Wiederkäuer können entsprechend ihrer Ernährungsgewohnheiten in Rauhfutterfresser, Konzentrat-selektierer und Intermediärtypen eingeteilt werden (HOFMANN 1989). Diese verschiedenen Ernährungstypen spiegeln sich in anatomischen Unterschieden des gesamten Gastrointestinaltraktes, insbesondere jedoch in der Vormagenanatomie wider. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die intrinsische Innervation des Pansens von Wiederkäuern des Rauhfutterfresser- und Intermediärtyps näher zu charakterisieren und mögliche Unterschiede zwischen diesen beiden Ernährungstypen aufzuzeigen. Dafür wurden im ersten Teil der Arbeit die Expression des generellen Neuronenmarkers HuC/D, der Syntheseenzyme Stickstoffmonoxidsynthase (NOS) und Cholinazetyltransferase (ChAT), sowie der Neuropeptide und der neuronalen Marker Neuropeptid Y (NPY), Vasoaktives Intestinales Peptid (VIP), Somatostatin (SOM) und Calbindin (Calb) an Häutchenpräparaten (whole mounts) des myenterischen Plexus aus dem Pansen der Rauhfutterfresser Schaf und Rind und der Intermediärtypen Ziege und Damwild immunhistochemisch untersucht. Desweiteren wurden die Parameter Gangliengröße (Neurone/Ganglion), Gangliendichte (Ganglien/cm² Plexusfläche) und Neuronendichte (Neurone/cm² Plexusfläche) der genannten Spezies tierartlich vergleichend erfasst. Beim Rind fanden sich mit 73±6 Neuronen/Ganglion (Mittelwert ± Standardabweichung) signifikant größere Ganglien als bei den kleinen Wiederkäuern Ziege (57±19), Damwild (51±20) und Schaf (45±18). Demgegenüber war die mittlere Gangliendichte beim Rind mit 6±1 Ganglien/cm² Plexusfläche signifikant geringer als bei Schaf (8±2) und Ziege (10±3), die wiederum eine signifikant geringere Gangliendichte als das Damwild mit 15±3 Ganglien/cm² Plexusfläche aufwiesen. Die Neuronendichte war im ventralen Pansensack von Damwild und Ziege (664±194 bzw. 584±295 Neuronen/cm² Plexusfläche) signifikant höher als beim Schaf (289±132). Die Neuronendichte des Rindes lag mit 432±238 Neuronen/cm² Plexusfläche zwischen den Werten der anderen Spezies. Alle untersuchten myenterischen Neurone waren entweder cholinerg oder nitrerg kodiert. Der relative Anteil nitrerger Neurone pro Ganglion war bei der Ziege (44±10 %) signifikant höher als beim Schaf (30±8 %). Dementsprechend war der relative Anteil cholinerger Neurone beim Schaf signifikant höher als bei der Ziege. Neben den Anteilen unterschied sich auch die Verteilung der nitrergen Neurone in den myenterischen Ganglien. Bei Rind und Ziege waren diese in Clustern am Rand der Ganglien angeordnet, während sie bei Schaf und Damwild locker über die Ganglienfläche verteilt erschienen. Mit Hilfe von Kolokalisationsuntersuchungen konnten bei allen untersuchten Spezies folgende Hauptneuronenpopulationen nachgewiesen werden: ChAT/SP>NOS/NPY/VIP>>ChAT/- und NOS/NPY. Dabei war die cholinerge Hauptpopulation ChAT/SP beim Schaf mit 67±7 % aller myenterischen Neurone signifikant stärker ausgeprägt als beim Damwild (58±11 %), während die nitrerge Hauptpopulation NOS/NPY/VIP bei der Ziege mit 40±9 % signifikant stärker als beim Schaf (26±6 %) ausgeprägt war. SOM und Calbindin fanden sich nur in einer sehr geringen Anzahl (vornehmlich cholinerger) Neurone, wobei SOM–positive Somata nur bei Damwild und Schaf nachgewiesen werden konnten. Im myenterischen Plexus von Rind und Ziege fanden sich ausschließlich Somatostatin-positive Nervenfasern. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Reaktionen von Zirkulärmuskelstreifen aus dem ventralen Pansensack von Schaf und Ziege auf Elektrische Feldstimulation nach Zugabe von Atropin bzw. L-NAME (NG-Nitro-L-Arginine Methylester Hydrochlorid), sowie die Reaktionen auf steigende Konzentrationen von Carbachol funktionell untersucht. Bei beiden Spezies führte Atropin zu verminderten, L-NAME zu verstärkten Kontraktionen als Reaktion auf Elektrische Feldstimulationen. Der muskarinerge Agonist Carbachol führte im Schaf- und Ziegenpansen zu einer konzentrationsabhängigen Steigerung der Motilität. Die Ergebnisse der neurochemischen Untersuchungen lassen auf eine stärkere cholinerge (und somit exzitatorische Kontrolle) des Pansens des Rauhfutterfressers Schaf im Vergleich zu Ziege und Damwild (Intermediärtypen) schließen. Die mikrobielle Fermentation grob strukturierten Rauhfutters erfordert starke, mixende Pansenkontraktionen. Es ist zu vermuten, dass ein höherer Anteil cholinerger myenterischer Neurone auch stärkere Pansenkontraktionen ermöglicht. Somit wäre die starke Ausprägung der cholinergen Innervation im Pansen des Rauhfutterfressers Schaf als eine Anpassung an die physikomechanischen Eigenschaften der bevorzugten Nahrungsquelle Gras zu sehen. Allerdings gelang es in der vorliegenden Arbeit nicht, diese Hypothese durch Unterschiede der in-vitro Motilität an ovinen und caprinen Pansenmuskelstreifen zu untermauern. In scheinbarem Widerspruch zu dieser Hypothese stand auch die nur gering ausgeprägte cholinerge Dominanz bei dem untersuchten großen Rauhfutterfresser Rind. Allerdings könnte diese genetisch bedingt sein, da es sich bei den untersuchten Proben um Material von auf hohe Milchleistung (und damit Konzentratverdaulichkeit) gezüchteten Rinderrassen handelte. Auch ein direkter diätetischer Einfluss auf die intrinsische Panseninnervation scheint in diesem Zusammenhang denkbar. Diese Annahme gründet sich auf Untersuchungen an kleinen Labornagern, bei denen die Aufnahme hoher Energiemengen zu einem Verlust enterischer cholinerger Neurone – und somit zu einem relativ höheren Anteil nitrerger Neurone führt. Deshalb sollte bei allen untersuchten Spezies neben einem möglichen genetischen Einfluss auch der Einfluss der Fütterung nicht außer Acht gelassen werden. Klarheit könnte hier neben vergleichenden Untersuchungen an Extensiv- und Hochleistungsrinderrassen auch die Untersuchung des Einflusses von bestimmten Fütterungsregimen auf die enterische Panseninnervation bringen.

Zugl.: Berlin, Freie Univ., Diss., 2009

Universiẗat, Diss., 2003--München.

Schimmeliges Brot, Nasensekret, offene Wunden, Cholera, schmutzige Toiletten, Maden, Begegnungen mit Leichen, Sodomie und sogar Mord – alle diese Dinge haben einen potentiell Ekel erregenden Charakter gemeinsam und gehören somit zu den häufigsten Ekel auslösenden Faktoren (Haidt et al. 1994; Rozin et al. 2000; Oaten et al. 2009). Dies wurde in verschiedensten Studien bereits anhand von theoretischen Fragestellungen, Bildern, Viedeoclips, Gerüchen und Geräuschen untersucht (Rozin et al. 1999; Vernet-Maury et al. 1999; Wright et al. 2004; Stevenson und James 2008; de Jong et al. 2011). In der Fachliteratur finden sich jedoch nur sehr wenige Studien in Bezug auf Töne bzw. Geräusche und fast keine Nachweise dafür, dass auch über Tasteindrücke Ekel ausgelöst werden kann. Bei der Erforschung von Emotionen stellt sich oft die Frage nach deren Objektivierbarkeit. Aus diesem Grund erfolgten in den letzten Jahren zahlreiche Studien, in denen beim Empfinden von Emotionen gleichzeitig Parameter des autonomen Nervensystems gemessen wurden. Dabei gibt es allerdings einige Kontroversen darüber, ob ein emotionsspezifisches Verhalten dieser Parameter vorliegt (Vernet-Maury et al. 1999; Cacioppo et al. 2000; Barrett 2006). Zusätzlich fällt bei solchen Untersuchungen erneut eine Verteilung der präsentierten Reize mit einer deutlich höheren Anzahl an Bildern, Videoclips und Gerüchen gegenüber Geräuschen und Tasteindrücken auf (Kreibig 2010). Um nachzuweisen, dass Ekel über verschiedene Sinneseindrücke ausgelöst werden kann, wurden in dieser Studie 125 Probanden mit Ekel erregenden und neutralen Bildern, Geräuschen, Gerüchen und Tasteindrücken konfrontiert. Diese wurden in folgende Kategorien aufgeteilt: verdorbenes Essen, kranker Mensch und Fäkalien. Nach den jeweiligen Reizen erfolgte eine subjektive Einschätzung der Probanden über die empfundene Emotion mittels einer Abfrage der Basisemotionen und der Self-Assessment Mannikin. Des Weiteren wurde jeweils eine Kategorie der Sinnesreize zuvor benannt. Zusätzlich erfolgten mit einem Teil der Probanden Wiederholungsmessungen, zur Messung einer eventuellen Gewöhnung an diese Reize. Weiterhin wurden Parameter des autonomen Nervensystems (Herzfrequenz, systolischer Blutdruck und Hautleitwert) bei allen Probanden und Durchläufen aufgezeichnet. Die Probanden wurden zuvor auf Einschränkungen hinsichtlich ihrer Sinneswahrnehmungen überprüft. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte nach den subjektiven Bewertungen, der Parameter des autonomen Nervensystems, nach Geschlecht getrennt und jeweils in Bezug auf die Wiederholungsmessungen. Es ergaben sich dabei im Wesentlichen folgende Ergebnisse: 1. Es konnte anhand der subjektiven Bewertungen gezeigt werden, dass alle potentiell ekeligen Sinnesreize auch als ekelig empfunden wurden. Gerüche und Tasteindrücke riefen zusätzlich Überraschung hervor. Visuelle Reize lösten am stärksten Ekel aus. Es konnte erstmals demonstriert werden, dass sich in Bezug auf die unterschiedlichen Sinneskanäle, unterschiedliche autonome Aktivierungen zeigten. Ein allgemein ekelspezifisches Verhalten der autonomen Parameter wurde im Einklang mit der Literatur nicht nachgewiesen (Barrett 2006). 2. Frauen ekelten sich in Bezug auf Bilder mehr als Männer, was sich mit anderen Literaturangaben deckt (Rozin et al. 1999; Curtis et al. 2004). Zudem wurde für Frauen teilweise eine höhere sympathische Aktivierung beim Wahrnehmen von Tönen, Gerüchen und haptischen Eindrücken ermittelt. 3. Das Label führte zu einem höheren Empfinden von Ekel für Tasteindrücke und Gerüche und zu einem größeren Blutdruckabfall bei Gerüchen. Dies bestätigt den großen Einfluss von Assoziationen beim Wahrnehmen von Gerüchen, da ein Käsegeruch je nach Kontext auch als Schweißgeruch interpretiert werden kann. Dieser Bewertungsaspekt konnte bereits für Gerüche nachgewiesen werden (Herz und von Clef 2001; Bensafi et al. 2007) und lässt ebenso für Tasteindrücke eine assoziative Komponente vermuten. 4. Bei den Wiederholungsmessungen fand keine Gewöhnung für Töne und Gerüche statt und die autonomen Messungen zeigten, dass keine Sensitivierung stattfindet. Auch nach Abschluss dieser Studie konnte keine eindeutige Aussage hinsichtlich eines Ekel spezifischen Verhaltens autonomer Parameter getroffen werden. Das Verhalten des autonomen Nervensystems ist von vielen Faktoren abhängig und wird wie hier gezeigt, durch den angesprochenen Sinneskanal mit beeinflusst. Ebenso spielen Geschlechtsunterschiede, Assoziationen und wiederholte Reizexposition eine Rolle beim Empfinden von Ekel. Alle diese Aspekte wurden in der durchgeführten Studie berücksichtigt und kontrovers diskutiert. Es wird hierbei keineswegs ein Anspruch auf Vollständigkeit erhoben. Diese Studie hatte zum Ziel verschiedene Aspekte in Bezug auf die Emotion Ekel mit Hilfe der Parameter des autonomen Nervensystems zu untersuchen. Die vorliegende Studie hilft widersprüchliche Ergebnisse in der Literatur aufzuklären und einzuordnen, indem erstmals ausführlich auf die Relevanz des angesprochenen Sinneskanals hingewiesen wird. / Mould bread, nasal discharge, gaping wounds, Cholera, dirty toilets, maggots, confrontation with corpses, sodomy and even murder – all these things have a potential disgusting character and rank among the most disgusting cues (Haidt et al. 1994; Rozin et al. 2000; Oaten et al. 2009). This has been evaluated in different studies with the help of theoretical questions, pictures, video clips, odours and sounds (Rozin et al. 1999; Vernet-Maury et al. 1999; Wright et al. 2004; Stevenson und James 2008; de Jong et al. 2011). However, only few studies concern disgusting sounds and to even lesser extend haptical impressions. It is one of the most challenging questions in emotion research, how to objectify them. In recent years several studies dealt with the problem of measuring patterns of autonomic responses towards emotions. Nevertheless whether there are emotion specific patterns is discussed controversially (Vernet-Maury et al. 1999; Cacioppo et al. 2000; Barrett 2006). Furthermore, there are again few studies dealing with sounds and haptical impressions (Kreibig 2010). Aim of the present study was to arouse a feeling of disgust through different sensory stimuli. 125 subjects were tested. Before measurement started all subjects were tested concerning restrictions of their sense perception. The participants were confronted with disgusting and neutral pictures, sounds, odours and haptical impressions. These stimuli were separated into three categories: spoiled food, sick person and feces. Additionally always one category was labeled and with a part of the subjects a repetition of measurement was realized. After presentation of each stimulus, participants rated the evoked basic emotion, valence and arousal. During all measurements, patterns of the ANS (heart rate, systolic blood pressure and skin conductance level) were recorded. The analysis based on the ratings, patterns of the ANS, sex and on the repetition measurements. The essential results were as follows: 1. All potential disgusting stimuli evoked a feeling of disgust. Additionally, sounds and haptical impression also evoked surprise. Visual stimuli were rated as most disgusting. Stimulation of different senses induced a different activation of the autonomic nervous system. In accordance with the current literature (Barrett 2006) a general disgust specific behavior could not be proofed. 2. Females felt more disgusted while watching related pictures. This is in line with previous studies (Rozin et al. 1999; Curtis et al. 2004). Furthermore, females showed partly a higher sympathetic activation if confronted with sounds odours and haptical stimuli. 3. The label enhanced feelings of disgust for haptical impressions and odours, only. The label led to a higher deceleration of systolic blood pressure after presentation of disgusting odours. This is in accordance to the previously described suggestibility in olfaction (Herz und von Clef 2001; Bensafi et al. 2007). It can be supposed that there is such an associative component for haptical impressions. 4. Concerning the repetitive measurements no habituation for sounds and odours was found, in contrast to pictures and haptical impressions. Autonomous measurements showed no sensitization. In conclusion, it is not possible to finally judge, whether there is a disgust specific behavior of patterns of ANS or not. This depends on several factors, including the senses disgust is evoked through. Also gender differences and repetitive measurement affect the feeling of disgust. All these aspects were considered in this study and were discussed controversially. This study does not raise the claim to completeness. However, it helps to clarify and classify the inconsistent results in literature by pointing out the relevance of the different sensory channels.

Eine Dysregulation neuro-immunologischer Interaktionen und eine veränderte Stressantwort werden als Teil der Pathogenese der Rheumatoiden Arthrtitis (RA) diskutiert. Dabei könnte eine autonome Dysfunktion eine wichtige Rolle spielen. Um dem nachzugehen, wurde an Patienten mit unterschiedlicher Krankheitsaktivität die Aktivität des autonomen Nervensystems in Ruhe und in Reaktion auf minor Stress sowie erstmals deren Assoziation zu Gen-Polymorphismen β2- adrenerger Rezeptoren (β2ARs), welche sich u.a. auf Immunzellen befinden, untersucht. Zur Bestimmung autonomer Aktivität wurde an 112 RA- und 48 Osteoarthrose-Patienten die sympathische Hautantwort (SSR) sowie die Herzratenvariabilität (HRV) getestet. Standardisierte Stresstests kamen zur Anwendung. Eine Allel-spezifische Polymerase-Ketten-Reaktion diente zur Ermittlung der Varianten des β2ARs an Aminosäureposition 16, 27 und 164. Es konnte gezeigt werden, dass die autonome Aktivität bei RA in Ruhe durch eine signifikant erhöhte Herzfrequenz, ein Überwiegen des Sympathikus im Verhältnis zum Parasympathikus sowie eine signifikant erniedrigte Parasympathikusaktivität gekennzeichnet ist. Die Stressantwort bei RA war signifikant häufiger pathologisch als bei der Kontrollgruppe und durch signifikante Hypoaktivität und Hyporeaktivität des Parasympathikus sowie eine signifikant erniedrigte HRV charakterisiert. Das Zusammenspiel beider Schenkel des ANS erschien gestört. Die SSR-Werte befanden sich im Normbereich. Schlechtere Werte waren jedoch signifikant mit hohem CRP assoziiert. Desweiteren war Heterozygotie an allen Gen-Positionen der β2ARs signifikant mit RA assoziiert. Gln27Gln (signifikant häufiger für Gesunde) ging mit signifikant niedrigerer Krankheitsaktivität einher. Starkes Überwiegen des SNS in Ruhe sowie niedrige parasympathische Aktivität (HRV-Daten) waren signifikant mit hoher Krankheitsaktivität assoziiert. Zusammenfassend weist die vorliegende Arbeit auf eine autonome Dysregulation bei Patienten mit RA hin, was mit klinischen Parametern der RA assoziiert war. Weiterhin unterstreicht die Studie die Assoziation von β2AR Polymorphismen mit einer RA und liefert einen weiteren Beitrag zum Verständnis der Pathogenese dieser Erkrankung.

In den letzten Jahren häufen sich Befunde zur positiven Wirkung von körperlicher Aktivität auf kognitive Leistungen und Lernprozesse. Bisher weitestgehend unverstanden sind jedoch die zugrunde liegenden Wirkmechanismen, die unzweifelhaft in der komplexen Struktur und Funktion des Gehirns verborgen liegen. Die Anpassungsfähigkeit der Gehirnstruktur und –funktion, auch als Neuroplastizität bezeichnet, bietet hierbei eine konzeptionelle Grundlage, um die kurz- und langfristigen Auswirkungen von Bewegung auf das Gehirn und deren Leistungen zu untersuchen. In der vorliegenden Habilitation wurde der Versuch unternommen, grundlegende Befunde zur trainingsinduzierten Neuroplastizität in einem translationalen Ansatz systematisch in die Sportpraxis zu überführen. Die Eckpfeiler dieses translationalen Ansatzes bilden die Lokalisation von trainingsinduzierter Neuroplastizität, die Modulation von Neuroplastizität und Lernen sowie deren Implikationen für die Praxis des Leistungssports. Unter Verwendung der Magnetresonanztomografie (MRT) wurden zunächst dynamische Anpassungen in der motorischen Hirnrinde durch das Erlernen einer komplexen Gleichgewichtsaufgabe (Stabilometer) lokalisiert. Weitere Analysen erbrachten, dass diese Anpassungen offensichtlich nicht durch die reine Nutzung der bewegungsausführenden Muskelgruppen zustande kamen, sondern vielmehr durch das Erlernen eines neuen Koordinationsmusters. Dies unterstreicht die außerordentlich dynamischen Eigenschaften des motorischen Systems und bietet Angriffspunkte für eine Steigerung des motorischen Lernens durch neuromodulatorisch wirksame Ausdauerprogramme. Eine empirische Untersuchung bestätigte diese Annahme und zeigt eine langfristige Verbesserung der Stabilometerleistung durch ein zweiwöchiges Ausdauertraining nach. Insbesondere erwiesen sich hochintensive im Vergleich zu moderaten Belastungen als vorteilhaft für die Leistungsentwicklung über eine 6-wöchige Lernphase. Diese Ergebnisse unterstützen damit indirekt die aktuell vielfach diskutierte Annahme von Laktat als Einflussfaktor auf die Neuroplastizität. Sollten sich diese intensitätsspezifischen Effekte in zukünftigen Studien bestätigen lassen, ergibt sich die Notwendigkeit einer optimierten Belastungssteuerung in den vielfältigen Anwendungsfeldern von Sport und Bewegung. Geringere Steigerungsraten fanden sich hingegen im Training der technisch-kompositorischen Sportarten (Wasserspringen und Turnen), was sich u.a. mit den methodischen Schwierigkeiten der Feldforschung begründen lässt. Es wurde zudem ein MRT-Analyseansatz entwickelt, der erstmals Besonderheiten in der Gehirnstruktur einzelner Athleten objektiviert. Diese Arbeiten sollen exemplarisch die integrative Funktion neurowissenschaftlicher Forschung im Spannungsfeld von Sportwissenschaft und –praxis andeuten.

Der systemische Lupus erythemaodes (SLE) ist eine entzündliche, chronisch verlaufende Erkrankung, die multiple Organsysteme affektieren kann. Ein Hauptsymptom ist der Schmerz, welcher unterschiedlichen Charakters sein kann und dessen Einfluss auf Lebensqualität sowie dessen Zusammenhang mit Krankheitsaktivität, psychisch-emotionalen Komorbiditäten sowie körperlicher Funktionsfähigkeit in der vorliegenden Arbeit untersucht werden sollten. Darüber hinaus war Ziel, das Fibromyalgiesyndrom (FMS) als Komorbidität bei SLE bezüglich Prävalenz und Einfluss auf Schmerzsymptomatik zu untersuchen. Eine Verbindung zwischen autonomem Nervensystem (ANS) und Stressregulationssystem wurde bis dato umfassend belegt. In der vorliegenden Arbeit wurden Messungen der Herzratenvariabilität (HRV) sowie der sympathischen Hautantwort auf elektrischen Stromimpuls (SSR) vorgenommen, um damit die Einflüsse des ANS auf das Herzkreislaufsystem und die Haut zu quantifizieren. Infolgedessen sollte durch die vorliegende Arbeit untersucht werden, inwieweit sich diese bestehenden Verbindungen auf Schmerzsymptomatik und klinische Charakteristika bei Patienten mit einer chronisch-entzündlichen Erkrankung auswirken und ob Assoziationen mit einem als Komorbidität vorliegenden FMS bestehen. In einer prospektiven klinischen Studie wurden dazu von Patienten mit diagnostiziertem SLE klinische Parameter zur Krankheitsaktivität (z. B. SLEDAI-Score), Selbstangaben zu erlebter Schmerzsymptomatik, körperlicher und geistiger Funktionsfähigkeit sowie Lebensqualität erhoben. Zusätzlich erfolgte ein Screening auf das Vorliegen eines FMS als Komorbidität anhand ACR-Kriterien aus dem Jahr 1990. Als Kontrollgruppe wurden FMS-Patienten ohne zugrunde liegende rheumatologische Erkrankung untersucht. Die Untersuchung des ANS erfolgte durch Tests zur HRV sowie SSR mit Messungen in Ruhe, unter Stressbelastung durch mentalen Stress beim Rechnen sowie physischen Stress durch Orthostase-, Valsalva-oder tiefe-Atmung-Tests. Folgenden Aufgaben- und Fragestellungen wurde nachgegangen: 1. Darstellung der Schmerzsymptomatik bei SLE und Auswirkungen auf die Erkrankten hinsichtlich Lebensqualität, Funktionsfähigkeit und Krankheitsaktivität 93 SLE-Patienten wurden untersucht. Sie erleben zum Teil starke Schmerzen (48,4 % Angabe starker Schmerzen während vergangener 4 Wochen, NRS = 7-10), wobei jedoch kein Zusammenhang zwischen Schmerzintensität und erhöhter Krankheitsaktivität anhand SLEDAI oder laborchemischer Parameter nachweisbar ist. Eine höhere Schmerzintensität geht jedoch mit signifikant stärker eingeschränkter körperlicher Funktionsfähigkeit einher (HAQ-DI; in allen untersuchten Kategorien p < 0,001). Zudem erlebten SLE-Patienten mit depressiver Symptomatik in 4 von 5 untersuchten Schmerzkategorien höhere Schmerzintensitäten (p < 0,05 bis p < 0,001). Nachgewiesen wurde ebenfalls eine negative Auswirkung höherer Schmerzintensitäten auf die Lebensqualität anhand negativer Korrelationen mit SF-36-Kategorien (p < 0,01). 22,6 % der SLE-Patienten erfüllten Kriterien für das Vorliegen einer neuropathischen Schmerzkomponente, welche mit stärkerer subjektiver Schmerzintensität assoziiert ist (p < 0,0001). Das Auftreten der neuropathischen Schmerzkomponente führt zudem signifikant häufiger zur Einschränkung der körperlichen Funktionsfähigkeit (p < 0,01). Die überwiegende Mehrheit der SLE-Patienten schätzt ihre Krankheitsschwere subjektiv höher ein als die behandelnden Ärzte (p < 0,0001). Schmerz ist ein wichtiges Symptom mit gravierenden Auswirkungen auf unterschiedliche Aspekte des Lebens von SLE-Patienten und führt bei diesen zu ausgeprägten Einschränkungen. 2. Welchen Einfluss hat das FMS als Komorbidität bei SLE und welche Auswirkungen resultieren für die Schmerzsymptomatik der Betroffenen? Bei 30,1 % (n = 28) der SLE-Patienten wurde anhand der verwendeten ACR-1990-Kriterien ein FMS als Komorbidität diagnostiziert. Bei dem Vergleich von SLE-Patienten mit FMS gegenüber SLE-Patienten ohne FMS zeigen sich signifikante Unterschiede. SLE-Patienten mit FMS erleben eine deutlich höhere Schmerzintensität (p < 0,01). Ein zusätzlich vorliegendes FMS ist zudem signifikant häufiger mit neuropathischem Schmerz assoziiert (37,0 % vs. 16,7 %, p < 0,05). Sowohl Lebensqualität, ermittelt anhand Kategorien im SF-36 (p < 0,05 bis p < 0,01), als auch körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI, p < 0,05) sind bei SLE mit FMS als Komorbidität signifikant eingeschränkt. Fatigue ist bei SLE-Patienten mit FMS signifikant stärker ausgeprägt (p < 0,05). Keine Assoziation zeigte sich zwischen FMS als Komorbidität und Krankheitsaktivität, erhoben mittels SLEDAI (p = 0,092). SLE-Patienten mit FMS schätzen die subjektive Krankheitsaktivität signifikant höher ein (5,0 ± 1,7 vs. 3,6 ± 2,0; p < 0,005). Kein Zusammenhang zeigte sich zwischen zusätzlich vorliegendem FMS und verstärktem Stresserleben oder vermehrten Angstreaktionen auf Stress (PSQ, STAI-T und –S). Bei dem Vergleich SLE+FMS gegenüber den FMS-Patienten ohne SLE zeigte sich eine signifikant höhere Lebensqualität (in SF-36-Kategorien p < 0,05 bis 0,0001) bei den SLE-Patienten. Sowohl die durch Patienten (p < 0,05) als auch die behandelnden Ärzte (p < 0,001) eingeschätzte Krankheitsschwere ist in der FMS-Kontrollgruppe signifikant höher. Ebenso erleben FMS-Patienten Stress intensiver (p < 0,0001) und haben eine höhere Prädisposition für Angstreaktionen auf Stresssituationen (p < 0,0001) als in der SLE+FMS-Gruppe. 3. Besteht ein Zusammenhang zwischen Dysfunktion des ANS, ermittelt anhand HRV und SSR, und klinischen Parametern bei SLE- sowie FMS-Patienten? Bei SLE-Patienten besteht ein Zusammenhang zwischen erhöhter Krankheitsaktivität und ANS-Dysregulation. SLE-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität im SLEDAI haben verglichen mit Patienten mit mittlerer Krankheitsaktivität im SLEDAI signifikant häufiger eine pathologische Herzratenvariabilitäts- (HRV) Gesamttestbatterie (75,0 % vs. 14,3 %, p < 0,05). Die Ruhemessungen sind bei Patienten mit höherer Krankheitsaktivität im SLEDAI häufiger pathologisch. Nachweisbar ist ein Zusammenhang mit erhöhter Entzündungsaktivität (CRP) und laborchemischer Krankheitsaktivität (anti-dsDNA), p jeweils < 0,05. Darüber hinaus ist bei erhöhter Entzündungsaktivität häufiger das Zusammenspiel zwischen Sympathikus und Parasympathikus gestört (Valsalva-Test; p < 0,05). Insgesamt zeigt sich bei SLE-Patienten im mentalen Stresstest (MST) zur Sympathikusstimulation eine pathologische Reaktion; im tiefe-Atmung-Test (deep breathing test = DBT) zur Parasympathiksstimulation überwiegt wiederum inadäquaterweise der Sympathikus. Es besteht keine Assoziation zwischen pathologischer Herzratenvariabilität und Vorliegen eines FMS bei SLE-Patienten. Ebenso zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen Dysfunktion des sympathischen Anteils des autonomen Nervensystems, evaluiert anhand sympathischer Hautantwort (sympathetic skin response = SSR), und FMS bei SLE-Patienten. Eine pathologische Reaktion des sympathischen Nervensystems ist bei SLE-Patienten assoziiert mit erhöhter laborchemischer Krankheitsaktivität (33,3 % pathologische SSR-Tests bei erhöhten anti-dsDNA-Werten vs. 7,4 % pathologische Tests bei anti-dsDNA-Werten innerhalb der Norm, p < 0,05). Ein Zusammenhang mit erhöhter Entzündungsaktivität (CRP) oder höherer Krankheitsaktivität im SLEDAI besteht dagegen nicht. Schmerz ist ein Hauptsymptom bei SLE und führt zu Einschränkungen von Lebensqualität und körperlicher Funktionsfähigkeit. Neuropathischer Schmerz kommt bei SLE-Patienten häufig vor und ist mit höherer subjektiver Schmerzintensität und reduzierter körperlicher Funktionsfähigkeit assoziiert. Diese Schmerzkomponente sollte bei SLE evaluiert werden, um damit verbundene Einschränkungen zu minimieren. Eine hohe Prävalenz des FMS bei SLE mit konsekutiver Einschränkung der Lebensqualität wurde aufgezeigt. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit eines FMS-Screenings. Daraus schlussfolgernd könnten Anpassungen von Therapieschemata zur Verbesserung eingeschränkter Komponenten des Alltagslebens führen. Ein Zusammenhang zeigte sich zwischen erhöhter Krankheitsaktivität und ANS-Dysfunktion bei SLE-Patienten. Es müsste untersucht werden, ob eine Sympathikus-Überfunktion mit erhöhter Krankheitsaktivität einhergeht und ob eine Reduktion der Sympathikus-Aktivität, beispielsweise durch gezielte Programme zur Stressbewältigung, die Krankheitsaktivität reduzieren und damit Lebensqualität sowie Funktionalität bei SLE erhöhen könnten. HRV-Parameter könnten im klinischen Alltag zudem als Marker der Krankheitsaktivität dienen. Gegenwärtig sind weitere Untersuchungen, auch in größeren Patientenpopulationen, notwendig, um weitere Zusammenhänge zwischen ANS-Dysfunktion und Krankheitsaktivität sowie Auftreten eines FMS als Komorbidität bei SLE zu evaluieren. Dadurch könnten konsekutiv auch weitere Optionen zur Diagnostik und möglichen Therapie des SLE gewonnen werden.

Ziel dieser Arbeit war es, die intrinsische Innervation durch das enterische Nervensystem in den funktionell unterschiedlichen Vormagenbereichen Pansen, Haube und Schlundrinne beim Saug- und Mastlamm zu charakterisieren. Im ersten Teil der Arbeit wurden grundsätzliche Innervationsmerkmale wie die neurochemischen Kodierung der myenterischen Neurone ermittelt. Im zweiten Teil wurde beim Sauglamm untersucht, ob an der Innervation der Vormagenmuskulatur myenterische Neurone mit spezifischer neurochemischer Kodierung beteiligt sind. Beiden Fragestellungen wurde durch die Untersuchung von kultivierten Gewebeproben aus Pansen, Haube und Schlundrinne nachgegangen. Zur Identifizierung der Muskelneurone wurde in Verbindung mit der Gewebekultur eine retrograde Tracingmethode mit dem Fluoreszenzfarbstoff 1,1`-Didodecyl-3,3,3'',3''-Tetramethylindocarbocyanin-Perchlorat (DiI) angewandt. Zur Bestimmung der neurochemischen Kodierung wurden die Neurone auf ihre Immunreaktivität für Cholinazetyltransferase (ChAT), Stickstoffmonoxidsynthase (NOS), Substanz P (SP) und Vasoaktives Intestinales Peptid (VIP) untersucht. Mit Hilfe dieses Ansatzes konnten die Populationen ChAT/SP, ChAT/-, NOS/VIP und NOS/- ermittelt werden. Die prozentualen Anteile der einzelnen Populationen wiesen dabei sowohl lokalisations- als auch altersabhängige Unterschiede auf. Während im Pansen und in der Haube des Sauglammes die meisten Neurone eine cholinerge Kodierung besaßen (Pansen: ChAT/SP 63% der Gesamtneuronenpopulation, ChAT/- 19%, NOS/VIP 17%, NOS/- <1%; Haube: ChAT/SP 64%, ChAT/- 24%, NOS/VIP 10%, NOS/- <1%), war in der Schlundrinne des Sauglammes die größte Population nitrerg (NOS/VIP 45%, NOS/- 17%, ChAT/SP 25%, ChAT/- 13%). In diesem Bereich des Vormagens traten die stärksten altersabhängigen Veränderungen der Populationsgrößen auf. So wies in der Schlundrinne des Mastlammes die Population NOS/VIP einen Anteil von 83% auf. Die Populationen ChAT/SP und ChAT/- waren nicht mehr nachweisbar. Eine moderate Zunahme der nitrergen Population war altersabhängig auch im Retikulorumen des Mastlammes feststellbar (Pansen: ChAT/SP 61%, ChAT/- 13%, NOS/VIP 24%, NOS/- <1%; Haube: ChAT/SP 62%, ChAT/- 21%, NOS/VIP 17%, NOS/- <1%). Die Applikation des Farbstoffs DiI auf die Vormagenmuskulatur (retrogrades Tracing) führte in allen drei untersuchten Kompartimenten zur Markierung von Muskelneuronen. Im Pansen besaßen die DiI-markierten Neurone hauptsächlich die Kodierungen ChAT/SP und NOS/VIP. In der Zirkulär- und in der Longitudinalmuskulatur waren 65% der Muskelneurone cholinerg und 35% waren nitrerg. Auch in der Haube wurden beide Muskelschichten vorwiegend durch Neurone der Population ChAT/SP innerviert (Zirkulärmuskelschicht: ChAT/SP 66%, NOS/VIP 18%; Längsmuskelschicht: ChAT/SP 63%, NOS/VIP 30%). Anders als im Pansen projizierte in der Haube ein größerer Anteil der rein cholinergen Neurone zur Muskulatur (Haube: Zirkulärmuskelschicht: 16%, Längsmuskelschicht: 7%; Pansen: 2% bzw. 5%). Sowohl im Pansen als auch in der Haube waren die markierten Muskelneurone beider Muskelschichten zu etwa gleichen Anteilen oral und aboral von der Applikationsstelle lokalisiert. In der Schlundrinne stammten die markierten Muskelneurone aus allen vier Populationen. Der prozentuale Anteil der nitrergen Muskelneurone war hier höher als im Retikulorumen (beide Muskelschichten: NOS/VIP 39%, NOS/- 17%, ChAT/SP 26%, ChAT/- 9%). Die meisten Muskelneurone waren aboral der Applikationsstelle lokalisiert und besaßen daher eine aszendierende Projektionsrichtung. Eine Polarität der aszendierenden und deszendierenden Projektionen konnte dabei in keinem der drei Kompartimente nachgewiesen werden. Es konnte somit gezeigt werden, dass im Vormagen myenterische Neurone unterschiedlicher neurochemischer Kodierungen existieren, die auch zur Innervation der glatten Muskulatur beitragen. Die prozentualen Anteile der einzelnen Populationen sind dabei von der Lokalisation und dem Alter und somit auch von der Funktion der einzelnen Vormagenkompartimente abhängig. Die altersabhängig veränderten Innervationsmuster weisen auf die Fähigkeit der enterischen Nerven hin, sich an die physiologischen Besonderheiten des Wiederkäuervormagens anzupassen. Sie spiegeln somit die neuronale Plastizität wieder.

Die Stamm- und Vorläuferzellen, im Weiteren als Progenitoren bezeichnet, des humanen Darms treten seit einigen Jahrzehnten immer stärker in den Fokus der Forschung. Mit der Entdeckung von Progenitorzellen im zentralen Nervensystem in den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts kamen auch Bestrebungen auf, im peripheren Nervensystem nach Progenitoren zu suchen. Bald darauf, zu Beginn des 21. Jahrhunderts, wurden Sie entdeckt. Diese Population von Zellen bietet eine vielversprechende Möglichkeit, aus adultem Darmgewebe Progenitorzellen zu isolieren und diese therapeutisch, bei einer Vielzahl gastroenterologischer Erkrankungen, autolog einzusetzen. Derzeit werden auch andere mögliche Stamm- und Vorläuferzellen evaluiert. Die vorliegende Arbeit liefert einen wichtigen Beitrag zur Charakterisierung humaner, enterischer, neuraler Progenitorzellen. Dies ist essentiell für eine mögliche, klinische Translation. Es gelang, die in vitro Kulturbedingungen der isolierten, humanen Zellen durch Wachstumsfaktorenzugabe und Supplemente zu verbessern und ermöglicht so auch ein besseres Verständnis der in vivo-Situation. Weiterhin wurde das sich verändernde enterische Nervensystem des humanen Darms, in verschiedenen Altersstufen, spezifisch isoliert und analysiert. Es konnten neuartige Befunde zum Verlust von neuronalen Zellen im Allgemeinen und der charakteristische Verlust von NOS-Neuronen im Speziellen erhoben werden. Erstmals beobachtet wurde die Erhöhung der Genexpression für Gliazellen im gealterten ENS. Die gewonnen Erkenntnisse wurden weiterhin in einer in vivo-Transplantationsstudie angewendet. In ein Mausmodell mit einem chemisch geschädigten Darmnerensystem wurden postnatale, humane Progenitoren eingebracht und es gelang der Beweis einer verbesserten Funktionalität durch Integration von neugebildeten Neuronen, Glia und Muskelzellen.

Die vorliegende Arbeit soll einen Überblick über den Aufbau und die Funktion des peripheren Nervensystems geben. Gewählt wurde dabei ein Weg von „Innen nach Außen“, d.h. die Beschreibung des Aufbaus beginnt bei der Nervenzelle als kleinste Einheit und endet bei den Nervengeflechten der Peripherie. Gleichzeitig werden wichtige physiologische und biochemische Prozesse erläutert, ohne die eine Funktionalität des Nervensystems nicht möglich wäre. Abschließend werden ausgewählte Beispiele für neurotoxische Substanzen präsentiert und deren Wirkweise erklärt. Die vorliegende Arbeit soll im Zusammenhang mit dem Lernprogramm „Toxnetz-Explorer“ die Ausarbeitung des Kapitels „Das periphere Nervensystem“ unterstützen.