf peuvent être normalisés à partir de deux tâches maximales dynamiques, tandis que deux autres muscles doivent l'être avec la méthode traditionnelle isométrique. Cette procédure contribue à l'amélioration de la fiabilité de l'étude du membre supérieur tout en réduisant le temps de normalisation. D'autre part, l'étude de la relation entre activité EMG et vitesse de frappe en coup droit a permis de mettre en lumière les modifications d'amplitude EMG et des paramètres temporels d'activation de certains muscles du membre supérieur en réponse à l'augmentation de la vitesse de balle. Par ailleurs, une troisième étude a démontré que la fatigue générée par un exercice intense de tennis entraîne une baisse du niveau d'activation du grand pectoral et des muscles de l'avant-bras lors des frappes, sans toutefois entraîner de changement au niveau du timing d'activation. Cette diminution de l'activité EMG pourrait expliquer la dégradation de la performance relevée lors de cette expérience. Toutefois, des stratégies de protection de l'organisme et/ou de gestion du conflit vitesse-précision sont à envisager et ouvrent la voie à de futures études / The main purpose of this thesis is the study of upper limb muscle activity through surface electromyography (EMG) during a dynamic activity. An initial study showed that seven out of nine muscles can be normalized from two maximum dynamic tasks, while two other muscles require the traditional isometric method. This procedure helps to improve the reliability of the upper limb EMG while reducing the time of standardization. On the other hand, the study of the relationship between EMG and stroke velocity in forehand drive in tennis emphasized the changes in EMG amplitude and activation timing of some muscles in response to the increase of the ball velocity. Otherwise, a third study showed that fatigue generated by intense exercise tennis results in a decrease in activation level of the pectoralis major and the forearm muscles during strokes, without any change in activation timing. This decrease in EMG activity could explain the performance degradation observed during this experiment. However, strategies of organism protection and/or gestion of the speed-accuracy trade-off should be considered and may need future studies