Objetivos: Determinar a expressão imunohistoquímica do fator indutor de hipóxia 1-alfa (HIF-1-alfa) e suas variáveis associadas em pacientes com câncer de mama localmente avançado. Pacientes e método: Vinte e sete mulheres foram biopsiadas para diagnóstico histopatológico do carcinoma mamário e submetidas a tratamento quimioterápico pré-cirúrgico. Analisou-se a associação do HIF-1-alfa com idade, tamanho tumoral, grau histológico, estadio clínico, status hormonal e axilar, resposta clínica e patológica após tratamento quimioterápico, expressão do receptor de estrogênio, progesterona e cerbB2. Resultados: A expressão de HIF-1-alfa foi presente em 66,7% das pacientes. O único fator associado à sua presença foi o status axilar positivo (p=0,02), tendo permanecido durante a análise univariada. As demais variáveis não apresentaram associação estatisticamente significante. Conclusão: Existe uma associação estatisticamente significante entre o acometimento linfonodal e a presença de HIF-1-alfa em pacientes com câncer de mama localmente avançado. / Objectives: To assess the expression of HIF-1 and its associated variables with locally advanced breast cancer (LABC) patients. Methods: Twenty-seven women were submitted to incisional biopsy for histopathological diagnosis of breast carcinoma and undertaken to neoadjuvant chemotherapy (NACT). It was studied the association of HIF-1 with age, tumoral size, histological grade, clinical stage, hormonal and axillary status, clinical and pathological response after NACT, expression of estrogen and progesterone receptors, as well as the presence of cerbB2 antigen. Results: HIF-1-alpha expression was found in 66.7% of patients. Only axillary status was the associated factor with its presence (p=0.02), and remained after univariate analysis. The others did not present any significant statistically difference. Conclusion: There is a significant statistically association between axillary status and HIF-1-alpha expression in LABC patients.

Introdução: De acordo com a União Internacional Contra o Câncer um mínimo de 12 linfonodos (LN) deve ser obtido no espécime cirúrgico para o estadiamento do câncer colorretal (CCR). Estudos recentes reportaram que o uso da quimioirradioterapia neoadjuvante (QRN) pode resultar na não obtenção do número mínimo de LN na peça em 30-52% dos pacientes. Objetivo: Identificar os fatores relacionados à redução do número de LN ressecados em pacientes submetidos à neoadjuvancia e a excisão total do mesorreto. Pacientes e métodos: De janeiro de 2012 a março de 2013, 160 pacientes com câncer de reto foram submetidos à QRN (5-FU e 5040 Gys) seguida de excisão total de mesorreto com ligadura dos vasos mesentéricos inferiores nas suas raízes. Foram incluídos pacientes com estadiamento T3, T4 e/ou N+ que distavam até 10cm da borda anal e T2N0 que distavam até 7 cm da borda anal. Foram excluídos pacientes cujo tratamento com quimiorradioterapia neoadjuvante foi incompleto, ou que tiveram atrasos significativos para re-estadiamento e/ou realização da cirurgia. Todos foram estadiados através de toque retal, colonoscopia, TC de tórax e de abdome, e RM de pelve e igualmente re-estadiados 8 semanas após o término da neoadjuvância, operados e submetidos a excisão total do mesorreto. Os pacientes foram divididos em 2 grupos: A) menos de 12 LN, e B) 12 ou mais LN. Foram estudadas as possíveis variáveis relacionadas ao número de LN obtidos: sexo, idade, presença de LN acometidos, tamanho do tumor, localização da altura do tumor no reto, comprimento da peça, preservação esfincteriana, via de acesso, estadiamento inicial, grau de resposta tumoral e resposta patológica à quimiorrradioterapia neoadjuvante. Resultados: Noventa e cinco pacientes (60 masculinos) preencheram os critérios de inclusão e conseguiram ser tratados, re-estadiados e operados dentro das datas pré-estabelecidas. A média de LN ressecados foi 23,2 (3-67). Resposta patológica completa foi obtida em 18 pacientes (19%). Um mínimo de 12 LN foram obtidos em 81 pacientes (85%). Dentre os 14 doentes que obtiveram menos de 12 LN, 7 (50%) eram respostas patológicas completas. De todas as variáveis estudadas apenas resposta patológica completa na peça foi fator associado à não obtenção do número mínimo de 12 LN (p=0,002). Conclusões: Em pacientes submetidos à QRN e ETM, a resposta patológica completa foi o único fator associado a não obtenção de um mínimo de 12 de LN na peça / INTRODUCTION: According to the International Union against Cancer a minimum of 12 lymph nodes (LN) must be obtained from the surgical specimen for staging colorrectal cancer. However, recent studies reported that neoadjuvant chemoradiation may result in failure to obtain a minimum number of LN in 30-52 % of patients. OBJECTIVE: To identify factors associated with decreased number of LN resected in patients undergoing neoadjuvant therapy followed by total mesorectal excision (TEM). METHODS: From January/2012 to March/2013, 160 patients with rectal cancer underwent CRT (5 - FU and Gys 5040) followed by TEM and ligation of inferior mesenteric vessels in the roots. Patients with stage T3, T4 and/or N + within 10cm from anal verge were included. Patients with T2N0 located within 7cm from the anal verge were also included. Patients who were not able to complete the chemoradiation treatment or who presented significant delay on restaging and/or surgery were excluded from analyses. All patients were staged by digital rectal examination, colonoscopy, CT of the abdomen and chest, and MRI of the pelvis. Patients were re-staged 8 weeks after completion of neoadjuvant therapy, and submitted to total mesorectal excision right after that. Patients were stratified according to LN retrieval in two groups: A) less than 12 LN, B) 12 or more LN. Possible factors associated with the decreased number of LN were evaluated: gender, age, presence of metastatic LN, tumor size, tumor location, and length of the specimen, sphincter preservation, surgical access, initial staging, tumor regression grade and pathological response to chemoradiation. RESULTS: Ninety-five patients (60 male) met the inclusion criteria and were able to be treated, re-staged and operated within the pre-established intervals. The mean number of resected LN was 23.2 (3-67). Pathological complete response was achieved in 18 patients (19%). A minimum of 12 LN were obtained from 81 patients (85%). Half of the 14 patients with less than 12 LN presented pathologic complete response. Of all the variables studied only pathologic complete response was associated with less than 12 LN yield (p = 0.002). CONCLUSIONS: In patients submitted to chemoradiation followed by TME the complete pathological response was the only factor associated with failure to obtain a minimum of 12 LN in the specimen

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Objetivos: Determinar a expressão imunohistoquímica do fator indutor de hipóxia 1-alfa (HIF-1-alfa) e suas variáveis associadas em pacientes com câncer de mama localmente avançado. Pacientes e método: Vinte e sete mulheres foram biopsiadas para diagnóstico histopatológico do carcinoma mamário e submetidas a tratamento quimioterápico pré-cirúrgico. Analisou-se a associação do HIF-1-alfa com idade, tamanho tumoral, grau histológico, estadio clínico, status hormonal e axilar, resposta clínica e patológica após tratamento quimioterápico, expressão do receptor de estrogênio, progesterona e cerbB2. Resultados: A expressão de HIF-1-alfa foi presente em 66,7% das pacientes. O único fator associado à sua presença foi o status axilar positivo (p=0,02), tendo permanecido durante a análise univariada. As demais variáveis não apresentaram associação estatisticamente significante. Conclusão: Existe uma associação estatisticamente significante entre o acometimento linfonodal e a presença de HIF-1-alfa em pacientes com câncer de mama localmente avançado. / Objectives: To assess the expression of HIF-1 and its associated variables with locally advanced breast cancer (LABC) patients. Methods: Twenty-seven women were submitted to incisional biopsy for histopathological diagnosis of breast carcinoma and undertaken to neoadjuvant chemotherapy (NACT). It was studied the association of HIF-1 with age, tumoral size, histological grade, clinical stage, hormonal and axillary status, clinical and pathological response after NACT, expression of estrogen and progesterone receptors, as well as the presence of cerbB2 antigen. Results: HIF-1-alpha expression was found in 66.7% of patients. Only axillary status was the associated factor with its presence (p=0.02), and remained after univariate analysis. The others did not present any significant statistically difference. Conclusion: There is a significant statistically association between axillary status and HIF-1-alpha expression in LABC patients.

Introdução: De acordo com a União Internacional Contra o Câncer um mínimo de 12 linfonodos (LN) deve ser obtido no espécime cirúrgico para o estadiamento do câncer colorretal (CCR). Estudos recentes reportaram que o uso da quimioirradioterapia neoadjuvante (QRN) pode resultar na não obtenção do número mínimo de LN na peça em 30-52% dos pacientes. Objetivo: Identificar os fatores relacionados à redução do número de LN ressecados em pacientes submetidos à neoadjuvancia e a excisão total do mesorreto. Pacientes e métodos: De janeiro de 2012 a março de 2013, 160 pacientes com câncer de reto foram submetidos à QRN (5-FU e 5040 Gys) seguida de excisão total de mesorreto com ligadura dos vasos mesentéricos inferiores nas suas raízes. Foram incluídos pacientes com estadiamento T3, T4 e/ou N+ que distavam até 10cm da borda anal e T2N0 que distavam até 7 cm da borda anal. Foram excluídos pacientes cujo tratamento com quimiorradioterapia neoadjuvante foi incompleto, ou que tiveram atrasos significativos para re-estadiamento e/ou realização da cirurgia. Todos foram estadiados através de toque retal, colonoscopia, TC de tórax e de abdome, e RM de pelve e igualmente re-estadiados 8 semanas após o término da neoadjuvância, operados e submetidos a excisão total do mesorreto. Os pacientes foram divididos em 2 grupos: A) menos de 12 LN, e B) 12 ou mais LN. Foram estudadas as possíveis variáveis relacionadas ao número de LN obtidos: sexo, idade, presença de LN acometidos, tamanho do tumor, localização da altura do tumor no reto, comprimento da peça, preservação esfincteriana, via de acesso, estadiamento inicial, grau de resposta tumoral e resposta patológica à quimiorrradioterapia neoadjuvante. Resultados: Noventa e cinco pacientes (60 masculinos) preencheram os critérios de inclusão e conseguiram ser tratados, re-estadiados e operados dentro das datas pré-estabelecidas. A média de LN ressecados foi 23,2 (3-67). Resposta patológica completa foi obtida em 18 pacientes (19%). Um mínimo de 12 LN foram obtidos em 81 pacientes (85%). Dentre os 14 doentes que obtiveram menos de 12 LN, 7 (50%) eram respostas patológicas completas. De todas as variáveis estudadas apenas resposta patológica completa na peça foi fator associado à não obtenção do número mínimo de 12 LN (p=0,002). Conclusões: Em pacientes submetidos à QRN e ETM, a resposta patológica completa foi o único fator associado a não obtenção de um mínimo de 12 de LN na peça / INTRODUCTION: According to the International Union against Cancer a minimum of 12 lymph nodes (LN) must be obtained from the surgical specimen for staging colorrectal cancer. However, recent studies reported that neoadjuvant chemoradiation may result in failure to obtain a minimum number of LN in 30-52 % of patients. OBJECTIVE: To identify factors associated with decreased number of LN resected in patients undergoing neoadjuvant therapy followed by total mesorectal excision (TEM). METHODS: From January/2012 to March/2013, 160 patients with rectal cancer underwent CRT (5 - FU and Gys 5040) followed by TEM and ligation of inferior mesenteric vessels in the roots. Patients with stage T3, T4 and/or N + within 10cm from anal verge were included. Patients with T2N0 located within 7cm from the anal verge were also included. Patients who were not able to complete the chemoradiation treatment or who presented significant delay on restaging and/or surgery were excluded from analyses. All patients were staged by digital rectal examination, colonoscopy, CT of the abdomen and chest, and MRI of the pelvis. Patients were re-staged 8 weeks after completion of neoadjuvant therapy, and submitted to total mesorectal excision right after that. Patients were stratified according to LN retrieval in two groups: A) less than 12 LN, B) 12 or more LN. Possible factors associated with the decreased number of LN were evaluated: gender, age, presence of metastatic LN, tumor size, tumor location, and length of the specimen, sphincter preservation, surgical access, initial staging, tumor regression grade and pathological response to chemoradiation. RESULTS: Ninety-five patients (60 male) met the inclusion criteria and were able to be treated, re-staged and operated within the pre-established intervals. The mean number of resected LN was 23.2 (3-67). Pathological complete response was achieved in 18 patients (19%). A minimum of 12 LN were obtained from 81 patients (85%). Half of the 14 patients with less than 12 LN presented pathologic complete response. Of all the variables studied only pathologic complete response was associated with less than 12 LN yield (p = 0.002). CONCLUSIONS: In patients submitted to chemoradiation followed by TME the complete pathological response was the only factor associated with failure to obtain a minimum of 12 LN in the specimen

Orientador: Luiz Carlos Zeferino / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-27T23:00:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_LeonardoRobertoda_M.pdf: 1256988 bytes, checksum: f80a4677bb94a6755e6004d6c8021f20 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Introdução: Os carcinomas luminais de mama apresentam resposta variável à quimioterapia neoadjuvante. A identificação precoce das pacientes que se beneficiarão desse tratamento é importante para se evitar tratamento desnecessário e suas decorrentes toxicidades. O objetivo desse estudo é identificar preditores de resposta à quimioterapia neoadjuvante no carcinoma luminal de mama. Metodologia: Nós incluímos pacientes com carcinoma luminal de mama tratadas com quimioterapia pré-operatória em nosso serviço, no anos de 2013 e 2014. Dados demográficos, clínicos e patológicos foram coletados. Análises de imunoistoquímica para receptores de estrogênio e progesterona, HER2 e Ki67 foram realizadas em amostras obtidas antes do tratamento. A quimioterapia foi composta por esquema baseado em antraciclinas e taxanos. Resposta patológica completa (RPC) foi definida como ausência de doença invasora nas peças cirúrgicas da mama e da axila. Resultados: Foram incluídas cento e vinte pacientes, totalizando 131 tumores. As taxas de RPC foram de 6,11% na amostra geral, 5,26% para tumores luminais B-like (HER2-negativos) e 12,9% para luminais B-like (HER2-positivos). Nenhum preditor independente de RPC foi identificado. Cinquenta e dois tumores (39,7%) apresentaram resposta clínica completa, e grau histológico III (OR=9,05; IC95% 1,07-7,98; p=0,04), status pré-menopausal (OR=9,05; IC95% 2,01-40,87; p=0,004), e índice de Ki67 ? 20% (OR=2,71; IC95% 1,04-6,99; p=0,04) foram preditores independentes desse desfecho. A análise da curva ROC mostrou que o índice de Ki67 pré-tratamento tem baixo desempenho na identificação de pacientes que apresentarão resposta clínica completa (área sob a curva=0,660; IC95% 0,563-0,758). Pacientes com resposta clínica completa apresentaram maior chance de serem submetidas a cirurgia conservadora. Conclusões: A taxa de RPC é baixa entre os carcinomas luminais de mama submetidos a quimioterapia neoadjuvante. No entanto, parâmetros clinico-patológicos podem ajudar a identificar pacientes que apresentarão resposta clínica completa / Abstract: Purpose: Luminal breast cancers show a variable response to neoadjuvant chemotherapy. The early determination of those patients who will benefit from this treatment is important to avoid overtreatment and the resulting toxicity. The purpose of this study is to identify predictors of response to neoadjuvant chemotherapy in luminal breast cancer. Methods: We included patients with luminal breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy at the institution in 2013 and 2014. Demographic, clinical, and pathological data were collected. Immunohistochemistry analyses of estrogen and progesteron receptors, HER2 and Ki67 were conducted in samples obtained before treatment. Chemotherapy consisted in anthracycline/taxane-based scheme. Pathologic complete response was defined as the absence of invasive disease in the breast and axilla surgical specimens. Results: One hundred and twenty patients, totaling 131 tumors were included. Pathologic complete response rates were 6.11% in the overall sample, 5.26% for luminal B-like (HER2-negative) tumors and 12.9% for luminal B-like (HER2-positive) tumors. None independent predictor of pathologic complete response was identified. Fifty-two tumors (39,7%) showed complete clinical response, and histologic grade III (OR=2.92; 95% CI 1.07-7.98; p = 0.04), premenopausal status (OR=9.05, 95% CI 2.01-40.87; p = 0.004), Ki67 index ? 20% (OR=2.71, 95% CI 1.04 to 6,99; p = 0.04) were independent predictors for this outcome. ROC curve analysis showed that Ki67 index has a poor performance in identifying patients who will present complete clinical response (area under the curve=0.660, 95% CI 0.563-0.758). Patients with complete clinical response were more likely to be submitted to conservative surgery. Conclusions: Pathologic complete response rate is low among luminal tumors undergoing neoadjuvant chemotherapy. However, clinicopathological parameters can help identify patients who will present complete clinical response / Mestrado / Oncologia Ginecológica e Mamária / Mestre em Ciências da Saúde

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As imagens de ressonância magnética (RM) ponderadas em Difusão são conhecidas como uma técnica funcional capaz de refletir alterações estruturais e celulares de neoplasias. No câncer de mama, a difusão e sua quantificação através dos valores do coeficiente de difusão aparente (CDA) têm sido utilizados para avaliar resposta tumoral após quimioterapia neoadjuvante (QTN). Os variados desfechos clínicos do câncer de mama, incluindo as diferentes respostas ao tratamento quimioterápico podem estar relacionados à heterogeneidade da doença. A presença das células tronco tumorais (CTT) é uma das hipóteses aceitas para explicar os diferentes comportamentos biológicos dos tumores. Este estudo buscou avaliar uma possível associação entre os valores de CDA nas neoplasias invasivas da mama e a presença de marcadores de CTT e os principais marcadores prognósticos da doença em pacientes tratadas com QTN. Foram avaliadas prospectiva e consecutivamente as imagens de RM pré-tratamento de 27 pacientes com câncer da mama que realizaram QTN seguida de cirurgia. Os valores de CDA média, p10, p25 e p50 foram obtidos através de duas mensurações, uma com único ROI e outra com múltiplos ROIs envolvendo toda extensão tumoral. Esses valores de CDA foram correlacionados: à quantificação por citometria de fluxo de CTT com fenótipos ESA+/CD44+/CD24-, células ESA+ com alta atividade ALDH1 e células ESA+/ABCG2+, à capacidade de formação de mamoesferas, e aos principais fatores prognósticos do câncer de mama, incluindo estágio clínico, doença axilar linfonodal, grau tumoral, receptores de estrógeno (RE), receptores de progesterona (RP) e superexpressão do HER2. Também foi realizada correlação dos valores de CDA com a resposta patológica completa após QTN. A presença de CTT, a capacidade de formação de mamoesferas e a resposta patológica completa não se correlacionaram aos valores de CDA. Para ambas as medidas e todos os parâmetros avaliados de CDA (x10-3mm2/s), os valores foram significantemente menores nos tumores com estágio clínico III e IV vs II (0,90±0,16; 1,02±0,18); com doença linfonodal após QTN vs axila livre (0,89±0,16; 1,01±0,17); RE+ vs RE- (0,90±0,16; 1,00±0,18); RP+ vs RP- (0,91±0,16; 0,98±0,18) e HER2+ vs HER2- (0,92±0,17;0,97±0,18). Tumores grau 1 apresentaram CDA com valores significativamente maiores em relação aos tumores grau 2 (diferença 0,18; CI: 0,03-0,33, p=0,02). Os valores de CDA dos tumores de mama pré-QTN não predizem a presença de CTT, a capacidade de formação de mamoesferas ou a resposta patológica completa, porém se correlacionam com o estágio clínico da doença, doença linfonodal axilar após QTN, grau tumoral e expressão das proteínas RE, RP e HER2, sendo um promissor marcador de agressividade tumoral / The diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DWMRI) is a functional technique able to reflect structural and cellular changes in the tumors. In the breast cancer, the diffusion-weighted images and its numeric value known as the apparent diffusion coefficient (ADC) has been applied to evaluate pathologic response in patients treated with neoadjuvant chemotherapy (NC). The difference in the clinical results after breast cancer treatment, including different rates of responses to the NC has been associated to the heterogeneity of the disease. The presence of the breast cancer stem cells (BCSC) is an accepted hypothesis to explain the different biologic breast cancers behaviors. The aim of this study was to correlate the ADC value of invasive breast cancer with the presence of cancer stem cells markers and the major prognostic factors in patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Prospectively, the MRI pre-treatment of twenty-seven consecutive patients with invasive breast cancer posteriorly treated with NC followed by surgery were evaluated. The ADC values mean, 10th percentile, 25th percentile, 50th percentile were obtained from two measurements, one of them with a unique ROI and the other with multiple ROIs encompassing the entire lesion. The ADC values were correlated to: presence of BCSCs (cell surface markers CD44+/CD24-, ABCG2 and ALDH1) identified by flow cytometric analysis, tumor grade, breast cancer staging, lymph nodal involvement, expression of estrogen receptors (ER), expression of progesterone receptors (PR) and expression of HER2. The assay mammospheres (Mammocult ®) were analyzed in 18 samples. Additionally, the ADC values were correlated to the pathologic complete response after QN treatment. There were no correlations between ADC values and breast cancer stem cells markers or mammospheres formation efficiency. For all parameters calculated, the ADC values (x10- 3 mm 2 /s) were lower in: breast cancer stage III and IV than stage II (0,90±0,16; 1,02±0,18), tumors with lymph node metastasis than without lymph node metastasis (0,89±0,16; 1,01±0,17), ER expression than ER negative (0,90±0,16; 1,00±0,18), PR expression than PR 10 negative (0,91±0,16; 0,98±0,18) and HER2 expression than HER2 negative (0,92±0,17; 0,97±0,18). The ADC values were significantly higher in grade-1 tumors (difference 0,18; CI: 0,03-0,33) compared to grade-2 tumors (p=0,02). The tumors values of ADC pretreatment were not correlated to the pathologic complete response after NC. The ADC values in pre-treatment invasive breast cancers are not a predictor of BCSC presence, mammospheres formation efficiency or pathologic complete response to QN. However it is correlated to the tumor grade, breast cancer staging, lymph nodal involvement, expression of ER, PR and HER2 and may represent a promising marker of tumor aggressiveness

Estudo retrospectivo de 119 pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma ductal invasivo no estádio clínico III tratadas com quimioterapia neoadjuvante (FEC), mastectomia e adjuvância. Destas, 85 optaram por reconstrução mamária imediata (RMI) com retalho transverso músculo-cutâneo de reto-abdominal e 34, não. Com seguimento médio de 52,7 meses avaliou-se o tempo de hospitalização, a inter-relação com a adjuvância, recidiva local, o tempo livre de doença e o tempo total de sobrevida, concluindo-se que, apesar de aumentar o tempo de hospitalização, a RMI não interfere com os demais ítens, podendo ser indicada para pacientes portadoras de carcinoma mamário em estádio clínico avançado / A retrospective study with 119 patients diagnosed with invasive ductal adenocarcinoma of the breast treated with neoadjuvant chemotherapy (FEC), mastectomy and adjuvant therapy. Eight-five patients chose immediate breast reconstruction (IBR) with transverse rectus abdominis myocutaneous flap and, 34 did not do it. The mean follow-up was 52.7 months. Length of stay, adjuvant therapy interrelation, local recurrence, disease-free survival and overall survival were evaluated. It was concluded that despite a longer stay, IBR did not interfere with any of the other factors analyzed and may be indicated for patients with advanced breast disease