Background: Repeat renal biopsies in patients with lupus nephritis (LN) are usually done to guide treatment or to establish disease chronicity. Their value is not clear from available literature. There is also no available data in Africa to guide clinicians. Methods: This was a retrospective study of patients undergoing a repeat renal biopsy between January 2003 and December 2014 from a single centre in Cape Town, South Africa. Relevant demographic, clinical and histological records of patients with repeat renal biopsies were documented. Comparison of data from 1st and 2nd renal biopsy was performed. Results: 44 patients had at least 2 biopsies done during the study period. Most patients were females (81.8%). The mean biopsy interval was 2.8± 1.8 (range 0.38 – 9.4) years. Proteinuria was the main indication for the repeat biopsy (36.1%). The glomerular filtration rate and proteinuria worsened between the two biopsies (p=0.001 and 0.019) respectively suggesting disease progression. Most patients (65.4%) with a non-proliferative class of LN at first biopsy progressed into a proliferative class whereas patients with initial proliferative LN at first biopsy (77.8%) remained as proliferative at repeat biopsy. Treatment was changed in 85% of patients at second biopsy. Conclusion: Repeat renal biopsies in patients with LN presents a useful means of assessing disease progression and provides guidance regarding modification of treatment. More studies are however required to evaluate the value of repeat biopsies and perhaps the need for protocol renal biopsies in patients with LN.

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Experimental studies of nephrotoxic nephritis in animals have demonstrated many of the underlying pathogenetic mechanisms involved in human glomerulonephritis. The first part of this thesis reviews the literature with regard to the factors and mechanisms responsible for the causation of glomerulonephritis and those factors which determine severity and allow for its persistence. In order to study these mechanisms, a reproducible model of nephrotoxic nephritis (NTN) in rabbits was established. This disease is produced by the intravenous injection of nephrotoxic serum, raised in sheep, containing antibodies to rabbit glomerular basement membrane. In a second group of experiments, the induction of an acute phase response in rabbits by the subcutaneous injection of a local irritant was studied. It was characterised by changes in C-reactive protein (CRP), the third component of complement (C3), fibrinogen and polymorphonuclear leucocytes (PMN' s), however renal function and renal histology were not affected in any way. When the so called heterologous phase of NTN in rabbits was induced during maximal acute phase stimulation, it did not result in enhancement of injury when compared to unstimulated rabbits. A similar situation was found during 7 the autologous phase, where a superimposed acute phase stimulus again did not cause enhancement of injury. Despite the fact that CRP has been shown to localize in injured tissue under certain circumstances, it did not fix in the kidneys of rabbits with induced NTN, nor in human kidneys affected by a variety of glomerulonephritides. The reasons for the variation in severity of disease during the autologous phase were analysed. Rabbits which developed severe glomerulonephritis during· the autologous phase of NTN characteristically produced high titres of rabbit anti-sheep antibody early in the disease when compared to those which did not develop injury, even though they might ultimately have developed the same titre of antibodies. One of the major determinants of injury appears to have been the rate at which antibody bound to the glomerular basement membrane (GBM). Studies during the heterologous phase confirmed this impression when it was shown that nephrotoxic globulin (NTG) given slowly, produced less injury than when the same amount was infused fast. This observation also suggested that the effector function of immunoglobulin decays much more rapidly than was previously thought. Finally, a mechanism of "protection" from injury by circulating antibody was shown by the phenomenon of "saturation" of available antibody binding sites on the 8 glomerular basement membrane which appeared to limit the deposition of further circulating antibody thus preventing further damage. These studies have advanced the understanding of human glomerulonephritis by illustrating how variation in immune responsiveness may contribute to the development of disease. They suggest that something inherent in infections, other than merely an acute phase response, is responsible for infection induced relapse in certain cases of allergic renal disease. By demonstrating a mechanism of “protection" from the effect of circulating antibodies, these studies suggest that therapy directed towards blocking of available antigenic sites on the human glomerular basement membrane, may become a therapeutic reality.

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Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by loss of immune tolerance and the production of auto-antibodies which target various nuclear components. There is a 9:1 women to men ratio among lupus patients, indicating differing mechanisms of lupus pathogenesis between the sexes. Although lupus patients may develop many different manifestations, lupus nephritis (LN) remains to be one of the most devastating manifestations and an indicator of poor prognosis. Although both sexes develop LN, the nephritis in males often develops more rapidly and is more severe. Necrotic cell death is a characteristic of lupus nephritis and contributes to the exacerbation of the inflammatory immune response within the glomeruli. Previously our laboratory found that absence or pharmacological inhibition of Poly [ADP-ribose] polymerase 1 (PARP-1), an enzyme involved in necrotic cell death, results in milder nephritis, reduced necrotic lesions, and higher survival rates only among males. Although RIPK3-mediated necrosis was a likely candidate for inducing necrosis during female LN, murine models of glomerulonephritis revealed that the development of LN occurs independently of RIPK3. In addition, during LN, there is no crosstalk between the RIPK3- and PARP-1 mediated pathways to induce necrotic cell death. The sex bias in SLE indicates sex hormones may play a role in pathogenesis. Interestingly, estrogen receptor alpha (ERα) in the renal tissue is highly expressed and the renal specific estrogen-induced gene activation is second only to that of reproductive organs. The absence of estrogen receptor alpha protects female mice from developing nephritis, despite the presence of immune complexes in the kidneys and production of pro-inflammatory cytokines. Analysis of gene expression changes during LN progression indicate the protection seen in ERKO females may be due to alterations in metabolic pathways, including PPAR and retinol metabolism. These results demonstrate the complexity of lupus nephritis. Despite the presence of necrosis in LN, this manifestation occurs in a RIPK3-independent manner, which leaves the pathway responsible for necrosis in female kidneys to still be investigated. In addition, lupus nephritis occurs in an ER-dependent manner in females, demonstrating the significant impacts sex-hormone environments play in the pathogenesis of immune-mediated nephropathies. / Biomedical Sciences

Aufgrund einer hohen Rate von Nierenveränderungen in einem bayrischen Schlachtunternehmen, welche jedoch nicht immer zum Ausschluss des jeweiligen Organs führten, war das Ziel dieser Arbeit, den Anteil an makroskopisch veränderten bzw. unveränderten sowie für untauglich zum menschlichen Verzehr bewerteten Nieren von Schlachtschweinen im Rahmen der Fleischuntersuchung zu erheben. Darüber hinaus sollten die Veränderungen sowohl der tauglichen als auch der untauglichen Nieren mittels pathologisch-anatomischer Untersuchung charakterisiert werden. Um zukünftige Entscheidungen bezüglich „tauglich/untauglich“ am Schlachtband zu erleichtern, erfolgte an ausgewählten typischen Läsionen eine histopathologische Untersu-chung zur Verifizierung der makroskopischen Diagnose. Des Weiteren sollte eine makroskopische und histo-logische Charakterisierung des „Status quo“ einer Schweineniere im Jahre 2012 anhand dieser Stichprobe unternommen und mit Beschreibungen in der Literatur verglichen werden. Im Untersuchungszeitraum (zwei mal fünf Tage im Juli und August 2012) wurden die Nieren von insgesamt 6235 Schlachtschweinen (120-130 kg) aus dem „Einzugsgebiet Oberbayern“ untersucht. Weitere 98 Nieren dienten als Kontrolle und der Charakterisierung einzelner Veränderungen. Am Schlachtband wurden 12 237 Nieren nach äußerer Adspektion in die Gruppen „ohne besonderen makroskopischen Befund“ (o.b.B.), „Ein-ziehungen im Bereich der Nierenrinde mit und ohne Beteiligung der Kapsel“ (E.R.m./o.K.) ohne Berücksichti-gung weiterer, eventuell zusätzlich vorliegender Befunde, „Vorliegen einer persistierenden fetalen Lappung“ (p.f.L.) und „sonstige Befunde“ unterteilt. Eine ausführliche pathologisch-anatomische Untersuchung erfolgte an insgesamt 2010 von den amtlichen Fachassistenten untauglich bewerteter Nieren. 400 Proben wurden histopathologisch mittels H.-E.-Färbung und teils unter Anwendung von Spezialfärbungen (PAS-Reaktion, Movat-Versilberung, Azan-Färbung) sowie immunhistochemischer Methoden (CD3, CD79a, MAC387, Lami-nin, PCV-2-Antigen) beurteilt. Dabei erfolgte sowohl die Charakterisierung der makroskopisch sichtbaren Läsionen, als auch die Befundung angrenzender, makroskopisch unauffälliger Parenchymanteile. Daneben standen die Daten über Konfiskatabzüge bei Lungen, Herzen und Lebern der Tiere zur Verfügung. An 75,35 % aller Nieren konnten makroskopische Befunde erhoben werden, wobei 16,91 % der Organe un-tauglich beurteilt wurden. 70,52 % der 10 168 tauglichen Nieren zeigen bei der äußeren Adspektion Läsionen (64,93 % E.R.m./o.K.; 3,10 % p.f.L.; 2,49 % sonstige Befunde). Während die Rate untauglicher Nieren zwi-schen den Untersuchungswochen (UW) vergleichbar war (15,96 % bzw. 17,90 %) traten zwischen den Un-tersuchungstagen (UT) deutliche Abweichungen (9,70 %–26,96 %) auf. Ähnliches wurde bei den tauglichen Nieren ohne einen makroskopischen Befund beobachtet (17,67 %–37,59 % pro UT bzw. 28,33 % 1. UW und 19,81 % 2. UW). Der Anteil an Schweinen mit zusätzlichen Konfiskatabzügen bei Lunge, Herz und/oder Le-ber war bei Tieren mit mindestens einer untauglichen Niere bzw. zwei tauglichen Organen nahezu gleich groß (25,62 % bzw. 23,72 %), bei solchen mit zwei tauglichen o.b.B.-Nieren betrug er 29,19 %. 2010 näher unter-suchte Nieren wiesen in 0,35 % keinen, in 21,59 % einen bzw. in 78,26 % mehr als einen (bis zu sechs) unterschiedliche Befunde auf. Bis auf das Vorliegen von Nephrosen, akuter Glomerulonephritiden sowie einiger Entwicklungsstörungen konnten alle in der Literatur beschriebenen Nephropathien der Schweineniere nachgewiesen werden. Trotz identischem makroskopischem Bild variierten die histologischen Befunde bei ausgewählten Veränderungen. Die häufigsten Läsionen untauglicher Nieren waren E.R.m.K. (bei 72,09 %), welche sich histologisch als in Binde- und Fettgewebe eingebettete arterielle, venöse und Lymphgefäße dar-stellten und am ehesten als Missbildungen zu betrachten sind. Die bei 33,88 % beobachteten E.R.o.K. zeig-ten histologisch eine Fibrose oder eine chronische interstitielle (interst.) Nephritis, wobei vermutlich prä- und postnatale Insulte an der Entstehung beteiligt waren. An schlachtungsbedingte Petechien erinnernde Herde auf der Rindenoberfläche stellten sich in 96,8 % als entzündungsassoziierte Blutungen um teils alterierte Gefäße dar. Die unterschiedlichen Formen einer nicht-eitrigen interstitiellen Nephritis (multifokal, diffus, teils mit Fibrose) konnten makroskopisch bei ca. 13,5 % der untauglichen Nieren beobachtet werden, wobei histo-logisch teils die in der Literatur beschriebenen „Entzündungspattern“, aber auch teilweise kein histomorpho-logisches Korrelat nachgewiesen werden konnte. Während die makroskopische Diagnose einer embolisch-eitrigen Herdnephritis (0,1 %) und Pyelonephritis (0,2 %) sicher gestellt werden konnte, bereitete die einer solitären Pyelitis Schwierigkeiten. Makroskopisch als akute/subakute sowie chronische „infarktähnlich“ ange-sprochene Läsionen (bei insgesamt 9,66 %) wiesen nicht das klassische histologische Bild eines Infarktes auf, sondern passen zum Teil zu vaskulopathiebedingten „Subinfarkten“ oder stellten sich als fokale interst. Nephritiden dar. In makroskopisch unveränderten Nieren (Kontrollnieren) bzw. in unveränderten Bereichen veränderter Nieren (untaugliche, taugliche veränderte Nieren) zeigten über 96 %, unabhängig vom makro-skopischen Befund, eine graduell variable mononukleäre interstitielle Nephritis. Der Nachweis von tertiärem lymphatischen Gewebe („Follikel“) schwankt, abhängig vom makroskopischen (Haupt-)Befund der Niere, zwischen 0 % und 85 % (Kontrollnieren 30 %). Darüber hinaus zeigten ca. 78 % aller Proben eine Proliferation der Mesangiumzellen und/oder Endothelzellen sowie 100 % aller Proben eine graduell variable Sklerose und/oder Hyalinose („Minimal Change Nephrotic Syndrome“). Es kann festgestellt werden, dass das in der anatomischen Literatur beschriebene makroskopische Bild der Schweineniere nur in ca. 25 % aller Nieren an diesem Schlachthof vorliegt. Bezüglich der Entscheidung „tauglich/untauglich“ am Schlachtband erweist sich die pathologisch-anatomische Untersuchung als ausrei-chend und nötig. Hinsichtlich einer exakten pathologischen und ätiologischen Diagnose sind dieser Methode jedoch Grenzen gesetzt. Die histologischen Untersuchungen zeigen, dass von dezenten nicht-eitrigen interst. Nephritiden und Pyelitiden in nahezu jeder Niere am Schlachthof auszugehen ist, was, zusammen mit den glomerulären Veränderungen und dem Auftreten des tertiären lymphatischen Gewebes, für eine chronische Immunstimmulation bzw. für subklinische Infektionen der untersuchten Schweine spricht. Von einem Ge-sundheitsrisiko für den Verbraucher dürfte beim Großteil der Läsionen nicht auszugehen sein, doch zeigt die Unsicherheit in der fleischhygienerechtlichen Bewertung angeborener oder degenerativer Defekte die Not-wendigkeit eines „Positivkataloges“ für Organe von Schlachttieren. Ob und inwieweit diese interst. Nephritis in Zukunft lebensmittelrechtlich relevant wird, bleibt abzuwarten. Diese Arbeit sollte Anlass zu aktuellen ver-gleichenden Studien geben, um regionale, epidemiologische und genetische Einflüsse auf bestimmte Läsio-nen zu untersuchen, wie sie durch NIEBERLE und COHRS (1970) vor Jahrzehnten durchgeführt wurden.

A farmacocinética dos enantiômeros da ciclofosfamida (CPA) foi avaliada em pacientes portadores de nefrite lúpica distribuídos em dois grupos de acordo com o clearance da creatinina: Grupo 1 90,6-144,6mL/min/1,73m2 e Grupo 2 42,8-76,4mL/min/1,73m2. Os pacientes foram tratados com doses de 0,75 a 1,3g de ciclofosfamida racêmica sob forma de infusão com duração de 2h e com 1mg de midazolam (MDZ) administrado via endovenosa para a avaliação da atividade in vivo do CYP3A. As concentrações plasmáticas dos enantiômeros da CPA e do MDZ foram avaliadas por LC-MS/MS. Os enantiômeros da CPA foram resolvidos na coluna Chiralcel OD-R, com fase móvel constituída por mistura de acetonitrila e água (75:25, v/v) adicionada de 0,2% de ácido fórmico. Os enantiômeros da CPA foram extraídos do plasma com recuperações maiores que 95% e o limite de quantificação obtido foi de 2,5ng de cada enantiômero da CPA/mL plasma. As seguintes diferenças (teste de Wilcoxon, p<0,05) foram observadas nos parâmetros farmacocinéticos entre os enantiômeros (S)-(-)-CPA e (R)-(+)-CPA para os pacientes do Grupo 1: AUC do tempo 0 ao infinito 152,41 vs 129,25g.h/mL; Cl 3,28 vs 3,89L/h; Vd 31,38 vs 29,74L e t1/2 6,79 vs 5,56h e para os pacientes do Grupo 2: AUC do tempo 0 ao infinito 167,20 vs 139,08g.h/mL; Cl 2,99 vs 3,59L/h e t1/2 6,15 vs 4,99h. Não foi observada diferença (teste de Mann-Whitney, p<0,05) nos parâmetros farmacocinéticos de ambos os enantiômeros entre os grupos 1 e 2. Não foi observada corrrelação entre o clearance do MDZ (2,92-16,40ml/min.kg) e o clearance de cada enantiômero da CPA. Concluindo, a farmacocinética da CPA é enantiosseletiva em pacientes portadores de nefrite lúpica com acúmulo plasmático do enantiômero (S)-(-)-CPA e a farmacocinética de ambos os enantiômeros da CPA não é alterada pela agravamento da função renal. / The pharmacokinetics of cyclophosphamide (CYC) enantiomers was evaluated in patients with lupus nephritis distributed in two groups according to creatinine clearance; Group 1 - 90.6-144.6mL/min/1.73m2 and Group 2 - 42.8- 76.4mL/min/1.73m2. All patients were treated with 0.75 to 1.3g of racemic CYC as a 2-hour infusion and with 1mg intravenous midazolam as a drug marker. CYC enantiomers and midazolam concentrations in plasma were measured by LC-MS/MS. CYC enantiomers were separated on a Chiralcel OD-R column, with the mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile and water (75:25, v/v) plus 0.2% formic acid. Recovery rates were higher than 95% and the quantification limit was 2.5ng/ml plasma for both enantiomers. The coefficients of variation and the relative errors obtained for the validation of intra- and interassay precision and accuracy were less than 10%. The following differences in the pharmacokinetic parameters (Wilcoxon test, p<0.05) were observed between the (S)-(-) and (R)-(+) enantiomers for Group 1 AUC from time 0 to infinity 152.41 vs 129.25g.h/mL, Cl 3.28 vs 3.89L/h, Vd 31.38 vs 29.74L and t1/2 6.79 vs 5.56h and for Group 2 AUC from time 0 to infinity 167.20 vs 139.08g.h/mL, Cl 2.99 vs 3.59 L/h and t1/2 6.15 vs 4.99 h. No differences (Mann-Whitney test, p<0.05) were observed between Groups 1 and 2 in the pharmacokinetics parameters of both enantiomers. No significant relationship was observed between midazolam clearance (2.92-16.40 ml/min.kg) and clearance of each CYC enantiomer. In conclusion, CYC kinetic disposition is enantioselective resulting in higher exposure of (S)-(-)-CYC in lupus nephritis patients and the pharmacokinetic parameters of both enantiomers are not altered by the worsening of renal condition.

Thesis (Ph. D.)--University of Hong Kong, 2009. / Includes bibliographical references (leaves 188-245). Also available online.

Thesis (Ph. D.)--University of Hong Kong, 2009. / Includes bibliographical references (leaves 188-245). Also available in print.