La schizophrénie est associée à des difficultés fonctionnelles importantes, limitant la capacité des personnes qui en sont atteintes de se rétablir. Un des meilleurs déterminants du fonctionnement en schizophrénie est la théorie de l'esprit (TdE), soit la capacité à inférer les états mentaux des autres. La TdE est donc une cible de traitement centrale pour favoriser le rétablissement des personnes atteintes de schizophrénie. Toutefois, de nombreux défis limitent l'évaluation et la prise en charge des déficits de TdE en schizophrénie, incluant les limites psychométriques des outils disponibles pour évaluer la TdE et le manque de connaissances concernant les processus cognitifs non sociaux qui la sous-tendent. De plus, malgré les répercussions fonctionnelles documentées des déficits de TdE en schizophrénie, l'impact de ces déficits dans chaque domaine de fonctionnement demeure à être mieux compris afin de développer des interventions personnalisées. Cette thèse a pour objectif de déterminer l'influence de la cognition non sociale sur la TdE chez les personnes atteintes de schizophrénie, à explorer les répercussions fonctionnelles des déficits de TdE et à offrir des pistes d'interventions personnalisées pour cette fonction complexe. Pour ce faire, quatre études ont été réalisées. La première étude empirique a pour objectif d'évaluer la fidélité du test des histoires combinées, un test permettant l'évaluation de la TdE, auprès d'une population sans psychopathologie. Cette étude a permis de démontrer une bonne fidélité test-retest, une absence d'effet de pratique et une excellente fidélité interjuge pour le test des histoires combinées, suggérant ainsi son utilité en tant qu'outil d'évaluation de la TdE dans le cadre d'une intervention de remédiation cognitive pour la TdE telle que réalisée dans l'étude suivante. La deuxième étude a pour objectif d'évaluer l'effet d'un programme de remédiation cognitive visant uniquement la cognition non sociale et la métacognition sur la TdE en schizophrénie. Les résultats de cette étude de cas multiples suggèrent qu'il est possible d'améliorer de façon significative et durable la TdE chez les personnes atteintes de schizophrénie en utilisant une approche personnalisée permettant d'améliorer les fonctions cognitives non sociales et métacognitives les plus déficitaires pour chaque patient. Cette étude soutient l'hypothèse iii suggérant que la cognition non sociale est une base nécessaire, mais non suffisante à la TdE. Une meilleure compréhension des relations entre la TdE et les différentes fonctions cognitives non sociales était toutefois nécessaire afin de déterminer si certaines fonctions cognitives devaient être prises en charge de façon prioritaire pour soutenir la TdE. La troisième étude est une méta-analyse ayant pour objectif de déterminer et de comparer la magnitude des associations entre la TdE et les différentes fonctions de la cognition non sociale chez les personnes atteintes de schizophrénie. Les résultats de cette étude révèlent que chaque fonction cognitive non sociale est associée de façon modérée avec la TdE, et qu'aucune des fonctions de la cognition non sociale n'est associée plus fortement à la TdE que les autres. Les résultats révèlent également que les caractéristiques des tâches de TdE influencent les relations entre la cognition non sociale et la TdE. La dernière étude est une méta-analyse ayant pour objectif de déterminer et de comparer la magnitude des associations entre la TdE et les différents domaines de fonctionnement et les différents types de mesures de fonctionnement en schizophrénie. Les résultats de cette étude révèlent une relation modérée entre la TdE et chaque domaine de fonctionnement en schizophrénie. Les résultats suggèrent également que la TdE est plus fortement associée aux activités productives qu'au fonctionnement social (pour les échelles de fonctionnement dans la communauté), mais aussi que son association est plus forte avec les tâches de type performance comparativement aux échelles de fonctionnement dans la communauté. Cette thèse permet de mieux comprendre les liens entre la cognition non sociale et la TdE chez les personnes atteintes de schizophrénie, d'explorer les associations fonctionnelles de la TdE, et d'offrir des pistes d'intervention personnalisées en remédiation cognitive pour cette fonction complexe. En plus d'apporter des informations pertinentes pour l'évaluation et le traitement des déficits de TdE en schizophrénie, elle inclut une proposition intégrative illustrant les associations cognitivo-psycho-sociales du fonctionnement, permettant d'obtenir une vision plus globale des déterminants et des répercussions des déficits de TdE en schizophrénie afin de favoriser une prise en charge multidimensionnelle et personnalisée. / Functional impairments are common in people with schizophrenia and can lead to difficulty recovering from the illness. One of the best predictors of functioning in schizophrenia is theory of mind (ToM), the ability to infer the mental states of others. ToM is thus an important treatment target to improve recovery in people with schizophrenia. However, there are several challenges to the assessment and the treatment of ToM deficits in schizophrenia, including psychometric limitations of ToM tasks as well as the lack of data regarding the contribution of non-social cognitive processes for ToM. Further, despite the functional burden of ToM deficits in schizophrenia, the impact of these deficits in each domain of functioning remains to be explored in order to develop personalized interventions. This thesis aims to determine the influence of non-social cognition on ToM in people with schizophrenia, to explore the functional impact of ToM deficits, and to provide avenues to personalized intervention for this complex process. These objectives were achieved through four studies. The first study aims to assess the reliability of a ToM task, the Combined Stories Test, in healthy participants. This study revealed good test-retest reliability, an absence of practice effect as well as an excellent inter-rater reliability. These results suggest that the Combined Stories Test can be used to assess ToM in the context of a treatment for ToM such as cognitive remediation therapy. The second study aims to assess the effect of a personalized cognitive remediation therapy program that targets non-social cognition and metacognition on ToM in people with schizophrenia. The results of this multiple case study revealed that it was possible to produce sustained and significant improvements in ToM in our participants with schizophrenia. These improvements were supported by a personalized approach that targeted the non-social cognitive and metacognitive deficits of each patient. The results of this study are in line with the hypothesis that non-social cognition is necessary, but not sufficient for ToM. A better understanding of the associations between ToM and the different non-social cognitive domains was, however, necessary to determine if certain non-social cognitive domains were more relevant for ToM than the others. The third study is a meta-analysis that aimed to determine and compare the magnitude of the associations between ToM and the different non-social cognitive domains in schizophrenia. This study showed that each non-social cognitive domain is moderately associated with ToM, with no domain being more strongly associated with ToM than the others. This meta-analysis also showed that different characteristics of the ToM tasks have a significant effect on the magnitude of the associations between ToM and non-social cognition. The last study is a meta-analysis that aimed to determine and compare the magnitude of the associations between ToM and the different domains of functioning in schizophrenia, but also ToM's relationships with the two types of functioning measures, i.e. measures of community functioning and performance-based tasks. This study showed a moderate association between ToM and each domain of functioning. For measures targeting community functioning, the results revealed a stronger association to productive activities, compared to social functioning. Further, the results revealed that ToM is more strongly related to performance-based tasks compared to measures targeting community functioning. This thesis allows a better understanding of the links between non-social cognition and ToM in people with schizophrenia, to explore the functional associations of ToM, and to offer personalized intervention avenues in cognitive remediation for this complex function. While this thesis provides relevant information for the assessment and treatment of ToM deficits in schizophrenia, it also includes an integrative proposal illustrating the cognitive, psychological and social pathways to functioning, providing a global understanding of the determinants and impacts of ToM deficits in schizophrenia in order to promote a multidimensional and personalized approach for this illness.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / La cognition sociale englobe les processus cognitifs nécessaires aux relations avec autrui et regroupe un ensemble de fonctions permettant aux gens de percevoir et de comprendre les différentes interactions qu'ils ont avec les autres, dont la reconnaissance et l'identification d'émotions et l'habileté à déduire les états d'esprit d'autrui (la théorie de l'esprit [ToM]). En vieillissant, des changements plutôt légers s'opèrent graduellement sur le plan de la cognition sociale, mais celle-ci peut être significativement altérée par des conditions pathologiques liées au vieillissement. Cela inclut la variante comportementale de la démence fronto-temporale (vcDFT), mais également pour la maladie d'Alzheimer (MA) et son stade prodromique probable, le trouble cognitif léger (TCL). En neuropsychologie, il peut être pertinent d'évaluer la cognition sociale afin de mieux cerner le profil de forces et de faiblesses du patient et de fournir des recommandations appropriées. Pour ce faire, il est crucial d'avoir de bons instruments de mesure qui vont objectiver adéquatement cette fonction. Le présent mémoire doctoral s'intéresse ainsi à l'adaptation franco-québécoise de la mini Social cognition & Emotional Assessment (mini-SEA), évaluant la ToM et la reconnaissance d'émotions faciales. Plus précisément, ce projet vise à recueillir certaines données psychométriques et à produire des données normatives adaptées à la population franco-québécoise qui permettront une bonne interprétation des scores de la mini-SEA. Selon les résultats obtenus, la mini-SEA a un certain pouvoir discriminatif entre les personnes cognitivement saines et celles avec un TCL ou la MA, en plus d'être une mesure qui demeure relativement stable avec le passage du temps. Enfin, certaines variables sociodémographiques peuvent influencer les résultats à la mini-SEA et les normes proposées tiennent compte de celles-ci. Ce mémoire doctoral souligne également quelques considérations culturelles dans l'utilisation de cette adaptation de la mini-SEA et ses normes, et aborde des enjeux pratiques liés à l'évaluation de la cognition sociale. / Social cognition encompasses the mental processes essential for interpersonal relationships. This cognitive function includes aspects such as emotion recognition and identification, the ability to infer others' mental states (theory of mind [ToM]), social perception, and attributional style. The scientific literature indicates that with aging, relatively subtle changes gradually occur in certain aspects of social cognition. Furthermore, various conditions associated with pathological aging impact social cognition. This is evident in the behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD), as well as Alzheimer's disease (AD) and its probable prodromal stage, mild cognitive impairment (MCI). In neuropsychology, for diagnostic purposes and to better comprehend the cognitive profile of older adults, evaluating social cognition can be relevant to identify strengths and weaknesses and provide appropriate recommendations. To achieve this, reliable measurement tools that effectively assess this function are crucial. This doctoral dissertation focuses on the FrenchQuebec adaptation of the mini Social cognition & Emotional Assessment (mini-SEA), a battery of social cognition tests that assesses ToM and the ability to recognize and identify emotions on faces. Specifically, this project aims to gather psychometric data and produce normative data tailored to the French-Quebec population aged 50 years and older, enabling clinicians to interpret test scores accurately. Results from this study suggest that the miniSEA exhibits discriminative potential between normal and pathological aging. Moreover, performance on this battery remains relatively stable over time. Finally, certain socio demographic variables can influence mini-SEA results and the proposed norms will account for these and will facilitate the accurate interpretation of scores for assessed individuals. This doctoral dissertation also places special emphasis on cultural considerations in the utilization of the French-Quebec adaptation of the mini-SEA and its norms, as well as practical issues related to the assessment of social cognition.

LES CARTES SENSORIMOTRICES DE LA PAROLE : Corrélats neurocognitifs et couplage fonctionnel des systèmes de perception et de production des voyelles du Français --- La parole est construite sur un jeu de correspondances entre représentations sensorielles et articulatoires, notamment lors de l'acquisition du langage les premières années de vie. Par l'utilisation de l'imagerie par résonance magnétique fonctionelle, l'objectif premier de nos travaux était de déterminer, chez l'adulte, un possible couplage fonctionnel des systèmes de perception et de production des voyelles du Français, considérées comme unités élémentaires de la parole. En parallèle, nos travaux devaient permettre de clarifier les structures cérébrales liées au contrôle moteur orofacial de mouvements simples supralaryngés et, à l'aide de la technique de stimulation magnétique transcrânienne, de déterminer une possible implication causale des régions sensorielles et motrices lors de la perception de la parole. Nos travaux ont permis de souligner l'implication des régions sensorielles et motrices aussi bien lors de la réalisation des gestes orofaciaux que lors de la production et de la perception des voyelles. La mise en évidence d'un effet d'adaptation pour ces régions motrices, auditives et somatosensorielles lors de l'écoute ou de la réalisation répétée d'une même voyelle ou d'un même geste suggère de plus l'existence de boucles sensorimotrices communes, impliquées dans des mécanismes adaptatifs de contrôle en ligne des gestes de parole perçus et produits. Enfin, nous avons pu démontrer le rôle causal et fonctionnel des régions sensorielles et motrices de la voie dorsale lors de la catégorisation de sons de parole. Pris ensemble, nos travaux soulignent la nature distribuée sensorimotrice des représentations cérébrales des unités de parole. Mots clés: perception et production de la parole, voyelles, contrôle moteur orofacial, interactions sensorimotrices, représentations et cartes neurocognitives, IRMf, TMS.

LES CARTES SENSORIMOTRICES DE LA PAROLE : Corrélats neurocognitifs et couplage fonctionnel des systèmes de perception et de production des voyelles du Français --- La parole est construite sur un jeu de correspondances entre représentations sensorielles et articulatoires, notamment lors de l'acquisition du langage les premières années de vie. Par l'utilisation de l'imagerie par résonance magnétique fonctionelle, l'objectif premier de nos travaux était de déterminer, chez l'adulte, un possible couplage fonctionnel des systèmes de perception et de production des voyelles du Français, considérées comme unités élémentaires de la parole. En parallèle, nos travaux devaient permettre de clarifier les structures cérébrales liées au contrôle moteur orofacial de mouvements simples supralaryngés et, à l'aide de la technique de stimulation magnétique transcrânienne, de déterminer une possible implication causale des régions sensorielles et motrices lors de la perception de la parole. Nos travaux ont permis de souligner l'implication des régions sensorielles et motrices aussi bien lors de la réalisation des gestes orofaciaux que lors de la production et de la perception des voyelles. La mise en évidence d'un effet d'adaptation pour ces régions motrices, auditives et somatosensorielles lors de l'écoute ou de la réalisation répétée d'une même voyelle ou d'un même geste suggère de plus l'existence de boucles sensorimotrices communes, impliquées dans des mécanismes adaptatifs de contrôle en ligne des gestes de parole perçus et produits. Enfin, nous avons pu démontrer le rôle causal et fonctionnel des régions sensorielles et motrices de la voie dorsale lors de la catégorisation de sons de parole. Pris ensemble, nos travaux soulignent la nature distribuée sensorimotrice des représentations cérébrales des unités de parole. Mots clés: perception et production de la parole, voyelles, contrôle moteur orofacial, interactions sensorimotrices, représentations et cartes neurocognitives, IRMf, TMS. / SENSORIMOTOR MAPS OF SPEECH: Neurocognitive correlates and functional coupling of French vowel perception and production systems --- Speech is built on a set of correspondences between sensory and articulatory representations, especially during the acquisition of language in the early years of life. Using functional magnetic resonance imaging, the primary goal of our work was to determine, in adults, a possible functional coupling of French vowel perception and production systems, as elementary speech units. In parallel, our work should help clarify the brain structures related to the orofacial motor control of simple supralaryngeal movements and to determine a possible causal contribution of sensory and motor regions during speech perception. Our work highlights the involvement of sensory and motor areas when performing orofacial gestures and during vowel production and perception. Adaptive effects of these motor, auditory and somatosensory regions during repeated orofacial movements and in vowel perception and production suggest the existence of common adaptive mechanisms involved in the online control of perceived and produced speech gestures. Finally, we demonstrated a causal and functional role of the sensorimotor regions of the dorsal pathway in speech categorization. Taken together, our results emphasize the distributed sensorimotor nature of cerebral representations of speech units. Key words: speech perception and production, vowels, orofacial motor control, sensorimotor interactions, neurocognitive representations and maps, fMRI, TMS.

Thomas G. Brown, Ph.D., co-directeur de recherche / Objectifs : La capacité en matière de prise de décisions des récidivistes de conduite avec capacités affaiblies (CCA) semble les distinguer des non-contrevenants, particulièrement dans des situations ambiguës à haut risque, telles que la CCA. Cette étude exploratoire vise à vérifier l’hypothèse selon laquelle les récidivistes de CCA (R) auraient une moins bonne capacité de prise de décisions et une plus faible réponse de conductibilité électrodermale par anticipation à la tâche Iowa Gambling Task (IGT) que les non-contrevenants (C). Méthode : Vingt-trois récidivistes et 24 non-contrevenants ont été recrutés. Leur âge moyen (± É.T.) était 44.17(10.03) et 37.29 (10.60) ans respectivement. Les participants devaient être âgés de 18 ans ou plus, et avoir eu deux condamnations pour CCA ou plus pour le groupe R, et zéro CCA et un permis de conduire pour le groupe C. Les participants ont effectué I’IGT, une tâche neurocognitive de prise de décisions comprenant 100 sélections de cartes divisées en cinq blocs pour les analyses. On a comparé la performance du groupe R versus le groupe C à l’aide d’une ANOVA à mesures répétées [2 (groupe) x 5 (blocs)]. On a évalué la performance durant les blocs 1 & 2 (décisions dans l’ambiguïté) et blocs 3-5 (décisions sous haut risque) en utilisant des tests t post-hoc. Finalement, on a mesuré leur réponse de conductibilité électrodermale (RCEA) durant l’IGT. Résultats : L’ANOVA à mesures répétées des blocs 1 à 5 a révélé un effet significatif de l’interaction groupe par bloc, F(1,45)=5.28, p=.03, état carré =.11. Les tests t post hoc ont révélé une différence significative entre les groupes pour la combinaison des blocs 3 à 5, t(45) = 3.38, p = .002. Un effet d’interaction significatif a été détecté pour la RCEA des récidivistes de CCA versus celle des non-contrevenants, F(8,160)=2.33, p=.02, état carré =.10. Conclusion : Les récidivistes de CCA performent moins bien que les non-contrevenants à l’IGT. Ils persistent à prendre des décisions basées sur le potentiel de gains immédiats et négligent donc les risques de pertes. Ceci suggère qu’ils ont des déficits en matière de prise de décision, ce qui, en tant que groupe, les différencie des non-contrevenants. Une difficulté en matière de prise de décisions pourrait expliquer en partie le comportement impulsif fréquemment associé au récidivisme de CCA. Finalement, puisque les analyses de RCEA manquaient de puissance statistique, il est possible que de plus grands échantillons puissent permettre d’observer des différences entre les groupes de participants dans l’analyse de RCEA. / Objectives: Poor decision making in ambiguous high-risk situations, such as driving while impaired (DWI) by alcohol, may differentiate DWI recidivists from non-offenders. In this study, we test the hypothesis that DWI recidivists (R) will exhibit poorer decision-making performance on the Iowa Gambling Task (IGT), and in line with the Somatic Marker Hypothesis, weaker anticipatory somatic activation (using skin conductance response as index) than non-offenders (C, comparison group). Methods: DWI recidivists and non-DWI control drivers were recruited, [R (n=23) and C (n=24), mean ages (± SD) 44.17(10.03) and 37.29 (10.60) years respectively]. Participant selection criteria included ≥ 18 years old and ≥2 DWI convictions for group R and 0 DWI convictions lifetime and a driver’s license for group C. The participants performed the IGT, a decision-making neurocognitive task containing 100 card selection trials that we divided into 5 blocks for analyses. A 2 (group) x 5 (blocks) repeated measures ANOVA was used to compare group R performance on the IGT versus group C, followed by post hoc independent t-tests on aggregated blocks 1-2 (decision under ambiguity) & 3-5 (decision under high risk) to identify the source of group X block significant interactions. Two 3 (group) x 5 (blocks) repeated measures ANOVAs (for good decks and for bad decks) were used to compare the aSCR of groups C and R. Results: ANOVA repeated measures on blocks 1 to 5 produced a significant effect of group by block interaction F(1,45)=5.28, p=.03, partial ƞ2 =.11. Post hoc t-tests on aggregated blocks 3 to 5 were statistically significant, t(45) = 3.38, p = .002. A significant group x block interaction effect was found for good decks aSCR, F(8,160)=2.33, p=.02, partial ƞ2 =.10 . Conclusion: DWI recidivists performed more poorly than controls on the IGT, persistently making decisions based on potential immediate gains and neglecting associated loss risks and long-term outcome. This suggests they have reduced neurocognitive decision-making capacities distinguishable from the general population. While DWI recidivists’ behaviour appears as impulsive, these results suggest that their behaviour pattern involves decision-making difficulties. Larger sample sizes may be needed to detect a between-group effect in the aSCR analyses, as they were considerably underpowered.

Objectifs : La capacité en matière de prise de décisions des récidivistes de conduite avec capacités affaiblies (CCA) semble les distinguer des non-contrevenants, particulièrement dans des situations ambiguës à haut risque, telles que la CCA. Cette étude exploratoire vise à vérifier l’hypothèse selon laquelle les récidivistes de CCA (R) auraient une moins bonne capacité de prise de décisions et une plus faible réponse de conductibilité électrodermale par anticipation à la tâche Iowa Gambling Task (IGT) que les non-contrevenants (C). Méthode : Vingt-trois récidivistes et 24 non-contrevenants ont été recrutés. Leur âge moyen (± É.T.) était 44.17(10.03) et 37.29 (10.60) ans respectivement. Les participants devaient être âgés de 18 ans ou plus, et avoir eu deux condamnations pour CCA ou plus pour le groupe R, et zéro CCA et un permis de conduire pour le groupe C. Les participants ont effectué I’IGT, une tâche neurocognitive de prise de décisions comprenant 100 sélections de cartes divisées en cinq blocs pour les analyses. On a comparé la performance du groupe R versus le groupe C à l’aide d’une ANOVA à mesures répétées [2 (groupe) x 5 (blocs)]. On a évalué la performance durant les blocs 1 & 2 (décisions dans l’ambiguïté) et blocs 3-5 (décisions sous haut risque) en utilisant des tests t post-hoc. Finalement, on a mesuré leur réponse de conductibilité électrodermale (RCEA) durant l’IGT. Résultats : L’ANOVA à mesures répétées des blocs 1 à 5 a révélé un effet significatif de l’interaction groupe par bloc, F(1,45)=5.28, p=.03, état carré =.11. Les tests t post hoc ont révélé une différence significative entre les groupes pour la combinaison des blocs 3 à 5, t(45) = 3.38, p = .002. Un effet d’interaction significatif a été détecté pour la RCEA des récidivistes de CCA versus celle des non-contrevenants, F(8,160)=2.33, p=.02, état carré =.10. Conclusion : Les récidivistes de CCA performent moins bien que les non-contrevenants à l’IGT. Ils persistent à prendre des décisions basées sur le potentiel de gains immédiats et négligent donc les risques de pertes. Ceci suggère qu’ils ont des déficits en matière de prise de décision, ce qui, en tant que groupe, les différencie des non-contrevenants. Une difficulté en matière de prise de décisions pourrait expliquer en partie le comportement impulsif fréquemment associé au récidivisme de CCA. Finalement, puisque les analyses de RCEA manquaient de puissance statistique, il est possible que de plus grands échantillons puissent permettre d’observer des différences entre les groupes de participants dans l’analyse de RCEA. / Objectives: Poor decision making in ambiguous high-risk situations, such as driving while impaired (DWI) by alcohol, may differentiate DWI recidivists from non-offenders. In this study, we test the hypothesis that DWI recidivists (R) will exhibit poorer decision-making performance on the Iowa Gambling Task (IGT), and in line with the Somatic Marker Hypothesis, weaker anticipatory somatic activation (using skin conductance response as index) than non-offenders (C, comparison group). Methods: DWI recidivists and non-DWI control drivers were recruited, [R (n=23) and C (n=24), mean ages (± SD) 44.17(10.03) and 37.29 (10.60) years respectively]. Participant selection criteria included ≥ 18 years old and ≥2 DWI convictions for group R and 0 DWI convictions lifetime and a driver’s license for group C. The participants performed the IGT, a decision-making neurocognitive task containing 100 card selection trials that we divided into 5 blocks for analyses. A 2 (group) x 5 (blocks) repeated measures ANOVA was used to compare group R performance on the IGT versus group C, followed by post hoc independent t-tests on aggregated blocks 1-2 (decision under ambiguity) & 3-5 (decision under high risk) to identify the source of group X block significant interactions. Two 3 (group) x 5 (blocks) repeated measures ANOVAs (for good decks and for bad decks) were used to compare the aSCR of groups C and R. Results: ANOVA repeated measures on blocks 1 to 5 produced a significant effect of group by block interaction F(1,45)=5.28, p=.03, partial ƞ2 =.11. Post hoc t-tests on aggregated blocks 3 to 5 were statistically significant, t(45) = 3.38, p = .002. A significant group x block interaction effect was found for good decks aSCR, F(8,160)=2.33, p=.02, partial ƞ2 =.10 . Conclusion: DWI recidivists performed more poorly than controls on the IGT, persistently making decisions based on potential immediate gains and neglecting associated loss risks and long-term outcome. This suggests they have reduced neurocognitive decision-making capacities distinguishable from the general population. While DWI recidivists’ behaviour appears as impulsive, these results suggest that their behaviour pattern involves decision-making difficulties. Larger sample sizes may be needed to detect a between-group effect in the aSCR analyses, as they were considerably underpowered. / Thomas G. Brown, Ph.D., co-directeur de recherche

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est le cancer le plus fréquent chez les enfants. Malgré le fait que plus de 80% des enfants atteints de LLA sont aujourd'hui guéris de leur maladie, ce succès a toutefois un prix élevé, car l’exposition aux médicaments cytotoxique et/ou à l’irradiation pendant une période vulnérable du développement de l’enfant peut entraîner des conséquences à long terme. En effet, environ 60% des enfants ayant survécu à une LLA devront vivre avec des problèmes de santé liés au traitement, également appelés effets indésirables tardifs (late-adverse effects, LAEs). Parmi ces derniers, on notera des problèmes métaboliques, l’ostéoporose, une altération des fonctions cognitives ou cardiaques, ainsi que la dépression et l’anxiété. Si certains survivants ne présentent aucune de ces complications, d'autres peuvent en avoir plusieurs. Différents facteurs peuvent contribuer à cette variabilité, notamment le traitement reçu, les caractéristiques de la maladie, les habitudes de vie et, surtout, la constitution génétique du patient. Ce projet s'est concentré sur les biomarqueurs génétiques permettant d'identifier les individus les plus susceptibles de souffrir de LAEs. Récemment, une étude exhaustive (évaluations cliniques, psychosociales et biochimiques) s’est déroulée au CHU Sainte-Justine pour caractériser chacune de ces morbidités chez 250 survivants de la LLA de l'enfant (cohorte PETALE). De plus, on a obtenu le profil génétique de chaque participant. Nous avons utilisé cet ensemble de données et des outils statistiques et bio-informatiques pour réaliser des études d'association comparant la fréquence des variants génétiques chez les survivants ayant développé ou non des LAEs; en particulier, les complications cardiovasculaires et neurocognitives, ainsi que les troubles de l'humeur tels que l'anxiété et la dépression. D'autres facteurs de risque tels que les caractéristiques de traitement et/ou de la leucémie ont été pris en compte lors de l'analyse pour dériver les meilleurs prédicteurs génétiques. Ainsi, en utilisant l'approche des gènes candidats, nous avons identifié les variants communs des gènes MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2 et PCDHB10 qui étaient associés à des déficits de performance des tests neurocognitifs, tandis que les variants des gènes SLCO1B1 et EPHA5 étaient associés à l'anxiété et à la dépression. Deux variants, rs1805087 dans le gène MTR et rs58225473 dans le gène CACNB2 sont particulièrement intéressants, car ces associations ont été validées dans la cohorte de réplication SJLIFE (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). Les analyses d'association ont été complémentées par une étude d'association à l'échelle de l'exome, qui a identifié plusieurs gènes supplémentaires comme des modulateurs potentiels du risque de développer des complications neurocognitives liées au traitement (gènes AK8 et ZNF382), ainsi que l'anxiété et la dépression (gènes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1 et PCMTD1). Le variant rs61732180 du gène ZNF382 a ensuite été validé dans la cohorte de réplication SJLIFE. Également, nous avons effectué des analyses d’association concernant les complications cardiaques liées au traitement qui ont identifié plusieurs nouveaux marqueurs associés à ces complications dans les gènes TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2 et ZNF267. De plus, nous avons résumé les connaissances actuelles sur les marqueurs pharmacogénomiques qui ont été associés aux effets de cardiotoxicités, induites par les anthracyclines, qui affectent les patients atteints de cancer pédiatrique. Nous avons également inclus un aperçu de l'applicabilité des résultats rapportés, notamment ceux qui ont été validés dans la cohorte PETALE. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux complications qui surviennent après une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Nous avons appliqué des approches bio-informatiques et statistiques similaires pour obtenir un profil plus complet de la composante génétique derrière ces complications potentiellement mortelles. Ainsi, une étude d'association à l'échelle de l'exome a été réalisée dans une cohorte de patients pédiatriques subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques après un régime de conditionnement contenant du busulfan. Nous avons identifié de nouvelles variations génétiques conférant un risque plus élevé de syndrome d'obstruction sinusoïdale (notamment dans les gènes UGT2B10, BHLHE22, et KIAA1715) et de maladie aiguë du greffon contre l'hôte (dans les gènes ERC1, PLEK, NOP9 et SPRED1), qui pourraient être utiles pour des stratégies personnalisées de prévention et de traitement. Ces travaux contribuent à la compréhension de l'influence des facteurs génétiques sur le risque de développer des complications liées au traitement, tant au cours du traitement qu'à long terme. De plus, les marqueurs génétiques signalés ainsi que d'autres facteurs de risque connus peuvent conduire à des modèles de prédiction identifiant les patients à risque accru de ces complications. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer in children. Even though more than 80% of children with ALL are now cured of their disease, this success comes at a high price as exposure to cytotoxic drugs and/or radiation during a vulnerable period of child development may have long-term consequences. In fact, approximately 60% of children who survive ALL will have to live with treatment-related health problems, also called late-adverse effects (LAEs). These include metabolic problems, osteoporosis, impaired cardiac or cognitive functions, as well as depression and anxiety. While some survivors do not have any of these complications, others may have more than one. Different factors can contribute to this variability, in particular, the treatment received, the characteristics of the disease, the lifestyle, and, above all, the genetic makeup of the patient. This project focused on genetic biomarkers capable of identifying the individuals most likely to suffer from LAEs. Recently, an exhaustive study (clinical, psychosocial, and biochemical evaluations) took place at Sainte-Justine University Health Center (Montreal, Canada), with the goal to characterize each of these morbidities in 250 survivors of childhood ALL (PETALE cohort). In addition, the genetic profile of each participant was obtained, and we used statistical and bioinformatics tools to perform association studies on this dataset in order to compare the frequency of genetic variants in survivors with or without LAEs. We evaluated cardiovascular and neurocognitive complications, as well as mood disorders such as anxiety and depression. Other risk factors, such as treatment and/or leukemia characteristics were also considered during the analysis to derive the best genetic predictors. Thus, using the candidate gene approach, we identified common variants in the MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2, and PCDHB10 genes that were associated with deficits in neurocognitive tests performance, whereas variants in the SLCO1B1 and EPHA5 genes were associated with anxiety and depression. Two variants, rs1805087 in the MTR gene and rs58225473 in the CACNB2 gene, are of particular interest since these associations were validated in an independent SJLIFE replication cohort (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). The association analyses were complemented by an exome-wide association study, which identified several additional genes as potential modulators of the risk of developing treatment-related neurocognitive complications (genes AK8 and ZNF382), as well as anxiety and depression (genes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1, and PCMTD1). Variant rs61732180 in the ZNF382 gene was further validated in the replication SJLIFE cohort. To a great extent, we performed association analyses regarding treatment-related cardiac complications which identified several novel markers associated with these toxicities in the TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2, and ZNF267 genes in survivors of childhood ALL. In addition, we summarized the current knowledge on pharmacogenomic markers related to anthracycline-induced cardiotoxicity affecting pediatric cancer patients. We also included a brief overview of the applicability of reported findings to the PETALE cohort, validating several of them. Besides, we were interested in the complications that arise after a hematopoietic stem cell transplantation. We applied similar bioinformatics and statistical approaches to gain a more complete insight into the genetic component behind these life-threatening complications. Thus, an exome-wide association study was performed in a cohort of pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation following a conditioning regimen containing busulfan. Our results identified new genetic variations conferring a higher risk of sinusoidal obstruction syndrome (notably in the UGT2B10, BHLHE22, and KIAA1715 genes) and acute graft-versus-host disease (ERC1, PLEK, NOP9, and SPRED1 genes), which could be useful for personalized prevention and treatment strategies. This work contributes to the understanding of the influence of genetic factors on the risk of developing treatment-related complications, both during treatment and in the long term. Furthermore, the reported genetic markers along with other known risk factors can lead to prediction models identifying patients at increased risk for these complications.