La reperméabilisation par thrombolyse, angioplastie ou chirurgie cardiaque des artères coronaires au décours d’un épisode d’ischémie myocardique est à l’origine d’une réduction spectaculaire de la morbi-mortalité de l’insuffisance coronaire aiguë. Elle est cependant la cause de lésions supplémentaires. La recherche de nouvelles approches cardioprotectrices complémentaires des méthodes de reperfusion actuelles est donc indispensable pour réduire les conséquences de l’ischémie myocardique. La découverte de puissants mécanismes cardioprotecteurs endogènes qui consistent en de brefs épisodes d’ischémie-reperfusion (IR) réalisés avant l’ischémie (pré-conditionnement ischémique, PCI) ou lors de la reperfusion (post-conditionnement ischémique) a permis de déterminer les mécanismes intervenant dans l’établissement des lésions d’IR. Le rôle prépondérant de la mitochondrie et l’augmentation de la perméabilité de ses membranes notamment via l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP) a pu être mis en évidence.Depré et al. (2001) ont décrit une stratégie cardioprotectrice novatrice : la surexpression de la protéine Hsp22 chez la souris protège le myocarde de l’infarctus et induit l’hypertrophie de ce dernier. Cette protéine est en effet capable d’activer des acteurs clés de la survie cellulaire notamment la voie des NO synthases qui est fortement impliquée dans le processus de PCI.Dans un premier temps, nous avons étudié les effets d’Hsp22 sur les fonctions mitochondriales et analysé le rôle du NO dans ces effets à l’aide d’un modèle murin sur-exprimant Hsp22 dans le myocarde. Nous avons montré qu’à l’état basal, la sur-expression d’Hsp22 augmente la production mitochondriale de NO, ce qui stimule la phosphorylation oxydative et s’accompagne de l’augmentation de la production d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) par le complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale. Cette sur-expression réduit également la capacité maximale des complexes I et III à produire des ERO et limite l’ouverture du mPTP. Après anoxie, la sur-expression d’ Hsp22 exacerbe la diminution de phosphorylation oxydative par un mécanisme dépendant du NO et réduit la surproduction d’ERO par la chaîne respiratoire. Ces caractéristiques sont semblables à celles conférées par le PCI. La protéine Hsp22 induit donc au niveau mitochondrial des modifications qui pourraient participer à son effet cardioprotecteur. Une étude sur un modèle d’IR in vivo a permis de confirmer qu’Hsp22 limite fortement la taille de l’infarctus et de montrer que cet effet est associé à une réduction de l’atteinte des fonctions mitochondriales après IR. Les ERO sont des médiateurs clés dans le PCI mais également dans le développement de l’hypertrophie myocardique et du vieillissement prématuré. Or, Hsp22 stimule la production d’ERO mitochondriales, induit une hypertrophie myocardique et un effet cardioprotecteur similaire au PCI. Nous avons donc étudié le rôle des ERO dans les effets induits par Hsp22. Nos résultats ont montré qu’Hsp22 active les principales sources d’ERO cellulaires dans le myocarde aboutissant à un stress oxydant. Cet effet est associé à une forte réduction de la durée de vie des animaux sur-exprimant Hsp22 et à l’apparition de marqueurs de vieillissement prématuré dans le myocarde. Un traitement antioxydant permet de réduire cette sur-production d’ERO ainsi que l’hypertrophie myocardique et de rétablir l’espérance de vie des animaux transgéniques. Enfin, l’effet cardioprotecteur induit par Hsp22 est maintenu avec l’âge et n’est pas dépendant des ERO.En conclusion, l’effet cardioprotecteur durable induit par Hsp22 est associé à une protection des fonctions mitochondriales NO dépendante mais s’accompagne d’un stress oxydant responsable de l’hypertrophie myocardique et de la réduction de la durée de vie. Un traitement antioxydant est capable d’inhiber les effets délétères induits pas Hsp22 sans affecter son effet cardioprotecteur. / Development of reperfusion strategies such as thrombolysis, angioplasty and cardiac surgery to restore blood flow after myocardial ischemia is responsible for a spectacular reduction in deleterious consequences resulting from acute coronary syndrome. However reperfusion itself causes supplementary lesions. Research for new complementary cardioprotective strategies is needed to reduce the impact of myocardial ischemia. The discovery of powerful intrinsic cardioprotective processes consisting in repeated short cycles of ischemia-reperfusion (IR) before the ischemic episode (ischemic preconditioning) or at the moment of the reperfusion (ischemic postconditioning) has allowed to analyze the mechanisms involved in IR lesions and highlighted a crucial role of mitochondria and more particularly of the increase in its membrane permeability via the opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP). Dr C. Depré et al. (2001) demonstrated that the over-expression of Hsp22 protein coding gene which induced myocardial hypertrophy protected from myocardial infarction. The mechanism of this innovative cardioprotective strategy is not fully understood but Hsp22 promotes the activation of cellular survival pathways such as the NO synthase pathway which is also involved in ischemic preconditioning (Depré et al., 2006).The goal of the first part of our study was to evaluate the effects of Hsp22 on mitochondrial functions and the role of NO in these effects using a transgenic mouse model overexpressing Hsp22 in the heart. Our results showed that Hsp22 overexpression increases mitochondrial NO production which stimulated oxidative phosphorylation in basal state. This was accompanied by an increased in reactive oxygen species (ROS) production by mitochondrial respiratory chain complex I. This overexpression also reduced the maximal capability of complex I and III to produce ROS production and limited mPTP opening. After anoxia, Hsp22 overexpression increaseed oxidative phosphorylation inhibition by a NO-dependent mechanism and limited the burst of ROS production from the respiratory chain.. Thus, Hsp22 modulates mitochondrial functions and this could participate to its cardioprotective effect as these characteristics replicate those of ischemic preconditioning. In the next step, we confirmed that Hsp22 overexpression highly reduced infarct size in an in vivo model of IR and showed that this was associated with a better preservation of mitochondrial functions.As ROS are key mediators of preconditioning but also of myocardial hypertrophy and aging and Hsp22 stimulates mitochondrial ROS production, induces a myocardial hypertrophy and a cardioprotective effect replicating preconditioning, we explored the role of ROS in Hsp22-induced effects in the last part of the study. Our results showed that Hsp22 overexpression activated major cellular sources of ROS leading to myocardial oxidative stress. This was associated with an extensive reduction of lifespan and the appearance of aging markers in the myocardium of young transgenic mice. Antioxidant treatment reduced the overproduction of ROS induced by Hsp22, decreased myocardial hypertrophy and restored lifespan in Hsp22 overexpressing mice showing the role of ROS in these effects. Finally, the cardioprotective effect induced by Hsp22 was maintained in old mice and was not dependent of ROS production. In conclusion, long-lasting cardioprotective effect induced by Hsp22 is associated with a NO-dependent preservation of mitochondrial functions and an oxidative stress responsible for myocardial hypertrophy and reduced lifespan. Antioxidant treatment is able to inhibit deleterious consequences of Hsp22 overexpression without affecting its cardioprotective effect.

Le traitement à l'insuline n'empêchant pas à long terme le développement de la cardiomyopathie, l'activité physique régulière est aujourd'hui proposée comme complément à la prise en charge médicamenteuse du diabète. Notre objectif premier était de déterminer sur une durée conséquente les effets respectifs de l'entraînement physique et du traitement à l'insuline sur la fonction cardiaque en portant une attention particulière sur le système β-adrénergique et/ou sur le système de régulation du calcium intracellulaire. A long terme le traitement à l'insuline comme l'entraînement physique ne parviennent ni l'un, ni l'autre à atténuer les désordres occasionnés par le diabète au niveau de la fonction myocardique. Si notre entraînement en endurance n'a pas permis d'améliorer les performances myocardiques dans notre modèle de rat diabétique non traité à l'insuline, il a même accentué la bradycardie et la désensibilisation β-adrénergique induites par le diabète. Ensuite, nous avons cherché à déterminer si à long terme, le traitement à l'insuline et l'entraînement physique pouvaient agir de manière synergique et ce faisant améliorer les performances myocardiques. Associés le traitement à l'insuline et l'entraînement en endurance parviennent à normaliser la fonction contractile. Cet effet additif est très certainement médié par des adaptations dans la voie de signalisation impliquant les protéines régulatrices du Ca2+. Nos travaux révèlent l'intérêt majeur d'un traitement bi-dimensionnel – traitement à l'insuline, activité physique – dans la prise en charge thérapeutique quotidienne des patients diabétiques. Néanmoins, nous soulignons l'importance d'une activité physique adaptée pour induire les effets bénéfiques escomptés

L'analyse quantitative de la perfusion myocardique, i.e. l'estimation d'indices de perfusion segmentaires puis leur confrontation à des valeurs normatives, constitue un enjeu majeur pour le dépistage, le traitement et le suivi des cardiomyopathies ischémiques --parmi les premières causes de mortalité dans les pays occidentaux. Dans la dernière décennie, l'imagerie par résonance magnétique de perfusion (IRM-p) est la modalité privilégiée pour l'exploration dynamique non-invasive de la perfusion cardiaque. L'IRM-p consiste à acquérir des séries temporelles d'images cardiaques en incidence petit-axe et à plusieurs niveaux de coupe le long du grand axe du cœur durant le transit d'un agent de contraste vasculaire dans les cavités et le muscle cardiaques. Les examens IRM-p résultants présentent de fortes variations non linéaires de contraste et des artefacts de mouvements cardio-respiratoires. Dans ces conditions, l'analyse quantitative de la perfusion myocardique est confrontée aux problèmes complexes de recalage et de segmentation de structures cardiaques non rigides dans des examens IRM-p. Cette thèse se propose d'automatiser l'analyse quantitative de la perfusion du myocarde en développant un outil d'aide au diagnostic non supervisé dédié à l'IRM de perfusion cardiaque de premier passage, comprenant quatre étapes de traitement : -1.sélection automatique d'une région d'intérêt centrée sur le cœur; -2.compensation non rigide des mouvements cardio-respiratoires sur l'intégralité de l'examen traité; -3.segmentation des contours cardiaques; -4.quantification de la perfusion myocardique. Les réponses que nous apportons aux différents défis identifiés dans chaque étape s'articulent autour d'une idée commune : exploiter l'information liée à la cinématique de transit de l'agent de contraste dans les tissus pour discriminer les structures anatomiques et guider le processus de recalage des données. Ce dernier constitue le travail central de cette thèse. Les méthodes de recalage non rigide d'images fondées sur l'optimisation de mesures d'information constituent une référence en imagerie médicale. Leur cadre d'application usuel est l'alignement de paires d'images par appariement statistique de distributions de luminance, manipulées via leurs densités de probabilité marginales et conjointes, estimées par des méthodes à noyaux. Efficaces pour des densités jointes présentant des classes individualisées ou réductibles à des mélanges simples, ces approches atteignent leurs limites pour des mélanges non-linéaires où la luminance au pixel s'avère être un attribut trop frustre pour permettre une décision statistique discriminante, et pour des données mono-modal avec variations non linéaires et multi-modal. Cette thèse introduit un modèle mathématique de recalage informationnel multi-attributs/multi-vues générique répondant aux défis identifiés: (i) alignement simultané de l'intégralité de l'examen IRM-p analysé par usage d'un atlas, naturel ou synthétique, dans lequel le cœur est immobile et en utilisant les courbes de rehaussement au pixel comme ensemble dense de primitives; et (ii) capacité à intégrer des primitives image composites, spatiales ou spatio-temporelles, de grande dimension. Ce modèle, disponible dans le cadre classique de Shannon et dans le cadre généralisé d'Ali-Silvey, est fondé sur de nouveaux estimateurs géométriques de type k plus proches voisins des mesures d'information, consistants en dimension arbitraire. Nous étudions leur optimisation variationnelle en dérivant des expressions analytiques de leurs gradients sur des espaces de transformations spatiales régulières de dimension finie et infinie, et en proposant des schémas numériques et algorithmiques de descente en gradient efficace. Ce modèle de portée générale est ensuite instancié au cadre médical ciblé, et ses performances, notamment en terme de précision et de robustesse, sont évaluées dans le cadre d'un protocole expérimental tant qualitatif que quantitatif

Nous avons démontré la présence d'apoptose dans le système limbique suivant un infarctus du myocarde. Cette mort cellulaire serait partiellement reliée à l'augmentation de cytokines pro-inflammatoires. Des études démontrent que certains probiotiques ont des effets bénéfiques en diminuant le ratio de cytokines pro/anti-inflammatoires. La prise de probiotiques en prévention, avant l’occlusion d’une artère coronarienne, pourrait-elle diminuer l’apoptose dans le système limbique? Méthodes : La combinaison de probiotiques Lactobacillus helveticus R0052 et Bifidobacterium longum R0175 ou son véhicule fut additionné dans l’eau des rats pendant 28 jours consécutifs. Un infarctus du myocarde fut provoqué par l’occlusion de l’artère coronaire gauche. Après 40 minutes d'occlusion, les régions ischémiques ont été reperfusées pour 72 heures. Les animaux furent sacrifiés et la taille de l'infarctus mesurée. L'amygdale et l'hippocampe furent prélevés pour déterminer l'activité de la caspase-3 (pro-apoptotique), le ratio Bax/Bcl2(proapoptotique/ anti-apoptotique) et l'activité d'Akt (survie cellulaire). Résultats : La taille de l’infarctus n'est pas diminuée dans le groupe probiotique (45% de la région à risque)comparé au groupe placebo. Nos marqueurs d’apoptose démontrent une diminution dans les régions du gyrus denté, de l’amygdale latérale et médiane dans le groupe probiotique par rapport au placebo. L’activité de la caspase-3 et le ratio Bax:Bcl2 furent réduits dans le groupe probiotique de 50% et 40% respectivement (p < 0.05) et phosphorylation d’Akt fut augmentée de 35% (p<0.05). Aucune différence fut observée pour les régions Ca1 et Ca3. Conclusion : La combinaison de probiotiques utilisée réduit l’apoptose dans différentes régions du système limbique 72 heures après un IM. / Apoptosis is observed in limbic system after a myocardial infarction (MI). This cell death is due to the release of pro-inflammatory cytokines. Since probiotics reduce the pro/anti-inflammatory cytokine ratio, we hypothesise that probiotics will lessen apoptosis in the limbic system following MI. Methods: Rats were given probiotics or placebo for 4 consecutive weeks. Rat in the probiotic group received a daily dose of over 1 billion live bacterial cells of Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175 in combination. A MI was then induced in anesthetised rats by a 40-minute occlusion of the left anterior coronary artery followed by a 72 hours of reperfusion. Infarct size was measured and apoptosis was determined in the amygdala and hippocampus in both groups. Results: Infarct size was not diminished in the probiotic group (45% of the risk area), apoptosis was lessened in the dentate gyrus (DG), the lateral (LA) and medial (MA)amygdala compared to the placebo group. Caspase-3 and Bax/Bcl2 ratio were reduced in the probiotic group by about 50% and 40% respectively. Akt activity was increased by 35% in these regions. No difference was observed in the hippocampus Ca1 and Ca3 regions. Conclusion: This probiotic combination can reduce the apoptosis found in specific regions of the limbic system following a MI, which may have significance for post-MI depression.

Les maladies cardiovasculaires constituent un problème de santé publique. Les pré et postconditionnement ischémiques mais aussi pharmacologiques constituent autant d'avancées qui permettront l'amélioration de la prise en charge des malades en situation d'ischémie/reperfusion myocardique. Néanmoins, la morbi-mortalité des maladies cardiovasculaires reste importante et nécessite le développement de nouvelles techniques. Les premiers résultats de la thérapie cellulaire myocardique ont été décevants, et s'il est désormais établi que l'on ne peut régénérer le myocarde, les effets bénéfiques observés, notamment avec les cellules souches mésenchymateuses semblent en rapport avec un effet paracrine qui passe par l'activation de la voie de signalisation PI3kinase/Akt sur un mécanisme comparable à celui du postconditionnement ischémique. Les médiateurs de cet effet sont vraisemblablement des facteurs de croissance comme le VEGF ou l'IGF-1 même si un effet individuel direct de l'une ou l'autre de ces molécules n'a pu être mis en évidence. La modulation de l'activité de l'ATP synthase mitochondriale est également une cible thérapeutique prometteuse. Cette enzyme inverse son activité et hydrolyse l'ATP durant l'ischémie, conduisant à dépléter le pool d'ATP intracellulaire et accélérer la survenue de la mort cellulaire. De nouvelles molécules ayant un effet similaire à l'IF1 permettent de bloquer cette inversion d'activité de l'ATP synthase, de préserver l'ATP et donc d'améliorer la survie cellulaire par un effet de type préconditionnement ischémique. Ces 2 techniques, très différentes mais non antinomiques, pourraient faire partie de l'arsenal thérapeutique dans les années à venir

Le remodelage myocardique est une réponse du myocarde à une altération des contraintes pariétales générée par une agression aiguë (ischémie myocardique) ou chronique (surcharge en pression, surcharge en volume, anomalie métabolique). En effet, le cœur est un organe capable de modifier en fonction de ses conditions de travail l’expression de ses fonctions moléculaires et cellulaires pour aboutir à des changements de taille,de morphologie et de fonction. Le remodelage myocardique est un mécanisme adaptatif initialement bénéfique, car en modifiant sa géométrie, le ventricule gauche s’adapte aux modifications de stress pariétal et préserve le volume d’éjection systolique. / Not transmitted

Le succès de la chirurgie cardiaque dépend essentiellement de la préservation des tissus durant l'opération. Afin d'optimiser cette dernière, une protection myocardique est appliquée à travers la perfusion d'une cardioplégie hypothermique lui permettant de tolérer l'ischémie provoquée par l'absence de vascularisation. Malgré ces progrès techniques et les connaissances accumulées, la chirurgie cardiaque reste une chirurgie à risque dont les complications sont parfois de nature inconnue. Il n'existe pourtant pas de suivi opérationnel de la protection myocardique et les seules indications disponibles pour le chirurgien sont l'arrêt contractile du cœur en début de cardioplégie ou l'apparition de fibrillations cardiaques dénonçant une inefficacité à long terme de la cardioplégie. Parmi les paramètres de mesure pouvant contribuer à la surveillance du myocarde sous cardioplégie, le suivi du changement de température induit par celle-ci pourrait devenir un indicateur pertinent. L'objectif de ce travail de thèse est donc de mettre en place un dispositif de suivi thermique du cœur permettant d'évaluer concrètement la diffusion et l'efficacité de perfusion cardioplégique durant la chirurgie cardiovasculaire.Parmi les méthodes de suivi thermique non invasives implantables en salle d'opération, la thermométrie par ultrasons (TUS) et la thermographie par infrarouges (TIR) ont retenu notre attention. Dans un premier temps, une méthode directe de thermométrie par ultrasons basée sur le principe "d'écho tracking" est expérimentée via un capteur ultrasonore $2,25 MHz mono-élément sur une gamme de température de 10 à 30°C. Cependant la caractérisation du muscle cardiaque par ultrasons et les expérimentations menées en laboratoire ont mis en avant la complexité du milieu nécessitant une calibration préalable, difficile à mettre en place en conditions opératoires. La technique présente tout de même une précision de mesure satisfaisante pour une variation de température inférieure à 10°C. Un modèle d'ajustement est alors proposé afin d'identifier la tendance de réchauffement interne du cœur à partir de la température de surface mesurable via une caméra thermique à infrarouge et par l'estimation volumique du milieu par ultrasons. Le modèle est validé dans un premier temps par simulation par éléments finis et dans un second temps durant des expérimentations sur fantômes et cœur in-vitro.Au final, le dispositif multi-physique TIR et TUS est expérimenté sur modèle in-vivo lors d'opérations, durant lesquelles des sessions de refroidissement par cardioplégie hypothermique sont effectuées. L'étude se conclut sur des premiers résultats de suivi thermique satisfaisants où les températures surfaciques acquises par TIR et l'estimation de l'épaisseur des parois ventriculaires par ultrasons permettent d'obtenir efficacement la tendance de réchauffement du myocarde. Le dispositif multi-physique a également démontré la possibilité d'appliquer une calibration directe de la thermométrie ultrasonore. Cette étude de faisabilité a démontré la possibilité d'un monitoring thermique du cœur de manière non invasive et applicable en temps réel. Ce dispositif pourrait être, après adaptation spécifique, implémenté durant les interventions cardio-vasculaire et fournir un indicateur précieux aux chirurgiens quant à l'efficacité de la protection myocardique. / The success of cardiac surgery essentially depends on tissue preservation. To optimize this latter, a myocardial protection is applied thanks to a hypothermic cardioplegia that confers a marked protective effect to the heart under ischemia. Despite these technical developments, cardiac surgery still presents risks and complications are sometimes of an unknown nature. However, no operational real-time monitoring of myocardial tissue exists. Among the metrics that could be analyzed, the temperature change measurement may be a relevant indicator. The objective of the present thesis is therefore to establish a thermal monitoring system of the heart in a way to evaluate the quality of the cardioplegia perfusion during cardiovascular surgery.Among the non-invasive thermal monitoring methods implantable in the operating room, the ultrasonic thermometry and infrared thermography caught our attention. In the first stages of the study, a direct method of ultrasonic thermometry based on the echo tracking is performed on in-vitro samples with 2.25 MHz ultrasonic sensor in a temperature range between 10 to 30°C. The ultrasonic characterization of the heart muscle and the laboratory experiments brought to the forth an environmental complexity requiring prior calibration that may be difficult to implement in operational conditions. However, the technique has a satisfactory measurement accuracy for temperature variations of less than 10°C.An adjustment model is then proposed to identify the in-depth warming trend of the heart thanks to the surface temperature measurement performed by thermal infrared camera and the medium thickness estimated by ultrasound. The model is validated by finite element simulations and experiments realized on ghosts and in-vitro heart samples.Finally, the device is experimented on in-vivo animal models while hypothermic cardioplegia were conducted. Conclusive results were obtained on the heart thermal monitoring. In particular, the surface temperatures acquired by infrared thermography and the thickness estimation of the ventricular walls by ultrasound allowed an estimation of the myocardial-warming trend.This feasibility study has demonstrated the possibility of heart thermal monitoring, noninvasively and appropriate in real time. After specific adaptation, this device could be implemented during cardiovascular interventions and provide a valuable indicator for the surgeons about the efficacy of myocardial protection.

Les études de perfusion du myocarde en tomographie par émission de positons (TEP) sont utilisées pour diagnostiquer l’étendue de maladies coronariennes. La TEP peut aussi mesurer le débit sanguin myocardique en valeur absolue, au repos et en période d’effort. Une des limitations réside dans le fait que l’activité résiduelle de l’examen de repos ne doit pas contaminer l’examen réalisé en phase d’effort. Il est donc nécessaire de séparer les deux acquisitions de 3 à 5 périodes radioactives. Il est maintenant possible d’utiliser de nouveaux traceurs marqués au fluor 18 pour quantifier le débit sanguin myocardique avec précision. Leur période offre la possibilité d’une distribution régionale mais complique la logistique des examens, en rallongeant la durée d’attente entre les deux acquisitions. Pour s’affranchir de cette contrainte, une nouvelle méthode a récemment été proposée (Alpert et al. 2012). Cette méthode permet de mesurer le débit sanguin myocardique au repos et en phase d’effort lors d’une seule session d’imagerie. Le but de cette thèse était de démontrer la faisabilité expérimentale de cette technique et de l’améliorer pour une éventuelle application clinique. Nous avons validé la méthode dans un modèle animal (cochon) pour le traceur 18F-Flurpiridaz puis, nous avons développé un algorithme pour générer rapidement des images paramétriques et des images standard de perfusion au repos et pendant effort. Nous avons ensuite validé nos méthodes pour le traceur 13NH3 qui est utilisé en clinique dans certains pays. Enfin, nous avons proposé une méthode pour la création d’un atlas multimodal 4D dans le but de faciliter les comparaisons entre acquisitions et sujets. / Positron emission tomography (PET) cardiac perfusion studies are used in the clinic to diagnose the extent of coronary artery disease. PET can also measure absolute myocardial blood flow (MBF) at rest and during stress. One limitation is that radioactivity from the rest scan must not affect the stress scan, making it necessary to wait 3 to 5 half-lives between studies for sufficient radioactive decay to occur. With the advent of new myocardial flow tracers, it is now possible to use 18F- tracers for myocardial perfusion imaging and accurate MBF quantification. Their physical half-life does not require the need of on-site cyclotron but constitutes a logistical complication for rest/stress measurements because of the between scan waiting period needed. To address this issue an alternative protocol was previously proposed (Alpert et al. 2012). In the new method rest and stress MBF is measured during a single-scan session. The goal of this thesis was to demonstrate the feasibility of this technique in experimental measurements and to improve its practicality for future clinical application. First, we demonstrated the use of the method in a porcine model for standard bull’s eye, segmental analysis using the novel flow tracer 18F-Flurpiridaz. We then extended the method and developed a computationally efficient algorithm to provide rest/stress MBF parametric maps and to generate rest/stress standard perfusion images in a timely manner. Third, we demonstrated the applicability of our methods to the clinically used radiotracer 13NH3. Lastly, we developed a framework for the construction of a 4D multimodal probabilistic atlas to facilitate inter- and intra-subjects comparisons.

La survenue d’une défaillance ventriculaire droite est associée à une augmentation de mortalité dans de nombreuses situations cliniques, particulièrement chez les patients atteints d’hypertension pulmonaire chronique. Les mécanismes conduisant à la dysfonction et la défaillance du ventricule droit lorsqu’il est soumis à une surcharge chronique de pression sont complexes et demeurent mal connus. Si une bonne adéquation entre les apports et les besoins accrus en oxygène est essentielle pour le maintien d’une fonction ventriculaire droite adaptée, il semblerait que l’altération de la microvascularisation myocardique pourrait être responsable de la présence d’ischémie myocardique et pourrait contribuer à la transition de la phase adaptée à la phase non adaptée de l’hypertrophie ventriculaire droite. La mitochondrie étant l’organelle oxygéno-dépendante responsable de la production d’énergie, l’intégrité de ses capacités oxydatives est également essentielle au bon fonctionnement du ventricule droit. Il semblerait que le métabolisme mitochondrial soit altéré dans le ventricule droit défaillant mais il existe peu de données au stade précoce dysfonction ventriculaire droite. Afin de mieux comprendre l’importance de ces mécanismes, nous avons modélisé l’hypertension artérielle pulmonaire chez le porc.La première partie de ce travail a consisté à mettre en évidence l’association entre l’altération de la microvascularisation et l’adaptation ventriculaire droite à une surcharge de pression. Pour cela, nous avons modélisé l’hypertension pulmonaire chez deux modèles porcins différents. L’un était un modèle de shunt entre la crosse aortique et le tronc de l’artère pulmonaire (SHUNT), l’autre était un modèle d’hypertension artérielle pulmonaire post-embolique (CTEPH). Un remodelage structurel et fonctionnel du ventricule droit était observé dans les 2 modèles. Dans cette étude, nous avons mis en évidence que la dysfonction ventriculaire droite précoce était associée à (1) un mismatch entre la microvascularisation et l’hypertrophie ventriculaire droite, traduit par une baisse de la densité capillaire, (2) à une baisse du ratio entre la densité capillaire et la charge de travail du ventricule droit (Strokework) et (3) à une augmentation de la fibrose myocardique.Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons étudié et comparé la densité capillaire et la fibrose myocardique ventriculaire droite chez 14 patients atteints de syndrome d’Eisenmenger et 14 patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire chronique. Ces 28 patients présentaient une défaillance ventriculaire droite symptomatique et avaient été traité par une transplantation cœur-poumon. La densité capillaire ventriculaire droite était identique dans les deux groupes et était environ 1,5 fois plus basse que dans un ventricule droit normal, confirmant l’atteinte microvasculaire chez ces patients.La troisième partie de ce travail a consisté à étudier les capacités respiratoires mitochondriales au cours du remodelage ventriculaire droit lorsqu’il est soumis à une surcharge chronique de pression. Il a ainsi été montré que, dans notre modèle porcin d’hypertension artérielle pulmonaire postembolique, les capacités respiratoires mitochondriales mesurées selon la méthode des fibres myocardiques perméabilisées étaient globalement diminuées, précocement dans l’évolution et sans diminution de la masse mitochondriale en microscopie électronique. Nous n’avons pas mis en évidence de modification de d’utilisation préférentiel de substrat par la mitochondrie au cours du temps dans cette étude.De manière générale, ces résultats démontrent le rôle de l’atteinte microvasculaire et de la dysfonction mitochondriale dans la dysfonction ventriculaire droite. Les voies moléculaires communes à ces deux mécanismes (PGC-1, HiF-1 entre autres) font l’objet d’étude afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. / Right ventricular failure is associated with an increased mortality in several clinical features, especially in patients with pulmonary hypertension. Underlying mechanisms of right ventricular dysfunction and failure in chronic pressure overload are complex and still subject to debate. The balance between the supply and the increased need in oxygen is crucial to maintain an adapted right ventricular function. However, an impairment of the myocardial microvascularisation could lead to myocardial ischemia and could participate to the transition between adapted and non-adapted right ventricular hypertrophy. As mitochondrion are involved in the entire oxygen-dependent energy production in cardiomyocytes, their integrity is also essential for a good right ventricular function. It is suggested that mitochondrial metabolism is impaired in right ventricular failure. However, only few data exist at the early stage of right ventricular dysfunction. To better understand the importance of such mechanisms, we used a model of chronic pulmonary hypertension in piglets.The first aim of this thesis was to study the association between microvascularisation impairment and right ventricular adaptation to chronic pressure overload. We compared two different piglet models of pulmonary hypertension. The first model was a systemic-to-pulmonary shunt (SHUNT) between the aortic arch and the pulmonary trunk. The second model reproduced thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). In this work, we showed that early right ventricular dysfunction was associated with (1) a mismatch between microvascularisation and right ventricular hypertrophy as showed by a decreased capillary density, (2) an importance of the capillary density to right ventricular stroke work ratio and (3) an increased of myocardial fibrosis.In the second part of this thesis, we studied and compared the capillary density and myocardial fibrosis in right ventricles of 14 Eisenmenger Syndrome patients and 14 patients with chronic pulmonary arterial hypertension. All 28 patients had symptomatic right ventricular failure and underwent heart-lung transplantation in our institution. Capillary density was not different between the two groups and was almost 1.5-fold lower than in normal right ventricle, confirming the impairment of microvascularisation in these patients.In the third part of this work, we studied the mitochondrial respiratory capacities in the setting of right ventricular remodeling under chronic pressure overload. Thus, we showed that, in our swine CTEPH model, the mitochondrial respiratory capacities were globally and early impaired. The mitochondrial mass assessed in transmission electronic microscopy was not decreased. We didn’t observe any modification of substrate use over time.Taking together, these results showed that microvascular impairment and mitochondrial dysfunction had an important role in the early right ventricular dysfunction. Molecular pathways involved in both mechanisms are currently studied to find new targeted therapeutics.

Les maladies cardiovasculaires, qui restent l’une des premières causes de mortalité dans le monde, sont le résultat d’altérations interdépendantes de la structure et de la fonction cardiaque couplées aux effets aggravants des maladies métaboliques, du vieillissement et du mode de vie. Dans ce contexte, l’objectif de ma thèse est de proposer et de valider de nouveaux biomarqueurs quantitatifs en imagerie cardiaque, robustes et rapides, pour l’étude de la fonction et de la structure myocardiques ainsi que de leurs liens. Un premier travail a été consacré au développement d’une méthode d’évaluation de la fonction cardiaque, plus précisément de la cinétique de déformation du myocarde sur toutes les cavités cardiaques à partir d’images standards d’IRM ciné. La méthode développée s’est montrée reproductible avec une capacité diagnostique supérieure aux indices cliniques conventionnels. Elle était aussi capable de détecter des altérations cardiaques infra-cliniques liées à l’âge. Le second travail présenté est le développement d’une méthode de quantification de la graisse atriale, à partir d’images de scanner tomodensitométrique, suivi de son évaluation sur une cohorte de sujets sains et de sujets atteints de fibrillation atriale. Finalement, l’interaction entre les paramètres myocardiques structurels et fonctionnels a été étudiée au travers de la première validation chez l’homme de la littérature IRM de la fonction de déformation cardiaque, évaluée avec notre méthode, face à la quantification histologique du substrat tissulaire « graisse-fibrose ». / Cardiovascular diseases, which are still one of the leading causes of death worldwide, are the result of interdependent alterations of the heart structure and function coupled with the aggravating effects of metabolic diseases, aging and lifestyle. In this context, the goal of my thesis is to design and validate new, robust and fast cardiac imaging quantitative biomarkers to characterize myocardial function and structure as well as their relationships. A first work was focused on the development of a method to evaluate cardiac function, specifically myocardial deformation kinetics on all cardiac chambers from standard cine MRI images. The designed method was reproducible and its diagnostic ability was superior to conventional clinical indices. It was also able to detect subclinical age-related heart alterations. The aims of the second study were to develop a method for atrial fat quantification, based on CT images, and to evaluate it on a cohort of healthy subjects and patients with atrial fibrillation. Finally, the interaction between structural and functional myocardial indices was studied through the first in vivo validation in the MRI literature of cardiac deformation function, evaluated using our method, against histological quantification of the “fibro-fatty” tissue substrate.