I) Définition du problèmeL’infection urinaire (IU) est une maladie infectieuse fréquente chez l’enfant, nécessitant un diagnostic rapide et une antibiothérapie efficace parce qu’elle peut être associée à un risque avéré de complications graves. Une étude préliminaire en 2010-2012 chez l’enfant Vietnamien atteint d’une IU fébrile a mis en évidence les difficultés liées au diagnostic et à sa prise en charge :l’absence de dépistage de l’IU chez l’enfant fébrile sans foyer clinique, l’émergence de bactéries Gram-négatifs multirésistantes et le traitement antibiotique empirique inapproprié. Dans le cadre de la coopération Belgo-Vietnamienne, nous avons dès lors réalisé trois études prospectives en Belgique concernant le diagnostic et le traitement des IU chez l’enfant. A partir des résultats de ces études, nous voudrions voir quels sont les attitudes thérapeutiques potentiellement transposables en termes coût-bénéfice chez l’enfant Vietnamien atteint d’une IU fébrile.II) ObjectifsA partir d’une étude préliminaire sur les difficultés liées à la prise en charge de l’enfant Vietnamien fébrile avec IU dans un hôpital tertiaire d’Ho Chi Minh Ville (HCMV) et l’analyse du taux de résistance des germes uropathogènes rencontrés, nous avons mené à l’hôpital des enfants Reine Fabiola (HUDERF) en Belgique trois études cliniques impossibles à réaliser au Vietnam à cause des difficultés logistiques.- La première a été de comparer la performance de deux méthodes de dépistage de l’IU :la tigette et l’examen cytologique de l’urine par cytométrie de flux chez les enfants fébriles se présentant au service des urgences.- La deuxième a évalué le changement du profil de la résistance en 10 ans aux antibiotiques des germes uropathogènes chez les enfants Belges présentant une IU fébrile.- La troisième a testé l’efficacité et la faisabilité d’un traitement antibiotique par voie orale des IU fébriles chez l’enfant.III) MéthodologieL’étude préliminaire au Vietnam est réalisée à l’hôpital pédiatrique Nhi dong 2, HCMV de Juillet 2010 à Novembre 2012 chez 216 enfants hospitalisés pour une IU fébrile.Les trois études belges ont concerné deux cohortes d’enfants traités pour une IU fébrile à l’HUDERF pendant deux périodes :2006-2008 et 2013-2015 :- La première cohorte comprend 1106 enfants fébriles (1246 épisodes) dépistés pour une IU par tigette et cytomètre au service des urgences de l’HUDERF de Juillet 2006 à Juillet 2008. Parmi ces enfants, 198 enfants (221 épisodes) ont été diagnostiqués avec une IU fébrile. - La deuxième cohorte comprend 196 enfants (208 épisodes) traités pour IU fébrile à l’HUDERF d’Octobre 2013 à Octobre 2015. L’évolution des données cliniques et biologiques des enfants traités oralement a été évaluée.IV) Résultatsa) Étude préliminaire au VietnamParmi les 216 enfants fébriles (âge médian :11 mois, extrêmes :3 mois–15 ans) traités pour suspicion d’IU à l’hôpital Nhi Dong 2, HCMV, une IU a été prouvée par culture urinaire chez 143 enfants (66%). L’Escherichia coli (E. coli) était responsable de 80% des IU, avec un taux de résistance de 91% à l’ampicilline et de 74% au co-trimoxazole. Des entérobactéries productrices de β lactamases à spectre étendu (BLSE) ont été isolées dans 52% des cultures. En se basant sur l’antibiogramme, le traitement initial par ceftriaxone était inapproprié dans 63% des cas.b) Étude sur la performance de deux méthodes de dépistage de l’IU en BelgiqueLa prévalence de l’IU chez l’enfant fébrile à l’HUDERF en 2006-2008 était de 17,7% (IC 95%: 15,6 à 19,8%). La sensibilté de la tigette urinaire (contenant les leucocytes estérases et/ou nitrites) était de 93% et la spécificité de 90%. La présence d’une leucocyturie ≥ 35 globule blancs/µl détectée par cytométrie de flux avait une meilleure sensibilité (99,5% ;IC 95% :99-100%) et une spécificité de 80,6% (IC 95%: 78-83%). La surface sous la courbe ROC de la leucocyturie détectée par cytomètre (0,98 ;IC 95% :0,98-0,99) était significativement plus élevée que celle de la positivité de la tigette aux leucocytes estérases et/ou nitrites (0,91; IC 95%: 0,89 à 0,93) (P <0,001). La performance diagnostique du cytomètre est supérieure à celle de la tigette mais son coût est plus élevé. En terme de coût-bénéfice, la tigette urinaire reste un excellent test de dépistage de l’IU.c) Étude sur l’évolution de la résistance aux antibiotiques des germes uropathogènes en BelgiqueDurant la première période (2006-2008) et la deuxième période (2013-2015), 394 enfants ont été traités pour une IU fébrile à l’HUDERF. L’E. coli était isolé dans 87% des cas. La résistance d’E. coli à l’ampicilline et au co-trimoxazole était élevée lors des deux périodes :63% contre 59 % et 40 % contre 33% (p=ns), respectivement. La fréquence d’E. coli productrice BLSE est restée basse lors des deux périodes (3% et 4%, respectivement). Le profil de résistance d’E. coli chez les enfants Belges est resté stable durant cette période de 10 ans.d) Étude sur l’efficacité et la faisabilité d’un traitement antibiotique par voie orale des IU fébriles chez l’enfant en BelgiqueChez 196 enfants diagnostiqués d’IU fébrile en 2013-2015 à l’HUDERF, 82 enfants (42%) ont été traités par céfuroxime 50 mg/kg/jour par voie orale en ambulatoire. Leur âge médian était de 8 mois (EIQ :3-33) et 65 patients (79%) étaient des filles. Les bactéries Gram-négatifs ont été isolées chez 81 enfants (99%) et deux bactéries (2%) étaient résistante au céfuroxime. Parmi les 82 enfants traités par voie orale, 51 enfants (62%; IC 95%: 52 à 73%) ont eu une cure complète de 14 jours de traitement, 14 enfants (17%; IC 95%: 9 à 25%) ne sont pas revenus aux consultations de suivi (3 patients à jour 2 et 11 patients à jour 14) et 17 enfants (21%, IC 95%: 12-29%) ont dû être hospitalisés pour un traitement par voie intraveineuse pour les raisons suivantes :vomissements chez 9 patients, persistance de la fièvre chez 5 patients, bactériémie chez 1 patient et bactérie multirésistante chez 2 patients. V) ConclusionLa tigette urinaire reste un bon test de dépistage des IU chez l’enfant fébrile. Ce test pourrait être utilisé largement au Vietnam en terme de coût-bénéfice. L’émergence des entérobactéries multirésistantes responsables d’IU chez l’enfant Vietnamien nécessite un changement de protocole du traitement antibiotique empirique et le contrôle de la consommation des antibiotiques. Le traitement per os semble difficilement envisageable au Vietnam au vu des risques potentiels d’intolérance et de perte de suivi observés dans l’étude belge. / Doctorat en Santé Publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Up to now, solid organ transplantation remains the ultimate life-saving treatment for end-stage organ failure. However, transplantation could be complicated by allograft rejection wherein inflammation plays a pivotal role. In this process, inflammation secondary to ischemia/reperfusion and cell necrosis plays the role of adjuvant and enhances the antigen-specific adaptive response ultimately leading to allograft rejection. Therefore, anti-inflammatory strategies have to be developed to dampen inflammation and secondary alloreactivity. Recently, neuroimmune pathways and particularly the cholinergic anti-inflammatory pathway have been described to modulate inflammation in several experimental models as sepsis. The Vagus Nerve, the α7 nicotinic receptor (α7nAChR) and its agonists are specific targets to regulate the inflammatory response in several pathologies.The aim of this work is to investigate the potential protective effect of the cholinergic pathway in solid organ transplantation. In a model of renal ischemia/reperfusion injury induced by bilateral clamping of renal arteries, nicotine protects from renal dysfunction and tubular damages. This protection is associated to a reduction of inflammatory cytokines and neutrophils and is α7nAChR dependent. In a second part, we test the effect of the α7nACh receptor in a model of minor antigen mismatched skin allograft. Mice deficient for the α7nAChR reject earlier the skin allograft compared to α7nAChR +/+ mice and this is associated to higher Th1 and Th17 T cell responses. α7nAChR expressed on T cells is involved in skin allograft rejection as attested by adoptive transfer experiments in Rag H/H mice with either α7nAChR +/+ or α7nAChR H/H alloreactive T cells. The cholinergic pathway by itself or boosted by nicotinic agonists is able to modulate innate as well as acquired immune components involved in allograft rejection. Other agonists or devices used to stimulate the cholinergic pathway are actually developed in order to be more specific and to reduce toxicity. Our results are particularly relevant in human medicine as grafted organs lose their Vagus Nerve endings and their cholinergic regulatory innervation. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Acute kidney injury (AKI) is a major public health concern, which contributes to serious hospital complications, chronic kidney disease (CKD) and even death. Renal ischemia- reperfusion injury (IRI) remains a leading cause of AKI.IRI combines major cell stress, significant burst of free radicals, and strong inflammatory responses leading to extensive cell injury, necrosis, and late interstitial fibrosis. Moreover, IRI- induced AKI releases pro-inflammatory cytokines (e.g. IL-1β, TNF-α, IL-6) that induce a systemic inflammatory response, resulting in pro-inflammatory cells recruitment and remote organ damage. AKI is associated with poor outcomes, particularly when extrarenal complications or distant organ injuries occur.The stress-responsive enzyme, heme oxygenase-1 (HO-1) mediates protection against renal IRI and may be preventively induced using hemin prior to renal insult. This HO-1 induction pathway called hemin preconditioning is largely known in the literature to be effective.We first confirmed that hemin-induced HO-1 improved renal outcomes after IRI (i.e. fewer renal damage, renal inflammation and oxidative stress). We then demonstrated that this protective pathway mitigated AKI-induced ALI, a major extrarenal complication after renal IRI, through modulation of systemic and lung inflammation.Afterwards, we focused on the specific contribution of myeloid HO-1 to renal IRI, which remains poorly characterized. We therefore investigated the contribution of myeloid HO-1 to renal IRI using mice with myeloid-restricted deletion of HO-1 (HO-1M-KO). We observed that myeloid HO-1 appeared to be a critical regulator of the earliest phases of IRI (i.e. higher plasma creatinine, tubular damage, and renal inflammation/oxidative stress in HO-1M-KO mice).As a link between the severity of renal injury and the risk maladaptive repair leading to CKD has been established, we thereby decided to focus on tubular repair and fibrosis deposition upon IRI. We identified that myeloid HO-1 prevented maladaptive repair and subsequent CKD through modulation of cell-cycle and autophagy regulatory proteins.We then showed that hemin-mediated protection requires specific expression of HO-1 within myeloid cells. We therefore identified CD11b+ F4/80lo macrophages as the main protective myeloid source of HO-1 upon renal IRI. Interestingly, we observed this myeloid cell sub- population in the kidney and spleen, suggesting that protective effects might be provided by both tissue-resident and infiltrating/circulating HO-1+ myeloid cells.Based on its promising cytoprotective effects when giving preemptively, we investigated the use of hemin-induced myeloid HO-1 as a strategy to mitigate established AKI. However, due to its chemical structure and oxidative properties, hemin worsened IRI-induced AKI. We thereby identified that hemin had a dual effect on renal IRI, protective or deleterious, depending on the timing of its administration.Altogether, this work suggests that myeloid HO-1 plays a critical role in the modulation of IRI- induced AKI by improving short- and long-term functional outcomes after renal IRI. We conclude that hemin-induced myeloid HO-1 pathway might be an efficient preventive strategy in many renal IRI situations with predictable AKI such as renal transplantation or partial nephrectomy. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La néphropathie aux acides aristolochiques (NAA) est une néphrite tubulo-interstitielle (TI) toxique initialement rapportée chez des patients après la consommation de remèdes à base de plantes chinoises contenant des acides aristolochiques (AA). Histologiquement, elle est caractérisée par une fibrose interstitielle, facilement reconnaissable à son gradient corticomédullaire, et une atrophie tubulaire, responsables d’une dégradation rapide de la fonction rénale conduisant à l’insuffisance rénale terminale. La reproduction de la maladie humaine chez l’animal (rat) dans le laboratoire expérimental de néphrologie a permis de retrouver les adduits d’ADN spécifiques aux AA et de décrire une évolution biphasique de l’atteinte TI :une phase aiguë, caractérisée par une nécrose tubulaire des cellules épithéliales tubulaires proximales (CETP) (en particulier du segment S3) associée à un infiltrat inflammatoire mononucléé et une phase chronique caractérisée par une atrophie tubulaire et une fibrose interstitielle. L’atteinte ciblée des CETP observée dans la NAA a suggéré l’existence de mécanismes physiopathologiques spécifiques à ce segment du néphron. Par ailleurs, l’infiltrat inflammatoire a été proposé comme étant le lien physiopathologique entre la phase aiguë et la phase chronique. La localisation des transporteurs d’anions organiques (ou organic anion transporter, OAT) dans le tubule proximal et leurs rôles dans d’autres néphropathies toxiques ont suggéré leur implication dans la NAA. Des études in vitro ont permis de démontrer leur responsabilité dans l’accumulation intracellulaire des AA, mais leur implication ainsi que l’effet protecteur du probénécide (PBN) un inhibiteur des OAT, n’a jamais été démontrée in vivo. Dans un modèle murin, nous avons confirmé le rôle des OAT dans le transport des AA ainsi que l’effet protecteur du PBN dont l’administration a permis de prévenir l’augmentation de la créatinine plasmatique, de réduire les lésions aiguës et chroniques et de diminuer la sévérité et l’étendue des lésions en microscopie électronique. De plus, la quantité d’adduits d’ADN spécifiques aux AA a été significativement réduite aux temps précoces. Bien qu’un infiltrat inflammatoire ait été démontré dans la NAA chez l’homme et l’animal, le rôle précis des leucocytes n’a jamais été étudié dans ce modèle. Nous avons démontré que la déplétion en lymphocytes T-CD4+ ou CD8+ aggravait l’atteinte rénale aiguë (ARA) (augmentation de la nécrose, de la créatinine plasmatique et de l’urée) induite par les AA. En outre, leur injection prolongée a provoqué une augmentation importante de la mortalité dans le groupe déplété en lymphocytes T-CD4+ par rapport au groupe injecté uniquement avec des AA. L'injection d’AA induisant une augmentation de la proportion de lymphocytes T régulateurs intrarénaux par rapport aux souris contrôles, nous avons également testé les effets de leur déplétion. Etonnamment, aucune augmentation de la créatinine plasmatique, de l’urée ou du score de nécrose n'a été observée. De plus, l’ARA de la NAA s’est accompagnée d’une augmentation de la population CD11bhighF4/80mid et d’une diminution de la population CD11blowF4/80high. La déplétion lymphocytaire CD4+ a provoqué une augmentation encore plus importante de la population CD11bhighF4/80mid et la déplétion T-CD8+ une diminution plus importante de la population CD11blowF4/80high. Les lymphocytes T-CD4+ et CD8+ exercent donc un effet protecteur dans la NAA expérimentale. L’aggravation de l’atteinte rénale consécutive à leur déplétion pourrait être liée à la perte du rétrocontrôle de l’immunité innée par l’immunité adaptative ou à une modification du phénotype des macrophages. Cette hypothèse mériterait d’être confirmée par des données complémentaires. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le but de ce travail est l'étude de la bioimpédancemétrie appliquée à des populations particulières de néphrologie (hémodialyse, insuffisance rénale et transplantation), afin d'évaluer l'apport de cette technique et les facteurs d'influence modifiant la mesure ou son interprétation. Nous avons pu identifier (à travers deux appareils d'impédancemétrie) plusieurs profils de patients, selon leurs « réponses » à la technique de bioimpédance, en fonction des séances d'hémodialyse, de l'âge, des comorbidités, de matériel implantable, de la fonction rénale après transplantation. Il y a une bonne validité des données physiques mesurées. Sur les valeurs calculées, il y a des valeurs aberrantes, tant sur les volumes hydriques que sur le diagnostic d'hydratation (calcul de l'excès d'eau). La principale hypothèse est l'existence d'algorithmes dans les logiciels, établis sur des populations caractéristiques, et avec de nombreux facteurs correctifs, mais qui restent inadaptés dès que le sujet mesuré s'éloigne un peu de ces patients « normés ». La présence de matériel dans le corps humain influencerait les mesures et rendrait les algorithmes inadaptés. Ce travail nous amène à conclure que quelque soit le logiciel, donc l'appareil utilisé, le patient devrait être son propre témoin de mesure, hypothèse non vérifiée dans la littérature. Enfin, le deuxième point de recherche pourrait être la notion d'une fréquence tissulaire propre à chacun, autre que la classique fréquence de 50 kHz, celle théorique à laquelle l'effet capacitif membranaire est maximal, et caractérise donc la cellule. Notre étude montre que cette fréquence est loin d'être de 50 kHz. Les études restent à faire / The goal of this work is to study bioimpedance through different and particular people in nephrology (hemodialysis, renal disease or kidney graft), to assess this electrical engineering and the factors of onfluence that can change the measures or their meaning. We succeed to identify (through two bioimpedance instrument) several profiles of patients, according to their "response and behaviour" to this bioimpedance technique, depending on hemodialysis sessions, age, morbidity, presence of electrical device or after kidney transplantation. Through our population, we find a good validity of the electrical and physical measures. But when the values body composition are calculated from the electrical data, there is often aberrant values, concerning body composition, fluid compartment or the excess water. The main hypothesis is the existence of algorithms in the devices, compiled from statistics on healthy populations, with several corrective factors, but these algorithms probably don't fit with "particular" population. This work allows us to propose that what are the devices used, the patient might be his own measure witness. There is no study in the literature. Finally, an idea could be the existence of a specific tissue frequency, specific to each one, and different from the theoretical frequency of 50 kHz. This 50 kHz frequency corresponds to the highest cell membrane capacity and so characterizes the cell. Our study shows that the frequency corresponding to this highest reactance is precisely not 50 kHz. The hypothesis is the existence of a own characteristic frequency. Sudies remain to be done

Les maladies chroniques engagent réciproquement les soignants et les patients dans une relation de partenariat au long cours. L'offre de soins est orientée vers la prévention secondaire et la préservation de la qualité de vie. La maladie rénale chronique est une priorité de santé publique par sa prévalence, les comorbidités diabétiques et cardiovasculaires, la technicité des soins par dialyse ou greffe, les répercussions économiques et le retentissement sur le quotidien des patients. Les recommandations de bonnes pratiques incitent à une prise en charge thérapeutique précoce avec des parcours de soins personnalisés. Les réseaux de néphrologie ont pour mission de sensibiliser au dépistage de l'insuffisance rénale, de coordonner les suivis pluridisciplinaires et favoriser le décloisonnement entre établissements de soins et médecine de premier recours. Ce travail porte sur le rôle des réseaux français de néphrologie. Une enquête sur l'accès aux soins et le soutien organisationnel des parcours de soins montre une forte hétérogénéité dans leur fonctionnement. Alors que la littérature internationale relate l'impact positif de la coordination des prises en charge sur l'évolution de la fonction rénale et sur la qualité de vie, le recours aux réseaux de néphrologie par les professionnels et les patients reste inégal. L'étude suggère de promouvoir l'accompagnement des patients dans des parcours de soins et d'harmoniser les pratiques par la formation continue, la pluridisciplinarité et la posture éducative. L'enjeu sanitaire des maladies chroniques pour chaque projet de vie est d'intégrer l'ensemble des morbidités dans un même parcours de soins coordonné et évalué / Chronic diseases necessarily imply partnership between patients and medical team. The health care system is directed towards secondary prevention and the preservation of quality of life. Chronic kidney disease is a public health priority by its prevalence, diabetes and cardiovascular comorbidities, specific care as dialysis or transplantation, economics and impact on patients’ way of life. Guidelines encourage early therapeutic care plan. Renal care networks aim at raising awareness of kidney disease detection, coordinate and promote multidisciplinary follow-up and connections between hospitals and ambulatory care. This work analyses the role of renal care networks in France. A survey on access to care and care plan running supports shows a strong heterogeneity in their organisation and management. While international literature describes the positive effect of such supported care management on evolution of renal function and quality of life, using renal care networks by professionals and patients remains uncertain. The study suggests promoting supporting patients in care management and globalizing practices through training, multidisciplinary approach and pedagogic attitude. Every plan of life has to integrate all morbidities in a same coordinated and evaluated care plan

Chaque année en Europe, quelques 70.000 nouveaux patients requièrent un traitement permanent dans le cadre d'une insuffisance rénale terminale. Dans le même temps, on réalise environ 20.000 greffes, laissant quantité de patients en dialyse. Le taux de survie en dialyse est médiocre (2/3 à 3/4 moindre que chez les sujets non dialysés des mêmes âges) ce qui rend le problème de la disponibilité des greffons parfaitement criant. La pénurie de greffons est directement liée à leur survie limitée: 10 ans en valeur médiane et en l'absence de censure pour la mort des patients, ou bien 15 ans si l'on se limite à regarder les pertes de greffes liées à des causes intrinsèques. Plus de 60% des greffons sont perdus des suites de lésions de rejet chronique. Dans ce contexte, nous avons choisi de nous intéresser à de très rares patients, découverts fortuitement, qui en dépit de l'arrêt de leurs immunosuppresseurs pour diverses raisons, maintiennent pendant une durée prolongée d'au moins 1 an, une bonne fonction de leur greffon. Ces patients, tout en étant bien portants, semblent être devenus sélectivement incapables de monter une réaction inflammatoire, à tout le moins destructrice, à l'encontre de leur greffon. On dit qu'ils sont "opérationnellement tolérants". En pratique, ils disposent d'un rein allogénique qu'ils ne rejettent pas mais sans avoir à subir les conséquences néfastes et redoutables des immunosuppresseurs (infections, cancers, diabète, hypertension artérielle, ). Comprendre et maîtriser la tolérance opérationnelle ouvrirait la voie à des transplantations plus durables et plus sûres. Plusieurs études transcriptomiques, mécanistiques et épigénétiques laissent penser que la tolérance opérationnelle repose sur l'expansion de populations cellulaires régulatrices au sein des répertoires alloréactifs, aux dépends des cellules effectrices. Ces équilibresfins seraient maintenus grâce à une série de modifications épigénétiques (microARN, méthylations) assurant une stabilité relative au phénotype. Malgré notre meilleure compréhension des mécanismes responsables de l'homéostasie de la tolérance, ses mécanismes causaux restent à ce jour inconnus.Nous avons émis l'hypothèse que la tolérance requerrait une prédisposition génétique pour pouvoir s'installer, concrètement: que les patients tolérants se distinguent du reste de la population par un excès de variants à haute pénétrance localisés dans les exons de gènes jouant un rôle critique dans le développement de la dite tolérance.Pour valider cette thèse, nous avons, dans un premier temps:- contribué à montrer, au travers de la première étude pangénomique d'association ("GWAS") validée sur le rejet aigu d'allogreffe rénale que le génome des receveurs influençait les réponses alloimmunes, hors du système HLA.- réuni la plus grande cohorte de patients tolérants sur le territoire européen à ce jour composée de 22 patients de la biocollection l'université de Nantes et de 18 patients identifiés prospectivement dans le cadre d'une étude dédiée; TOMOGRAM,- montré que la tolérance était associée à une survie prolongée des greffons,- montré qu'il s'agissait d'une découverte rare, identifiée par les cliniciens chez seulement 0.03% de leurs patients greffés et sans condition prédisposante patente.Dans un second temps, nous avons- séquencé les exomes de 40 patients tolérants et les avons comparés à ceux de 209 contrôles in-house,- filtré nos données selon notre hypothèse de travail et circonscrit un ensemble de variants exoniques moyennement à hautement pathogènes (au total 84.643, répartis dans 16.343 gènes),- comparé les distributions de variants (par gène; par variant) chez les cas et chez les contrôles, à l'aide du test aSKAT-O; un test basé sur une analyse de la variance et ajusté pour les petits échantillons.Nos résultats immédiats ont été soumis à 3 contrôles: une correction pour les hypothèses multiples (FDR 0.05); des interventions pour repérer d'éventuelles stratifications (notamment d'après une analyse en composantes principales ou PCA) et enfin; l'examen soigneux des variants retenus dans les fichiers post-alignement (BAM).Au terme de ce processus, nous n'avons pas pu identifier de variant ou de gène ségréguant avec la tolérance. Nous concluons que la prédisposition à la tolérance repose peu vraisemblablement sur une hérédité monogénique simple et homogène ("mendélienne"). D'autres données, en ce compris nos propres travaux sur les déterminants génétiques du rejet aigu de greffe, nous encouragent à rechercher des causes génétiques plus complexes. De nouvelles études d'association tirant parti du séquençage génome-entier et exploitant des cohortes plus larges sont requises. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Introduction. L'incontinence urinaire ne peut être ignorée par l'expert lors de son évaluation. On ne peut toutefois pas attendre de la victime un énoncé de ce préjudice de manière ouverte et presque publique dans une sphère aussi chargée d'émotion. La pudeur élude ce handicap du discours revendicateur et le médecin devra rechercher les signes évocateurs de cette affection cachée par un sentiment de honte car il se doit d'évaluer le dommage et tout le dommage. Tant dans le cadre de l'expertise d'un dommage que de l'évaluation des atteintes de la santé dans un contexte de médecine sociale, le médecin se doit de recourir à des méthodes d'évaluation adaptées (et non invasives), fiables, reproductibles et scientifiquement validées. Les méthodes d'évaluation et leurs limites d'application dans un contexte non thérapeutique doivent être analysées de même que la procédure actuelle de l'évaluation personnelle dans le cadre de l'incontinence urinaire. Nous nous intéressons tout d'abord aux notions épidémiologiques en rapport avec l'incontinence urinaire en définissant le problème et en déterminant la terminologie adaptée au français. Après une analyse de la prévalence, nous présentons les facteurs de risque associés. Après avoir déterminé les facteurs prédictifs et précisé le principe d'anticipation, nous rapportons l'impact économique et social d'un tel symptôme. Le contexte non thérapeutique de l'expertise implique des limites dans la méthodologie d'évaluation. Nous reprenons les techniques non invasives d'évaluation en analysant la littérature avec les procédures utilisées dans ce travail. Nous évaluons les techniques peu invasives et analysons l'intérêt dans le cadre évaluatif des informations fournies par les techniques modérément invasives et invasives prescrites dans un cadre thérapeutique. La procédure actuelle d'évaluation de l'incapacité personnelle dans le cadre de l'incontinence urinaire est présentée avec une définition du terme "incapacité personnelle" et en précisant les liens de causalité. Sont indissociables du principe de causalité, les notions d'état antérieur et de prédisposition. Les techniques d'évaluation et de détermination du taux en Belgique et à l'étranger sont revues et l'aspect évaluatif spécifique à la médecine pratiquée dans le cadre de la sécurité sociale est étudié. L'objectif de la recherche comportait un volet permettant de calibrer le taux d'atteinte à l'intégrité physico-psychique d'une personne présentant une incontinence urinaire, un volet relatif à une application de cette méthode de calibrage dans le cadre des prestations d'évaluation médicale pour la sécurité sociale et un volet déterminant la fidélité et la sincérité des réponses des patients soumis à l'autoquestionnaire utilisé en tant qu'instrument évaluatif.Première étude.Objectif.-La détermination du préjudice corporel relatif à l'incontinence urinaire oblige au recours à des techniques d'évaluation non invasives et des plus précises de cet état en utilisant des instruments d'exploration en concordance avec la Classification Interntionale du Fonctionnement, du handicap et de la santé(CIF). Le but de cette étude est d'identifier le test évaluatif le plus adéquat et de déterminer un modèle barémique en rapport avec l'incontinence urinaire.Matériels et méthodes.-Nous avons réalisé une étude transversale prospective comparant les résultats des tests urodynamiques successifs avec les scores du questionnaire International Consultation on Incontinence Questionnaire-Urinary Incontinence-Short Form (ICIQ-UI-SF) et le test d'incontinence (pad-test) réalisé en une heure sur 120 patients. Nous avons procédé par analyse statistique de probabilité des événements puis utilisé la régression logistique afin de calculer la probabilité d'incontinence urinaire en fonction des facteurs prédicteurs les plus significatifs. Par la suite, nous avons créé une grille basée sur les prédicteurs significatifs et leur probabilité d'une incontinence urinaire objectivée sur base d'un examen urodynamique.Résultats.-Le score moyen ICIQ-UI-SF était de 13,5±4,6 et la valeur médiane du pad test était de 8 g. L'évaluation basée sur la construction ROC (receiver operating characteristic) démontre la pertinence des résultats urodynamiques avec les scores ICIQ-UI-SF (Aire Sous Courbe 0,689) et les résultats du test d'incontinence-pad test (Aire Sous Courbe 0,693). En procédant par régression logistique, nous avons démontré que les meilleurs prédicteurs indépendants d'une incontinence urinaire objectivée par un test urodynamique étaient l'âge du patient et le score ICIQ-UI-SF. Le modèle obtenu par régression logistique nous a permis de construire une équation permettant de déterminer la probabilité d'incontinence urinaire ojectivée sur base d'un examen urodynamique à l'aide de ces prédicteurs. Utilisant ces instruments, nous avons créé une grille générant un index de probabilité.Conclusion.-En utilisant cette grille d'index de probabilité, relative au patient et à son taux maximum d'invalidité en rapport avec l'incontinence urinaire, nous devenons capable de calculer son incapacité personnelle.Seconde étude.Objectif.-Des forfaits financiers sont octroyés par la sécurité sociale sur base de critères de dépendance déterminés par une échelle d'évaluation hiérarchisée, scorée en quatre points, appelée échelle de Katz dont le cinquième item concerne la continence urinaire et fécale. L'objectif de cette étude est de démontrer que le questionnaire ICIQ-UI-SF peut être utilisé afin de déterminer un score applicable en médecine factuelle pour évaluer le degré d'incontinence demandé par l'échelle de Katz-6 et permettre la distinction entre le score 2 (est accidentellement incontinent) et le score 3 (est incontinent).Matériels et méthodes.-La capacité fonctionnelle de 63 patients (14 hommes, 49 femmes, âgés de 70 à 99 ans) a été évaluée sur base d'un Mini Mental State Examination (MMSE), d'un index de Katz pour les activités de vie quotidienne et d'un questionnaire ICIQ-UI-SF. Une analyse comparative des moyennes a été réalisée. Les scores observés lors du questionnaire ICIQ-UI-SF ont été introduites comme variables. Les données observées dans la population scorée 2 à l'item continence ont été comparées aux données de la population scorée 3 pour le même item en réalisant un graphe type box-and-whisker and dot plot. La sensibilité et la spécificité de chaque variable ont été testées et les résultats évalués en réalisant une courbe ROC (Receiver Operating Characteristic). La meilleure variable (score ICIQ-UI-SF) a été retenue comme score pivot permettant la distinction des patients pouvant être scorés 2 ou 3 sur l'item continence de l'échelle de Katz.Résultats.-Des différences significatives ont été observées entre l'échantillon scoré 2 pour l'item continence de l'échelle de Katz et l'échantillon scoré 3 pour le même item et le score du questionnaire ICIQ-UI-SF et le score global de l'échelle de Katz mais nous n'avons pas observé de différence significative en rapport avec le score MMSE. Sur base de l'analyse ROC, nous avons comparé le pouvoir discriminant du score ICIQ-UI-SF par rapport au score de l'item continence de l'échelle de Katz. Le score ICIQ-UI-SF le plus favorable en sensibilité et spécificité s'est révélé être le score de 13.Conclusion.-Nous avons démontré que la variable la plus significative (score ICIQ-UI-SF) à retenir comme score pivot pour distinguer les patients pouvant être scoré 2 ou 3 sur l'item continence de l'échelle de Katz est la valeur 13.Troisième étude.Objectif.- Nous avons recherché les éléments de personnalité dans une population ayant une incontinence urinaire. Une corrélation entre les résultats du questionnaire de personnalité Minimult et les résultats de l'ICIQ-UI-SF (International Consultation Incontinence Questionnaire Urinary Incontinence Short Form) a été réalisée. Le but du travail est d'objectiver la fiabilité et la sincérité des réponses des patients et, par ailleurs, de rechercher les éléments permettant d'établir qu'un trouble de personnalité pourrait être impliqué dans la physiopathologie de l'incontinence urinaire.Matériels et méthodes.- Nous avons réalisé une étude prospective observationnelle. Un questionnaire informatisé comprenant une double présentation des trois questions scorées de l'ICIQ-UI-SF parmi les 71 questions du Minimult a été proposé à 47 patients.Résultats.- Sur 37 patients inclus, le test non paramétrique Wilcoxon-Mann-Whitney a conforté la concordance des deux questionnaires ICIQ-UI-SF avec p=0.1792. Parmi ceux-ci, l'inventaire Minimult a permis de sélectionner 23 patients dont le score de l'échelle de validité F (avec F<70) autorisait une analyse clinique fiable. Un score F>70 correspond à une personne "qui accentue ses symptômes" ou peut être significatif d'un trouble de l'attention ce qui justifie l'exclusion de ces patients. Nous avons comparé la différence des scores de l'ICIQ-UI-SF lors des test et re-test aux scores obtenus sur l'échelle de validité F, indicateur de surcharge, du questionnaire Minimult en utilisant l'analyse ROC. Les résultats ont démontré une AUC de 0,559 avec une sensibilité de 78,6% et une spécificité de 43,5%. Parmi cette population valide de 23 patients, aucun score L n'était supérieur à 70 ce qui indique l'absence de mensonge délibéré. L'analyse de personnalité de cette même population n'a détecté aucun trouble de personnalité dans 9 cas. Elle a démontré six cas présentant une valeur élevée sur l'échelle d'hypochondrie, cinq une valeur élevée dans l'échelle dépression, quatre une valeur élevée dans l'échelle d'hystérie. Cette triade névrotique a été retrouvée dans deux cas. La déviation psychopathique (Pd) relative à un registre antisocial était retrouvée dans cinq cas tandis que l'échelle paranoïa ainsi que l'échelle d'hypomanie était élevée dans un cas mais aucune association entre ces traits de personnalité n'était observée ce qui permettait de conclure en l'absence de problèmes de comportement. Le profil psychotique associant schizophrénie, paranoïa, dépression et hypomanie n'a été retrouvé dans aucun cas. Le tableau psychasthénie qui correspond à des traits de personnalité phobo-obsessionnels était retrouvé dans près de la moitié des cas valides.Conclusion.- Nous concluons qu'une corrélation entre les résultats d'un questionnaire de personnalité et les résultats de l'ICIQ-UI-SF est réalisable. Cette étude comparative objective la fiabilité des réponses des patients tandis que la sincérité de celles-ci est déterminée par l'absence de mensonge délibéré recherché par le Minimult. Nous confirmons et précisons les données de la littérature sur les différents tableaux cliniques de la personnalité des patients incontinents en soulignant l'importance du tableau psychasthénie qui correspond à une personne anxieuse victime d'un important ressenti de son problème. Ces éléments permettent de suspecter qu'un trouble de personnalité pourrait être impliqué dans la physiopathologie de l'incontinence urinaire.Conclusions générales. La fiabilité et la sincérité des réponses au questionnaire ICIQ-UI-SF étant démontrée par les études relatives à la validité de celui-ci et au travers d'une étude concluant entre une corrélation entre les résultats obtenus lors du questionnaire et un test de personnalité démontrant l'absence de mensonge délibéré, nous avons pu démontrer que la valeur pivot du questionnaire ICIQ-UI-SF permettant la distinction entre le score 2 et 3 de l'item continence de l'échelle de Katz est de 13. Cette observation relève d'une importance majeure dans le cadre de la médecine pratiquée dans le domaine de la sécurité sociale et en particulier lors du financement des soins aux personnes dépendantes. Sur base d'une étude prospective, nous avons déterminé les facteurs prédictifs les plus significatifs d'une incontinence urinaire et construit une formule établissant une probabilité d'incontinence. Une grille établissant cette probabilité en fonction de l'âge du patient et son score ICIQ-UI-SF a été réalisée laquelle a permis la détermination de taux d'incapacité personnelle selon des catégories de sévérité du handicap. Un schéma établissant des "fourchettes" de taux a pu être élaboré et repris ci-dessous.Catégorie d'incontinence Score ICIQ-UI-SF Incapacité PersonnelleLéger 1 à 5 0 à 6%Modéré 6 à 12 7 à 14%Sévère 13 à 18 15 à 21%Très sévère 19 à 21 22 à 30% Le niveau de preuve élevé des études réalisées permet de recommander l'utilisation du schéma établissant un fourchette de taux de l'A.I.P.P. ce qui permet de moduler les taux de l'incapacité personnelle proposés par le Guide Barème Européen d'une personne présentant de l'incontinence urinaire. L'indemnisation de la victime est ensuite modulée en tenant compte des répercussions fonctionnelles du dommage sur sa vie quotidienne et non sur base d'un diagnostic ou d'une lésion. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished