Cardiovascular disease is the leading cause of mortality in the developed world with up to fifty percent of cases being due to sudden cardiac death. Changes in sympatho-vagal balance underpin many cardiovascular conditions including heart failure and myocardial infarction. Neuraxial modulation of the autonomic nervous system is an emerging therapy to prevent ventricular arrhythmias, the main cause of sudden cardiac death. <b>Chapter One</b> reviews our current understanding of how the cardiac autonomic nervous system influences ventricular arrhythmogenesis. A particular focus was on the controversial role of cholinergic receptors and nitric oxide (NO) in parasympathetic protection from ventricular arrhythmias. Tetrahydrobiopterin (BH₄), a critical cofactor for both tyrosine hydroxylase and NO synthases, and the co-transmitter neuropeptide-Y (NPY) may also influence sympathetic triggering of ventricular arrhythmias. This leads to the specific aims of the thesis which were to determine the mechanisms of the cholinergic antifibrillatory effect, investigate the role of cotransmission in arrhythmogenesis and, the mechanistic role of BH4 in autonomic cardiovascular control. <b>Chapter Two</b> detailed the experimental approach taken to investigate the hypotheses. A novel Langendorff heart preparation was developed with intact autonomic nerves to investigate how the stable analogue of acetylcholine, carbamylcholine (CCh) raises ventricular fibrillation threshold (VFT) and whether exogenous or endogenously released NPY lowers VFT. These actions are further investigated using optical mapping, dye free imaging of ventricular cell monolayers, immunohistochemistry, ELISA assays and measurements of NO metabolite production. To investigate the role of BH4 in the sympathetic control of the heart, an IRES-cre recombinase strategy was used to produce genomic deletion of GCH1 (the gene encoding BH4) in sympathetic neurons. Biopterins and plasma catecholamines were measured using HPLC, and blood pressure and heart rate via tail cuff plethysmography. <b>Chapter 3</b> showed that CCh increased VFT, prolonged action potential duration and flattened the electrical restitution curve. This effect required stimulation of both muscarinic and nicotinic receptors and the generation of nNOS derived NO utilising a cGMP dependent pathway. These observations are in keeping with established evidence demonstrating the obligatory role of the muscarinic receptor and indicate that the role of NO is likely to be via modulation of cholinergic neurotransmission. <b>Chapter 4</b> studied the role of the sympathetic co-transmitter NPY. NPY has been shown to increase ventricular myocyte calcium dynamics. Plasma levels are also increased post myocardial infarction and during heart failure, and correlate with outcomes. Perfusion of NPY decreased VFT via a Y1 receptor dependent mechanism and increased arrhythmic activity in myocyte monolayers. Direct sympathetic stimulation resulted in NPY release and remained pro-arrhythmic despite &beta;-blockade, an effect that could be abolished by combined &beta;-Y₁ receptor blockade. These observations indicated that NPY may be a novel, pro-arrhythmic trigger amenable to therapeutic pharmacological modulation. <b>Chapter 5</b> details the generation and phenotyping of two tissue specific Gch1 knockout mouse models. Whilst one model failed to produce significant lowering of BH₄ in sympatho-adrenal tissue, the other did result in a marked neuro-motor phenotype. A biochemical rescue or alternative genomic modification approach would be required to study the cardiovascular phenotype of sympathetic Gch1 deletion in more detail. <b>Chapter 6</b> is a concluding discussion summarising the main findings of the thesis, placing them in a clinical context and discussing avenues for further research.

The auditory temporal processing deficits associated with age-dependent hearing decline have been increasingly attributed to issues beyond peripheral hearing loss. Age-related hearing loss (ARHL), also known as presbycusis, is linked with changes in the expression of both excitatory and inhibitory neurotransmitters in the central auditory system. There are also age-related changes in the expression and function of the ion channels which mediate action potential firing. The slow, Ca2+ activated, K+ channels of the BK-type are essential in controlling both neurotransmitter release and neural communication via alteration of action potential durations, firing frequency, and neural adaptation. There are many subsets of this type of ion channel located throughout the body, and though it is evident that these channels are involved in cellular activation within the peripheral auditory system, little is known about their contribution to auditory processing in the brain. There is a need for further understanding of the functional involvement and mechanisms of neurotransmitter loss and how this relates to the BK channel and auditory disorders such as presbycusis and tinnitus (the perception of a phantom sound). My research focused on investigating how the downregulation of neurotransmitter production and the reductions in BK channel expression affect ARHL. I also evaluated a custom BK-channel modulating peptide as a path towards a possible therapeutic intervention for age-related hearing loss. This custom peptide is especially useful because it reduces the potential for serious side effects, due to mechanisms which best mimic natural occurring peptide systems. The initial investigation described in this dissertation measured auditory system changes in aged mice that occurred following a drug-induced increase in the availability of the inhibitory neurotransmitter GABA. This increase in GABA decreased minimum response thresholds in the auditory midbrain of aged mice, bringing them to levels seen in young adult animals. The other changes that occurred following increased GABA availability were increased acoustically driven neuronal firing rates, frequency-dependent decreases in spontaneous rates, and increases in the symmetry of the receptive fields. The return of clear and fine-tuned acoustically-evoked responses in aged mice was a major finding of this experiment. The second phase of the dissertation built on this demonstration that modulation of the aged auditory system was possible by changing neurotransmitter levels. This second portion of the study focused on how a novel potent neuropeptide (LS3), which increases the probability of the BK channel remaining in the closed conformational state, might invoke alterations in auditory-evoked responses. First, the LS3 neuropeptide was used to modify addictive behavior in the C. Elegans; followed by evaluation of in vitro changes to a human cell line. This study then confirmed that LS3 is a potent BK channel modulator with a greater affinity than those known toxins classified as high-affinity toxins. In vivo testing demonstrated that LS3 could rapidly cross the blood-brain barrier (BBB) following systemic injections, where it altered auditory evoked activity in a manner similar to that of the direct application to the dura over the midbrain. This work demonstrates that the BK channel is highly responsible for the control of auditory-evoked neurological processes, and that a potent BK channel modulator may be useful for the treatment of certain neurological disorders. The third study was designed to confirm that the BK channel plays an important role in sound-evoked activity generated in the auditory midbrain, by testing the effects of a general BK channel pore blocker, PAX. The results established that the BK channel is vital for sound processing in the midbrain of young adult mice, and is responsible for the maintenance of receptive field properties. I also evaluated the role it plays in temporal processing, which is an underlying mechanism for the processing of neurologically-relevant complex acoustic signals such as speech. Here, blocking of the channel increased (worsened) the threshold for the detection of a silent gap-in-noise and the neural recovery functions that occurred following the stimuli. The fourth study significantly expanded the in vivo testing of the custom peptide channel blocker, LS3, and added a behavioral measure of changes to auditory perception in addition to the electrophysiology recordings. The auditory-evoked receptive fields from midbrain neurons were modulated in a dose-dependent manner following the application of LS3. The neural recordings took place in the inferior colliculus, where the dorsal region responds to low-frequency sounds and ventral areas to high frequencies. The LS3-induced suppression or enhancement of evoked responses was different for the various tonotopic regions of the auditory midbrain. The improvements shown in receptive fields and improvement in auditory perception indicates a plausible route for direct translational treatment of auditory disorders through small custom peptide therapeutics. These studies provide supportive information about how auditory evoked responses in the midbrain, including the coding of different sound features, are affected by the down-regulation of a key inhibitory neurotransmitter (GABA), and how GABA-dependent neural evoked responses are altered in older mice through the modulation of BK channel activity.

Comprendre les mécanismes mis en place au sein du système nerveux pour générer des répertoires locomoteurs complexes reste l'un des grands défis des neurosciences systémiques. Le travail présenté dans ce manuscrit vise à comprendre comment les neurones de la moelle épinière contribuent à la production et à la modulation de l'activité locomotrice. Pour répondre à ce problème, nous utilisons le poisson-zèbre comme organisme modèle et avons développé de nouvelles approches génétiques et optiques afin de disséquer l'architecture du circuit formé par une classe de neurones sensoriels de la moelle et qui est conservée chez tous les vertébrés. Ces neurones sont appelés les neurones au contact du liquide céphalo-rachidien (Nc-LCR) et nous proposons de sonder leur(s) fonction(s) in vivo. Ces neurones sensoriels forment une interface unique entre le liquide céphalo-rachidien et le réseau de neurones impliqué dans le contrôle du mouvement dans la moelle épinière. Cependant, leur diagramme de connectivité demeure complètement inconnu. Afin de comprendre comment ces " Nc-LCR ou CSF-cNs " modulent la locomotion chez les vertébrés, nous avons développé un projet combinant des approches génétiques, électrophysiologiques, d'imagerie, et d'analyse du comportement, afin de cartographier le circuit qu'elles forment avec les neurones de la moelle épinière. Nos résultats montrent que les CSF-cNs projettent sur de nombreux éléments du centre générateur de rythme de la moelle. Notre approche révèle également la capacité des CSF-cNs à moduler la locomotion selon l'état dans lequel se trouve l'animal, une propriété caractéristique des circuits proprioceptifs dans la moelle épinière. / Understanding how the central nervous system generates motor sequences, coordinates limbs and body orientation in an ever-changing environment, while adapting to sensory cues remains a central question in the field of systems neuroscience. The work presented here aims to understand how local sensory neurons in the spinal cord contribute to the production and/ or the modulation of locomotor activity. We focused our work on a conserved class of spinal sensory neurons termed cerebrospinal fluid contacting neurons (CSF-cNs). These neurons lie at the interface between the CSF and spinal interneurons controlling motor output and represent an interesting yet poorly understood sensorimotor loop in the vertebrate spinal cord. However, the connectivity of CSF-cNs remains completely uncharacterized. To understand how CSF-cNs modulate locomotion in vertebrates, we combined genetics, imaging, optogenetics, electrophysiology, and behavior analysis to map the functional connectivity of these sensory neurons and test their function in the zebrafish larva. Our results demonstrate that CSF-cNs target several elements thought to be part of the locomotor central pattern generator in zebrafish, including glutamatergic spinal neurons involved in slow and fast swimming. We show that CSF-cNs can modulate the duration and occurrence of spontaneous locomotor events in a state dependent manner and tune the frequency of evoked fast escape responses. Altogether our work dissecting sensorimotor integration in the spinal cord bridged single cell function in vivo to behavior in zebrafish and should contribute to a better understanding of the role of sensory feedback during locomotion in vertebrates.

No description available.

This thesis deals with the treatment of chronic pain by using neuromodulation, where a external generator is used in a trial period. In the first section the principle of pain management is described and then the main nature of neuromodulation. The possibilities of chronic pain suppression are described, where we are mainly dealing with neurostimulation (stimulation with electric current). For better understanding, examples of neurostimulation usage are shown, where and in what problems it is used. Because this work deals with an external generator for a trial period (a trial system), the possibilities of testing electric impulses are described, which are then used in a implantable generator IPG. The requirements for such a external generator are also described, which are important for the design of such a device. The design of the device is firstly modeled by a block scheme, where function of the separate blocks is described and afterwards, the entire design of the external generator for neuromodulation is given. The test sample of the external generator is manufactured and tested.

La douleur neuropathique centrale est une affection fréquente dont le traitement est complexe. En raison d’un important taux de résistance aux traitements pharmacologiques, des techniques de neuromodulation ont été développées. Parmi elles, on retrouve les stimulations du cortex moteur primaire (ou gyrus précentral), invasive (i.e. stimulation électrique épidurale, eMCS) et non-invasive (i.e. stimulation magnétique transcrânienne répétitive, rTMS). Ces techniques restent limitées par différents paramètres. La rTMS a principalement été étudiée à travers des séances uniques, et son efficacité comme moyen thérapeutique au long cours reste mal connue. La eMCS souffre d’un manque de prédicteurs individuels d’efficacité suffisamment robustes pour sélectionner à bon escient les candidats à la chirurgie. Enfin, le cortex moteur primaire est une cible de découverte empirique, et d’autres cibles sont à envisager pour améliorer les résultats de ces neuromodulations corticales. Notre travail avait pour objectif l’amélioration des connaissances vis à vis de ces différentes limites. Il s’est articulé autour de 3 axes principaux :- L’étude de la rTMS en séances répétées, au long cours, comme moyen thérapeutique à part entière. - L’étude de la rTMS en séances répétées comme moyen de prédiction de la réponse antalgique à la eMCS.- Le développement de méthodes permettant la localisation fiable et reproductible du cortex pré-frontal dorsolatéral comme cible alternative de stimulation. / Central neuropathic pain is a frequent and hard to treat condition. Because of a large amount of drug-refractoriness, neuromodulation techniques have been developed. Among them, the mostly used is motor cortex stimulation, which can be both invasive (epidural motor cortex stimulation (eMCS)) and non-invasive (repetitive magnetic transcranial stimulation (rTMS)). These techniques remain limited by different problems: On one side, rTMS has been mainly studied through unique session practice and its use for pain therapy in a long-term scale remains not well understood. On the other side, eMCS suffers from a lack of predictability: A great proportion of patients present an insufficient relief, making eMCS less and less used. Finally, the motor cortex target is a chance discovery, and some other targets could be intended to improve the results. This work had the increase of knowledge about cortical stimulations as a main goal, especially about their different limitations. This work concentrated on 3 aims: - The study of chronic, repeated sessions of rTMS, used as a long-term tool for pain therapy. - The study of repeated rTMS sessions to predict eMCS.- The development of reliable tool to help to localize others cortical targets.

In zahlreichen Kontexten wie Leistungs-, Gesundheits-, Freizeit-, Schul- oder Rehabilitationssport werden ständig Fertigkeiten neu gelernt, stabilisiert oder vervollkommnet. Zudem bestehen in den meisten der genannten Anwendungsfelder Anforderungen an eine hohe zeitliche Ökonomie und Effizienz des Lernprozesses. Folgerichtig werden der Untersuchung von motorischen Lernprozessen und den Möglichkeiten ihrer Beeinflussung beträchtliche Forschungsans-trengungen gewidmet. Obwohl Ausdauerinterventionen als eine vielversprechende Interventionsstrategie betrachtet werden, um im Gehirn günstige Voraussetzungen für zukünftige motorische Lernprozesse zu schaffen, gibt es zu dieser Thematik momentan kaum Studien. Vorliegende Arbeit setzt an diesem Erkenntnisdefizit an und will einen Beitrag zu den Fragen leisten, ob und über welche Mechanismen Ausdauerinterventionen motorische Lernprozesse beeinflussen. Zur Erreichung dieses Ziels wurden eine Querschnitt- sowie eine Längsschnittstudie komplementär eingesetzt. In beiden Studien wurden einheitlich eine etablierte Aufgabe zur Erfassung motorischer Lernprozesse (Stabilometer) sowie nichtinvasive Verfahren der strukturellen Magnetresonanztomographie des Gehirns (T1-gewichtete und diffusionsgewichtete Bildgebung) als Hauptmethoden genutzt. Die Ergebnisse vorliegender Arbeit zeigen u.a., (1) dass Variationen in der Struktur der grauen und weißen Hirnsubstanz vor dem Lernprozess zukünftige motorische Lernerfolge prädizieren, (2) dass durch eine kurzzeitige Ausdauerintervention die Lerngeschwindigkeit zukünftiger motorischer Lernprozesse förderlich beeinflusst werden kann und (3) dass dieser Effekt maßgeblich über Plastizität in primär sensomotorisch-assoziierten Bereichen der weißen Hirnsubstanz vermittelt wird.:Inhaltsverzeichnis DANKSAGUNG IV ABKÜRZUNGS- UND SYMBOLVERZEICHNIS VIII ABBILDUNGSVERZEICHNIS XI TABELLENVERZEICHNIS XIV 1 EINLEITUNG 1 1.1 Ausgangslage 1 1.2 Problemstellung 3 1.3 Ziele und Aufbau der Arbeit 6 2 WISSENSCHAFTLICHER SACHSTAND 9 2.1 Aktivitätsspezifische strukturelle Neuroplastizität 9 2.1.1 Strukturelle Neuroplastizität und motorisches Lernen 11 2.1.1.1 Mikrostrukturelle Adaptationen 11 2.1.1.2 Makrostrukturelle Adaptationen 12 2.1.2 Strukturelle Neuroplastizität und Ausdauer 15 2.1.2.1 Mikrostrukturelle Adaptationen 15 2.1.2.2 Makrostrukturelle Adaptationen 17 2.2 Individuelle Prädispositionen und motorische Lernprozesse - nature or nurture? 21 2.2.1 Die Hirnstruktur als Parameter zur Quantifizierung individueller Prädispositionen 21 2.2.2 Hirnstrukturelle Prädispositionen und motorisches Lernen 24 2.3 Neuromodulation und Ausdauer 26 2.3.1 Effekte von Ausdauerinterventionen auf motorische Lernprozesse - Verhaltensstudien 26 2.3.2 Laktat als Mediator und Modulator der Neuroplastizität - eine Hypothese 29 2.3.2.1 Laktatproduktion und -shuttling 30 2.3.2.2 Laktataufnahme im Gehirn und Bedeutung für den Metabolismus 31 2.3.2.3 Laktat als bedeutendes Signalmolekül im Gehirn 35 2.3.2.4 Bedeutung von erhöhten BDNF-Werten für neuroplastische Prozesse 38 2.4 Überlegungen zu einem neuroplastisch-wirksamen Belastungsgefüge von Ausdauerinterventionen 40 2.4.1 Belastungsintensität 41 2.4.2 Interventionsdauer und Rolle der Verbesserung der Ausdauerleistungsfähigkeit 42 2.4.3 Schlussfolgerungen 45 2.5 Methoden der strukturellen Magnetresonanztomographie 46 2.5.1 T1-gewichtete Bildgebung und Morphometrie 46 2.5.2 Diffusionsgewichtete Bildgebung 47 2.6 Zusammenfassung des theoretischen Teils und Arbeitshypothesen 50 2.6.1 Theorie zum Zusammenhang von Ausdauerinterventionen, Neuroplastizität und motorischer Lernfähigkeit 50 2.6.2 Allgemeine Forschungshypothesen 52 3 QUERSCHNITTSTUDIE 58 3.1 Untersuchungsmethodik 58 3.1.1 Untersuchungsdesign 58 3.1.2 Stichprobe 59 3.1.3 Untersuchungsmethoden/Messinstrumente 59 3.1.3.1 Erhebung und Präprozessierung der T1-gewichteten Bilder 59 3.1.3.2 Erhebung und Präprozessierung der diffusionsgewichteten Bilder 60 3.1.3.3 Traktographie 62 3.1.3.4 Lerntraining auf dem Stabilometer 63 3.1.4 Mathematisch-statistische Methode 64 3.1.4.1 Verhaltensdaten 65 3.1.4.2 Assoziation der grauen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 66 3.1.4.3 Assoziation der weißen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 67 3.2 Ergebnisdarstellung 68 3.2.1 Verhaltensdaten 68 3.2.2 Assoziation der grauen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 69 3.2.3 Assoziation der weißen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 72 3.2.4 Charakterisierung der FA-Befunde 75 3.3 Diskussion der Querschnittstudie 76 3.3.1 Diskussion der Verhaltensergebnisse 76 3.3.2 Diskussion des Hirnstruktur-Verhaltens-Zusammenhangs 77 3.3.2.1 Struktur-Verhaltens-Zusammenhang in der grauen Hirnsubstanz 78 3.3.2.2 Struktur-Verhaltens-Zusammenhang in der weißen Hirnsubstanz 79 3.3.2.3 Zusammenfassende Diskussion des Struktur-Verhaltens-Zusammenhangs 80 3.3.3 Limitationen und Ausblick 82 4 LÄNGSSCHNITTSTUDIE 85 4.1 Untersuchungsmethodik 85 4.1.1 Untersuchungsdesign 85 4.1.2 Stichprobe 86 4.1.3 Untersuchungsmethoden/ Messinstrumente 87 4.1.3.1 Erhebung und Präprozessierung der T1-gewichteten Bilder 88 4.1.3.2 Erhebung und Präprozessierung der diffusionsgewichteten Bilder 88 4.1.3.3 Ausdauer-Leistungsdiagnostik 91 4.1.3.4 Charakterisierung der Ausdauerintervention 93 4.1.3.5 Stabilometrie: Erfassung des Standgleichgewichts (Nintendo Wii) 96 4.1.3.6 Lerntraining auf dem Stabilometer 97 4.1.4 Mathematisch-statistische Methode 98 4.1.4.1 Prüfung auf Baseline-Unterschiede 98 4.1.4.2 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 2 99 4.1.4.3 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 3 100 4.1.4.4 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 4 102 4.1.4.5 Vorgehen zur Prüfung der Hypothesen 5 und 6 103 4.1.4.5.1 Welches Modell der Mediation wurde genutzt und welche Effekte wurden modelliert? 104 4.1.4.5.2 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 5 105 4.1.4.5.3 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 6 108 4.2 Ergebnisdarstellung 110 4.2.1 Gruppendifferenzen zu Baseline 110 4.2.2 Wirksamkeit der Intervention 112 4.2.3 Ausdauerinduzierte hirnstrukturelle Veränderungen 113 4.2.4 Verhaltensergebnisse des motorischen Lernens 118 4.2.5 Neuronale Korrelate der ausdauerinduzierten Beeinflussung motorischer Lernprozesse 119 4.2.5.1 Überprüfung von Hypothese 5 120 4.2.5.2 Überprüfung von Hypothese 6 123 4.3 Diskussion der Längsschnittstudie 126 4.3.1 Gruppencharakteristika und Effektivität der Intervention 126 4.3.2 Effekte der neuromodulatorischen Voraktivierung auf die Struktur der grauen und weißen Hirnsubstanz 127 4.3.2.1 Reduktion des regionalen Volumens der grauen Substanz im inferioren frontalen Gyrus 128 4.3.2.2 Keine Effekte im Hippokampus und im primären Motorkortex 130 4.3.2.3 Erhöhung des regionalen Volumens der grauen Substanz im Bereich des Hirnstamms 131 4.3.2.4 Keine Effekte in der weißen Hirnsubstanz 132 4.3.3 Verhaltensergebnisse des motorischen Lernens nach der neuromodulatorischen Voraktivierung 133 4.3.4 Zusammenhang zwischen ausdauerinduzierten Strukturänderungen und motorischer Lernleistung 135 4.3.4.1 Diskussion der Ergebnisse zu Hypothese 5 135 4.3.4.2 Diskussion der Ergebnisse zu Hypothese 6 138 5 METHODENKRITIK 140 5.1 Querschnittstudie 140 5.2 Längsschnittstudie 141 5.3 Methoden der strukturellen Magnetresonanztomographie 143 5.3.1 T1-gewichtete Bildgebung und VBM 143 5.3.2 Diffusionsgewichtete Bildgebung, TBSS und Traktographie 145 6 ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK 147 6.1 Resümee der Hauptergebnisse 147 6.2 Ausblick und Orientierungen für zukünftige Forschungsvorhaben 149 LITERATURVERZEICHNIS 153 ANHANG 180 Anhang 1: Studienübersicht zu struktureller Neuroplastizität und Ausdauer 182 Anhang 2: Supplementäre Materialien zur Querschnittstudie 186 Anhang 3: Supplementäre Materialien zur Längsschnittstudie 193 LEBENSLAUF 201 WISSENSCHAFTLICHE VERÖFFENTLICHUNGEN 203 VERSICHERUNG 204 / The acquisition, stabilization and perfection of motor skills is of particular relevance in many sport-related settings such as competitive or leisure time sports, disease prevention, rehabilitation as well as physical education. Importantly, the process of motor learning in most of the aforementioned contexts makes high demands on time-efficiency. As a consequence, a huge body of literature in movement and training science is devoted to motor learning and its optimization. Despite the fact that endurance exercise is considered to be a promising intervention strategy to facilitate motor learning, there is a surprisingly low number of studies dealing with this topic to date. Therefore, the aim of the present thesis was to examine whether, and if so by which mechanisms endurance exercise affects complex motor skill learning. A cross-sectional and a longitudinal study were conducted in order to investigate this research question. The main methods used in both of the aforementioned studies were a well-established task to investigate complex-motor skill learning (stabilometer) along with non-invasive structural magnetic resonance imaging (T1-weighted imaging and diffusion-weighted imaging). Amongst others, the main results of the present thesis are that (1) baseline-variations in gray and white matter predict future motor learning success, (2) a short endurance exercise intervention may facilitate the speed of complex motor skill learning and that (3) this effect of exercise on motor skill learning is mediated by neuroplastic changes in white matter, especially in sensorimotor-related fibre tracts.:Inhaltsverzeichnis DANKSAGUNG IV ABKÜRZUNGS- UND SYMBOLVERZEICHNIS VIII ABBILDUNGSVERZEICHNIS XI TABELLENVERZEICHNIS XIV 1 EINLEITUNG 1 1.1 Ausgangslage 1 1.2 Problemstellung 3 1.3 Ziele und Aufbau der Arbeit 6 2 WISSENSCHAFTLICHER SACHSTAND 9 2.1 Aktivitätsspezifische strukturelle Neuroplastizität 9 2.1.1 Strukturelle Neuroplastizität und motorisches Lernen 11 2.1.1.1 Mikrostrukturelle Adaptationen 11 2.1.1.2 Makrostrukturelle Adaptationen 12 2.1.2 Strukturelle Neuroplastizität und Ausdauer 15 2.1.2.1 Mikrostrukturelle Adaptationen 15 2.1.2.2 Makrostrukturelle Adaptationen 17 2.2 Individuelle Prädispositionen und motorische Lernprozesse - nature or nurture? 21 2.2.1 Die Hirnstruktur als Parameter zur Quantifizierung individueller Prädispositionen 21 2.2.2 Hirnstrukturelle Prädispositionen und motorisches Lernen 24 2.3 Neuromodulation und Ausdauer 26 2.3.1 Effekte von Ausdauerinterventionen auf motorische Lernprozesse - Verhaltensstudien 26 2.3.2 Laktat als Mediator und Modulator der Neuroplastizität - eine Hypothese 29 2.3.2.1 Laktatproduktion und -shuttling 30 2.3.2.2 Laktataufnahme im Gehirn und Bedeutung für den Metabolismus 31 2.3.2.3 Laktat als bedeutendes Signalmolekül im Gehirn 35 2.3.2.4 Bedeutung von erhöhten BDNF-Werten für neuroplastische Prozesse 38 2.4 Überlegungen zu einem neuroplastisch-wirksamen Belastungsgefüge von Ausdauerinterventionen 40 2.4.1 Belastungsintensität 41 2.4.2 Interventionsdauer und Rolle der Verbesserung der Ausdauerleistungsfähigkeit 42 2.4.3 Schlussfolgerungen 45 2.5 Methoden der strukturellen Magnetresonanztomographie 46 2.5.1 T1-gewichtete Bildgebung und Morphometrie 46 2.5.2 Diffusionsgewichtete Bildgebung 47 2.6 Zusammenfassung des theoretischen Teils und Arbeitshypothesen 50 2.6.1 Theorie zum Zusammenhang von Ausdauerinterventionen, Neuroplastizität und motorischer Lernfähigkeit 50 2.6.2 Allgemeine Forschungshypothesen 52 3 QUERSCHNITTSTUDIE 58 3.1 Untersuchungsmethodik 58 3.1.1 Untersuchungsdesign 58 3.1.2 Stichprobe 59 3.1.3 Untersuchungsmethoden/Messinstrumente 59 3.1.3.1 Erhebung und Präprozessierung der T1-gewichteten Bilder 59 3.1.3.2 Erhebung und Präprozessierung der diffusionsgewichteten Bilder 60 3.1.3.3 Traktographie 62 3.1.3.4 Lerntraining auf dem Stabilometer 63 3.1.4 Mathematisch-statistische Methode 64 3.1.4.1 Verhaltensdaten 65 3.1.4.2 Assoziation der grauen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 66 3.1.4.3 Assoziation der weißen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 67 3.2 Ergebnisdarstellung 68 3.2.1 Verhaltensdaten 68 3.2.2 Assoziation der grauen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 69 3.2.3 Assoziation der weißen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 72 3.2.4 Charakterisierung der FA-Befunde 75 3.3 Diskussion der Querschnittstudie 76 3.3.1 Diskussion der Verhaltensergebnisse 76 3.3.2 Diskussion des Hirnstruktur-Verhaltens-Zusammenhangs 77 3.3.2.1 Struktur-Verhaltens-Zusammenhang in der grauen Hirnsubstanz 78 3.3.2.2 Struktur-Verhaltens-Zusammenhang in der weißen Hirnsubstanz 79 3.3.2.3 Zusammenfassende Diskussion des Struktur-Verhaltens-Zusammenhangs 80 3.3.3 Limitationen und Ausblick 82 4 LÄNGSSCHNITTSTUDIE 85 4.1 Untersuchungsmethodik 85 4.1.1 Untersuchungsdesign 85 4.1.2 Stichprobe 86 4.1.3 Untersuchungsmethoden/ Messinstrumente 87 4.1.3.1 Erhebung und Präprozessierung der T1-gewichteten Bilder 88 4.1.3.2 Erhebung und Präprozessierung der diffusionsgewichteten Bilder 88 4.1.3.3 Ausdauer-Leistungsdiagnostik 91 4.1.3.4 Charakterisierung der Ausdauerintervention 93 4.1.3.5 Stabilometrie: Erfassung des Standgleichgewichts (Nintendo Wii) 96 4.1.3.6 Lerntraining auf dem Stabilometer 97 4.1.4 Mathematisch-statistische Methode 98 4.1.4.1 Prüfung auf Baseline-Unterschiede 98 4.1.4.2 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 2 99 4.1.4.3 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 3 100 4.1.4.4 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 4 102 4.1.4.5 Vorgehen zur Prüfung der Hypothesen 5 und 6 103 4.1.4.5.1 Welches Modell der Mediation wurde genutzt und welche Effekte wurden modelliert? 104 4.1.4.5.2 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 5 105 4.1.4.5.3 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 6 108 4.2 Ergebnisdarstellung 110 4.2.1 Gruppendifferenzen zu Baseline 110 4.2.2 Wirksamkeit der Intervention 112 4.2.3 Ausdauerinduzierte hirnstrukturelle Veränderungen 113 4.2.4 Verhaltensergebnisse des motorischen Lernens 118 4.2.5 Neuronale Korrelate der ausdauerinduzierten Beeinflussung motorischer Lernprozesse 119 4.2.5.1 Überprüfung von Hypothese 5 120 4.2.5.2 Überprüfung von Hypothese 6 123 4.3 Diskussion der Längsschnittstudie 126 4.3.1 Gruppencharakteristika und Effektivität der Intervention 126 4.3.2 Effekte der neuromodulatorischen Voraktivierung auf die Struktur der grauen und weißen Hirnsubstanz 127 4.3.2.1 Reduktion des regionalen Volumens der grauen Substanz im inferioren frontalen Gyrus 128 4.3.2.2 Keine Effekte im Hippokampus und im primären Motorkortex 130 4.3.2.3 Erhöhung des regionalen Volumens der grauen Substanz im Bereich des Hirnstamms 131 4.3.2.4 Keine Effekte in der weißen Hirnsubstanz 132 4.3.3 Verhaltensergebnisse des motorischen Lernens nach der neuromodulatorischen Voraktivierung 133 4.3.4 Zusammenhang zwischen ausdauerinduzierten Strukturänderungen und motorischer Lernleistung 135 4.3.4.1 Diskussion der Ergebnisse zu Hypothese 5 135 4.3.4.2 Diskussion der Ergebnisse zu Hypothese 6 138 5 METHODENKRITIK 140 5.1 Querschnittstudie 140 5.2 Längsschnittstudie 141 5.3 Methoden der strukturellen Magnetresonanztomographie 143 5.3.1 T1-gewichtete Bildgebung und VBM 143 5.3.2 Diffusionsgewichtete Bildgebung, TBSS und Traktographie 145 6 ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK 147 6.1 Resümee der Hauptergebnisse 147 6.2 Ausblick und Orientierungen für zukünftige Forschungsvorhaben 149 LITERATURVERZEICHNIS 153 ANHANG 180 Anhang 1: Studienübersicht zu struktureller Neuroplastizität und Ausdauer 182 Anhang 2: Supplementäre Materialien zur Querschnittstudie 186 Anhang 3: Supplementäre Materialien zur Längsschnittstudie 193 LEBENSLAUF 201 WISSENSCHAFTLICHE VERÖFFENTLICHUNGEN 203 VERSICHERUNG 204

Background Epidural fibrosis (EF) is defined as nonphysiological scar formation, usually at the site of neurosurgical access into the spinal canal, in intimate vicinity to and around the origin of the radicular sheath. From the very onset, EF behaves as a reparative inflammation causing, as a rule, symptoms of characteristic nature and clinical course (pain). Treatment of epidural fibrosis causing failed back surgery syndrome (FBSS) by neuromadulation technique is very expensive. Finding of suitable parameters for the indication of treatment is therefore very important. Aims The study is based on evidence of the importance of epidural fibrosis for the development of chronic pain. Research is also focused on the comparison of the range fibrosis and the effect of stimulation (spinal cord stimulation - SCS). The goal is to find a suitable selection factor for the indication of neuromodulation. Methods I. A double-blind prospective study was conducted to investigate a cohort of 200 patients requiring surgical treatment for intervertebral disc hernia (hernia disci intervertebralis). The patients were randomly and blindly divided into 2 groups, one on peroperatively applied local doses of a mixture containing corticosteroids, the other without such medication. All the requirements of a double-blind...

Background Epidural fibrosis (EF) is defined as nonphysiological scar formation, usually at the site of neurosurgical access into the spinal canal, in intimate vicinity to and around the origin of the radicular sheath. From the very onset, EF behaves as a reparative inflammation causing, as a rule, symptoms of characteristic nature and clinical course (pain). Treatment of epidural fibrosis causing failed back surgery syndrome (FBSS) by neuromadulation technique is very expensive. Finding of suitable parameters for the indication of treatment is therefore very important. Aims The study is based on evidence of the importance of epidural fibrosis for the development of chronic pain. Research is also focused on the comparison of the range fibrosis and the effect of stimulation (spinal cord stimulation - SCS). The goal is to find a suitable selection factor for the indication of neuromodulation. Methods I. A double-blind prospective study was conducted to investigate a cohort of 200 patients requiring surgical treatment for intervertebral disc hernia (hernia disci intervertebralis). The patients were randomly and blindly divided into 2 groups, one on peroperatively applied local doses of a mixture containing corticosteroids, the other without such medication. All the requirements of a double-blind...

Myocardial infarction (MI) is associated with remodeling of the heart and neurohumoral control systems. The objective of this study was to define time-dependent changes in intrinsic cardiac (IC) neuronal excitability, synaptic efficacy, and neurochemical modulation following MI. MI was produced in guinea pigs by ligation of the coronary artery and associated vein on the dorsal surface of the heart. Animals were recovered for 4, 7, 14, or 50. days. Intracellular voltage recordings were obtained in whole mounts of the cardiac neuronal plexus to determine passive and active neuronal properties of IC neurons. Immunohistochemical analysis demonstrated an immediate and persistent increase in the percentage of IC neurons immunoreactive for neuronal nitric oxide synthase. Examination of individual neuronal properties demonstrated that afterhyperpolarizing potentials were significantly decreased in both amplitude and time course of recovery at 7. days post-MI. These parameters returned to control values by 50. days post-MI. Synaptic efficacy, as determined by the stimulation of axonal inputs, was enhanced at 7. days post-MI only. Neuronal excitability in absence of agonist challenge was unchanged following MI. Norepinephrine increased IC excitability to intracellular current injections, a response that was augmented post-MI. Angiotensin II potentiation of norepinephrine and bethanechol-induced excitability, evident in controls, was abolished post-MI. This study demonstrates that MI induces both persistent and transient changes in IC neuronal functions immediately following injury. Alterations in the IC neuronal network, which persist for weeks after the initial insult, may lead to alterations in autonomic signaling and cardiac control.