Tendo seu início no íleo terminal onde se abre a papila ileal, o ceco é a porção inicial do intestino grosso onde ocorre parte da digestão da celulose proveniente da alimentação e a posterior absorção de seus produtos. O ceco de rato é uma estrutura sacciforme que apresenta partes distintas, tanto macroscópica quanto estruturalmente. O presente estudo teve como finalidade avaliar a densidade e a área do perfil celular dos neurônios mioentéricos em diferentes regiões do ceco de ratos adultos com sete meses de idade (384gr), utilizando as técnicas da Acetilcolinesterase, NADH e NADPH-diaforase. Para tanto o ceco foi dividido em quatro regiões: uma, próxima à ampola cecal (PA), uma, apical mesentérica (AM), uma, basal antimesentérica (BA) e outra apical antimesentérica (AA). Observou-se, que, no que diz respeito à densidade neuronal, existe diferença significativa para as regiões estudadas, sendo à região PA a que apresentou maior quantidade de neurônios com todas as técnicas utilizadas. Em média, nos 80 campos (17,92mm2) microscópicos contados, foram encontrados 1479 ± 357 neurônios acetilcolinesterásicos positivos, 717 ± 142 neurônios que se coram pela técnica da NADH-d e 240 ± 26 células nervosas que se coram pela técnica da NADPH-d. Com relação ao perfil celular dos neurônios, o teste de variância mostrou não haver diferença significativa entre as regiões. O menor e o maior perfil celular foi observado junto à região BA, em neurônios corados com as técnicas da AChE e NADPH-d respectivamente, tendo o menor perfil, 77,94µm2 e o maior, 1579,64µm2. Conforme a área do perfil celular, os neurônios foram agrupados em três classes: pequenos, médios e grandes. A classe mais freqüente em todos as regiões estudadas para as três técnicas foi a dos neurônios médios, chegando a 72,4% corados pela técnica da AChE junto à região AA, 68% na região PA para a técnica da NADH-d e 77,6% com a técnica da NADPH-d na região PA. Concluiu-se que, existe diferença regional na distribuição dos neurônios da parede do ceco do rato. / Beginning in the terminal ileum where the ileal papilla opens, the caecum is the initial portion of the large intestine, where part of the digestion of the cellulose coming from the food and the absorption of its products take place. This study had the purpose of evaluating the density and the cell profile area of the myoenteric neurons in different regions of the caecum of adult rats aging seven months (384 g body weight), using the techniques of acetylcholinesterase (AChE), NADH- and NADPH-diaphorase. For that, the caecum was divided into four regions: next to the caecal ampulla (PA), apical mesenteric (AM), basal antimesenteric (BA) and apical antimesenteric (AA). It was observed that, in what concerns the neuronal density, there is a significant difference for the regions studied, the PA region exhibiting the greatest amount of neurons with all the techniques employed. On average, in the 80 microscopic fields (17.92 m2) counted, 1,479 ± 357 neurons were found with AChE, 717 ± 142 with NADH-d and 240 ± 26 with NADPH-d. As for the cell profile of the neurons, the Variance Analysis showed that there is not a significant difference among the regions. The smallest and the largest cellular profiles were observed at the BA region with the techniques of AChE and NADPH-d, respectively, the smallest having 77.94 µm2 and the largest 1,579.64 µm2. According to the area of the cell profile, the neurons were grouped in three classes: small, medium and large. The most frequent class in all the regions studied and techniques employed was that of medium neurons, reaching 72.4% with AChE at the AA region, 68% in the PA region with NADH-d and 77.6% with NADPH-d in the PA region. Therefore, it was verified that there is a regional difference in the distribution of the neurons in the wall of the rat caecum.

Desde que surgiu, o computador vem sendo utilizado na modelagem de fenômenos em todas as áreas do conhecimento. Em neurociências, a modelagem computacional é utilizada para descrever, reproduzir e fazer previsões sobre o comportamento dos diferentes componentes do sistema nervoso. Assim como em outras áreas das ciências, este procedimento tem-se mostrado eficiente no estudo e aprimoramento das teorias a respeito da função cerebral. Com o crescente aumento do poder computacional, maiores e mais detalhados modelos podem ser construídos com um grau de realismo biológico cada vez maior. Neste trabalho, apresentamos modelos computacionais biologicamente plausíveis de neurônios corticais do sistema somestésico primário. Os modelos foram construídos com base no formalismo de Hodgkin-Huxley para a implementação de canais iônicos e na técnica de compartimentalização de Rall para modelar sua extensão espacial. Os parâmetros foram ajustados a partir de resultados experimentais 'in vivo' e 'in vitro' com neurônios, retirados da literatura. Os resultados das simulações mostraram que os modelos são biologicamente aceitáveis e de qualidade superior a de outros modelos construídos anteriormente, possibilitando a construção de modelos de redes neuronais em larga escala mais precisos. / Since its appearance, the computer has been used to model phenomena in all areas of knowledge. In neuroscience, computer modeling is used to describe, reproduce and predict behaviors of different components of the nervous system. As well as in other areas of sciences, this procedure has been shown to be efficient in the study and improvement of theories on brain function. With the increasing power of computers, larger and more detailed models can be constructed with an increasing degree of biological realism. In this work, we present biologically plausible computer models of cortical neurons from the primary somatosensory system. The models have been implemented based on the Hodgkin-Huxley formalism for ionic channels and the Rall´s compartmental technique for spatial extent. The parametrs have been adjusted based on in vivo and in vitro experimental results taken from the literature. Simulation results have shown that the models are biologically acceptable and of superior quality in comparison with previous models, allowing the construction of more precise large-scale neuronal network models.

Os objetivos do presente trabalho foram determinar a morfologia do plexo cardíaco e verificar se o coração de camundongos é alterado pela exposição à poluição atmosférica em relação ao peso, ao número de neurônios e gânglios. Camundongos foram mantidos em câmaras situadas próximas a vias de trafego intenso em São Paulo. Os animais foram divididos em 4 grupos (n=5) segundo a exposição à poluição atmosférica no período gestacional e/ou pós natal: ar filtrado (F-F), ar não filtrado (NF-NF), ar filtrado e ar não filtrado (F-NF) e ar não filtrado e ar filtrado (NF-F). Ao atingirem 120 dias de vida, os animais foram eutanasiados e seus corações removidos. O número de neurônios cardíacos assim como seu volume, volume do gânglio, área do neurônio, perímetro e o diâmetro de Feret máximo (FMax) e mínimo (FMin) foram estimados por meio de avaliações morfométricas e estereológicas. Os neurônios e gânglios cardíacos foram corados pelo método de Giemsa. As fibras colágenas foram identificadas pelo método de Picro-sirius sob luz polarizada. Verificou-se que as fibras colágenas tipo III são predominantes na cápsula do gânglio nos grupos NF-F e NF-NF. O peso corpóreo foi significativamente menor nos animais que foram expostos no período pós natal (F-NF, NF-NF) quando comparados aos grupos F-F e NF-F. A média do perímetro neuronal foi maior no grupo F-F que nos grupos expostos no período gestacional e pós natal (F-NF, NF-F e NF-NF). O FMax foi estatisticamente diferente entre o grupos expostos no período pós natal (F-NF e NF-NF) (p<0,05). Houve uma redução significativa no volume dos neurônios nos grupos F-NF e NF-NF. Os resultados permitem especular que a mudanças no controle autonômico do coração resultante da exposição à poluição atmosférica, pode ser relacionado a alterações no desenvolvimento do plexo cardíaco / The aims of the present study were to determine the cardiac plexus morphology and to test whether or not the heart of the mice alters in weight, neuronal and ganglia number with air pollution exposure. Mice were maintained in exposure chambers situated close to a busy crossroads in São Paulo. Animals were grouped in to four groups (n=5) according to prenatal and/or postnatal exposure to air pollution: filtered air (F-F); non-filtered air (NFNF); filtered and non-filtered air (F-NF); non-filtered and filtered air (NF-F). Reaching 120 days of life, the animals were euthanized for obtaining their hearts. The number of cardiac neurons as well as their volume, ganglion volume, neuron sectional area, perimeter and maximum (FMax) and minimum (FMin) Ferrets diameter were estimated under the stereological and morphometric aspects. The cardiac neurons and ganglia were stained employing the Giemsa method. Collagen fibers were identified by Picro-sirius under polarized light. Type III collagen fibers predominate in the ganglion capsule of the NF-F and NF-NF groups. Body weight was significantly reduced in those animals exposed to air pollution postnatally (F-NF, NF-NF) when compared to groups F-F and NF-F. The average of the neuronal perimeter was larger in F-F group than in those groups with gestational and postnatal exposure (F-NF, NF-F and NF-NF). The volume, volume do gânglio, área do neurônio, perímetro e o diâmetro de Feret máximo FMax was statistically different among the groups exposed to air pollution postnatally (F-NF and NF-NF) (p<0.05). A decrease in the total neuronal volume was significantly detected in F-NF and NF-F groups. The mean neuron volume was significant in the F-NF and NF-NF. Our results, allow us to speculate that changes in autonomic control of heart resulting from exposure to air pollution may be linked to alterations in the development of the cardiac plexus

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença progressiva caracterizada pela perda de neurônios motores levando rapidamente os pacientes à morte. Os mecanismos da morte neuronal são desconhecidos e estudos recentes indicam que a microglia pode participar deste processo. Para investigar o papel da microglia na ELA, camundongos transgênicos SOD1G93A foram utilizados na avaliação da morte e do trofismo neuronal em sistemas de co-culturas neurônio/microglia e do efeito do meio condicionado microglial sob os neurônios motores. Ambas as células foram extraídas da medula espinal de camundongos transgênicos (TG) e wild type (WT). A microglia foi obtida dos animais neonatos e adultos na fase pré-clínica da doença. Os neurônios extraídos de neonatos foram marcados com reagente específico para morte neuronal e seus prolongamentos foram quantificados em contraste de fase por métodos estereológicos específicos. A expressão gênica de moléculas candidatas à participação do processo neurodegenerativo relacionadas com a microglia foi quantificada pelo PCR em tempo real, assim como a quantidade de moléculas secretadas no meio condicionado das culturas microgliais dosada pelo ELISA sanduíche. O meio condicionado da microglia TG neonatal não foi capaz de acentuar a morte neuronal, entretanto a neurodegeneração foi potenciada nas análises das co-culturas. Interessantemente, o meio condicionado das microglias WT provenientes de animais adultos foram capazes de aumentar os prolongamentos neuronais feito não observado em relação às microglias TG. Quantidades aumentadas do fator de necrose tumoral ?, interleucina-6 e fator de crescimento derivado do nervo foram quantificadas no meio condicionado das microglias TG. A microglia TG neonatal apresentou dimuição na expressão gênica de AKAP13, HIPK3, UBE2I E NTF5. Esses achados precoces sugerem perda de migração microglial, perda de resistência à apoptose, desbalanço entre proliferação e morte celular e diminuição do suporte trófico neuronal. Em conjunto, os resultados evidenciam a participação da microglia nos mecanismos da ELA / Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a progressive degenerative disorder affecting motoneurons and leading the patient to death.The cause of motor neurons degeneration in ALS is uncertain and there is any treatment able to prolong the patient life. Recent studies show that microglia could participate of the process of ALS degeneration. Its activation is linked to the disbalance of neuroprotective and neurotoxic action. To investigate the microglia role in ALS, SOD1G93A transgenic mice that develop symptoms similar to the clinical disease were used. We evaluated the neuronal death and trophism in microglia/neuron co-cultures system and in microglial conditioned medium effect under the neurons. Neurons and microglia were extracted from transgenicor wild type mice spinal cord. Microglia was obtained from 1 day pos natal pups and adult onset of disease mice. Cells were stained with a specific marker to neuronal death. Neuronal extensions area and neuronal death was quantified by stereological method. The genic expression of candidate molecules related to degeneration in ALS was quantified by real time PCR and the release of some molecules were quantified by ELISA sandwich. Results showed that maybe transgenic neonatal microglia is not able to increase the neuronal death through releasing molecules in its conditionated medium, on the other hand when transgenic microglia was co-cultured with any kind of neuron, neuronal death was observed. Microglia from adult transgenic mice was not able to promote a neuroprotection compared to wild type in co-culture and conditionated medium experiments. In addition to this, was observed increased tumor necrosis factor alpha, interleukin 6 and nerve growth factor secretion by transgenic microglia. Neonatal transgenic microglia also exhibited reduced genic expression of AKAP13, HIPK3, UBE2I and NTF5. These findings at an early stage suggest a lost of migration potential, lost of apoptosis resistance, disbalance of proliferation and cell death and reduction of neuronal trophic support. So together, these data indicate the involvement of microglia in ALS mechanisms

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa de caráter progressivo caracterizada pela morte seletiva de neurônios motores que leva rapidamente os pacientes à morte. O camundongo transgênico que expressa a superóxido dismutase 1 humana mutante é o modelo experimental mais aceito para o estudo da doença. Os mecanismos que levam a perda neuronal ainda são pouco conhecidos e não existe tratamento eficaz para prolongar a vida do indivíduo. Estudos recentes indicam que as células gliais aceleram o processo neurodegenerativo, entretanto os mecanismos moleculares ainda não estão estabelecidos. Os astrócitos merecem uma atenção particular, pois apresentam íntima interação com os neurônios, fornecendo suporte estrutural, metabólico e trófico. Além disso, participam ativamente da modulação excitatória neuronal e da neurotransmissão, controlando os níveis extracelulares de íons e neurotransmissores. O presente estudo propôs investigar in vitro os possíveis dos astrócitos extraídos da medula espinal do camundongo de idade neonatal (P1) e adulta pré-sintomática (P60) sobre a morte de neurônios motores na ELA. Para isso, o trofismo e sobrevida do neurônio motor espinal foram avaliados nas culturas de neurônios motores tratados com meio condicionado de astrócitos e também em sistemas de co-culturas neurônios motores/astrócitos, de origem SOD1G93A (transgênica) e selvagem (wild type) em diferentes combinações. Investigou-se ainda, a expressão gênica de genes nos astrócitos nas culturas P1 e P60 realizadas através do PCR quantitativo (qPCR) e a quantificação de moléculas secretadas pelos astrócitos por ELISA Sanduíche. Para o estudo do trofismo e degeneração neuronal, as células foram marcadas com marcadores específicos de morte neuronal e o trofismo dos neurônios também foi quantificado por contraste de fase. As células foram quantificadas por métodos estereológicos específicos e as análises mostraram que o tratamento com meio condicionado de astrócitos transgênicos P1 e P60 causaram respectivamente retrações nos prolongamentos e morte dos neurônios transgênicos. As análises da morte neuronal dos meios condicionados e co-cultura mostraram que os astrócitos transgênicos de ambas as idades causaram a morte de neurônios wild type e apenas os astrócitos transgênicos P60 levaram os maiores perfis de morte nos neurônios transgênicos, demonstrando a toxidade dessas células. Quanto à análise da expressão gênica, os genes NKRF, UBE2I e TGFA mostraram-se diferencialmente expressos nos astrócitos transgênicos P1 e os genes HIPK3, TGFA e NTF5 diferencialmente expressos nos astrócitos transgênicos P60. Nas análises das moléculas secretadas nos meios condicionados maior quantidade de NGF foi encontrada no meio dos astrócitos transgênicos P60 comparando-se aos astrócitos wild type. A quantidade de IGF-I diminuiu no meio condicionado da cultura de astrócitos transgênicos P60 comparando-se aos astrócitos wild type E ainda, há a diminuição autócrina de TNF-? e IL-6 nos astrócitos transgênicos P60. Os astrócitos transgênicos parecem promover a toxicidade ao neurônio motor na ELA e moléculas liberadas pelos astrócitos parecem estar envolvidas no processo de desenvolvimento da ELA / Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by selective motor neurons death that readly leads patients to death. Transgenic mice expressing human mutant superoxide dismutase 1 (hSOD1) is the most accepted experimental model for the disease studying. The mechanisms that lead to neuronal loss are still poorly understood and there is no effective treatment able to prolong the pacient\'s life. Recent studies indicate that glial cells accelerate the neurodegenerative process, but the molecular mechanisms are not yet established. Astrocytes deserve particular attention, since they have close interaction with neurons, providing structural, metabolic and trophic support. In addition, they also participate actively in the neuronal excitatory modulation and in neuronal transmission, controlling ions and neurotransmitters at extracellular levels. The present study aimed to investigate the possible in vitro effects in astrocytes on the motor neurons death in ALS from newborn (P1) and adult pre symptomatic (P60) spinal cord mice. Thus, we evaluated spinal motor neuron survival and trophism in cultures treated with astrocytes conditioned medium and also in co-culture neuron/astrocyte systems of SOD1G93A (transgenic) and wild type in different cells combinations. Still, we investigated genes expression related to P1 and P60 astrocytes cultures performed by quantitative PCR (qPCR) and the molecules secreted by astrocytes were quantified by Sandwich ELISA. For the neuronal degeneration and trophism study, cells were immunostained with specific markers and neurouns were also visualized by phase contrast. These cells were quantified by stereological method and their analysis showed that treatment with transgenic P1 and P60 astrocytes conditioned medium cause length retractions and death on transgenic motor neuron. But, the neuronal death on conditioned medium and co-cultures experiments showed that transgenic P1 and P60 astrocytes caused wild type neuronal death and only transgenic P60 astrocytes led transgenic neurons death, demonstrating major toxicity of transgenic astrocytes. For the gene expression analysis NKRF, UBE2I and TGFa genes showed differentially expressed in transgenic P1 astrocytes and HIPK3, TGFa and NTF5 genes showed differentially expressed in transgenic P60 astrocytes. The analizes of molecules secreted by conditioned media a larger amount of NGF was found in transgenic P60 astrocytes comparing to wild type astrocytes. The amount of IGF-I in the conditioned medium was reduced in astrocytes transgenic P60 cultures compared to the wild type astrocytes Also, there is a reduction autocrine of TNF-? and IL-6 on transgenic astrocytes P60. The transgenic astrocytes seem to promote motor neuron toxicity in ALS and molecules released by astrocytes appear to be involved in the ALS development

Orientador: Lúcia Figueiredo Mourão / Dissertação (mestrado profissional) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-19T03:46:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Franceschini_AndressadaCosta_M.pdf: 8732521 bytes, checksum: a9d303e9da9fcd34c31872821d899f4b (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é definida como uma doença neurodegenerativa, caracterizada por paralisia muscular progressiva dos membros, orofaringe e musculatura respiratória, com consequente disfagia, disartria e insuficiência respiratória devido a degeneração dos neurônios motores no córtex motor primário, no tronco cerebral e na medula espinhal. As mudanças nos aspectos físicos e funcionais da fonoarticulação e da deglutição na ELA podem trazer consequências em termos sociais e psicossociais, acarretando em impacto a qualidade de vida. Apesar da existência de diversos estudos que caracterizam a qualidade de vida de pacientes com ELA, pouca informação está disponível acerca do impacto especificamente da disfagia na qualidade de vida desses indivíduos. O objetivo geral deste estudo foi analisar a qualidade de vida relacionada às alterações de deglutição em pacientes com ELA de inicio espinhal. Os objetivos específicos foram: verificar se o tempo da doença e do diagnóstico interferem na percepção da qualidade de vida; comparar a qualidade de vida relacionada a deglutição com as queixas de deglutição, com a gravidade da disfagia e com a funcionalidade da deglutição; comparar a gravidade da disartria com a gravidade da disfagia e a funcionalidade da deglutição e verificar o impacto da gravidade da disartria na qualidade de vida. Dezessete pacientes com diagnóstico clínico de ELA com início espinhal os sintomas foram avaliados no Ambulatório de Disfagia/ORL do Hospital das Clinicas a UNICAMP através da aplicação do Questionário de Qualidade de Vida em Deglutição SWAL-QOL; da anamnese, que incluiu a coleta das queixas relacionadas a deglutição; da avaliação fonoaudiológica de rotina, que incluiu a avaliação dos aspectos fonoarticulatórios e da avaliação videoendoscópica da deglutição. A disfagia foi graduada par três escalas: Escala de Gravidade da Disfagia (ALSSS), a Escala da Gravidade da Disfagia, e a Escala de Funcionalidade da Ingestão por Via Oral (FOIS). A disartria foi graduada pela Escala de Gravidade da Disartria (ALSSS). Mais de 70% da amostra apresentou disfagia e disartria e houve predomínio de queixas na fase faríngea da deglutição. Foi observado que as alterações e deglutição apresentaram impacto leve a moderado na qualidade de vida, sendo os domínios mais afetados a Duração da alimentação e a Função social. O tempo da doença e do diagnóstico da ELA não interferiu com significância na percepção da qualidade de vida relacionada à deglutição, exceto para o domínio Sono. A piora da qualidade de vida relacionada à deglutição para os pacientes com ELA esteve diretamente relacionada com o aumento do número de queixas de deglutição, com a gravidade da disfagia e com a funcionalidade da deglutição. A gravidade da disartria apresentou impacto na qualidade de vida relacionada à deglutição, e esta correlacionou-se com a disfagia em pacientes com ELA de inicio espinhal / Abstract: Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) can be defined as a neurodegenerative disorder characterized by progressive muscular paralysis of members, oropharyngeal and respiratory muscles, with consequent dysphagia, dysarthria and respiratory insufficiency, due to degeneration of motor neurons in the primary motor cortex, brainstem and spinal cord. Changes in physical and functional aspects of speech articulation and swallowing in ALS may have social and psychosocial consequences, decreasing the quality of life. Despite many studies that characterize the quality of life in ALS patients, little information is available about the specific impact of dysphagia on quality of life to these individuals. The aim of this study was to analyse the quality of life related to swallowing problems in patients with spinal onset of ALS; verify if the disease duration and the time of diagnosis change the quality of life perception; to compare the swallow-specific quality of life questionnaire (SWAL-QOL) with dysphagia complaints, dysphagia severity and functional oral intake; to compare the severities of dysarthria and dysphagia and the functional oral intake and verify the impact of severity of dysarthria o quality of life. Seventeen patients diagnosed with ALS with spinal onset were evaluated at the Dysphagia Outpatient Clinic at UNICAMP hospital. All the subjects filled out self-report assessment of the Swallowing Quality of Life (SWAL-QOL), underwent to anamnesis that included swallowing-related complaints; to routine speech. evaluation, including a perceptual analysis of the speech, and to Fiberoptic Endoscopic Evaluation of Swallowing (FEES). The dysphagia severity was graded using the Swallowing Subscale of ALS Severity Scale, the Dysphagia Severity Scale and the Functional Oral Intake Scale (FOIS). The dysarthria severity was graded using the Speech Subscale of ALS Severity Scale. Over 70% of the sample had dysphagia and dysarthria, and predominated complaints in the pharyngeal phase of swallowing. Swallowing problems presented mild to moderate impact on quality of protocol, and the domains of eating duration and social function had the worse scores. Disease duration and time of diagnosis did not impact on SWAL-QOL scores, except for the Sleep domain. The worsening swallowing quality of life for patients with ALS was directly related to the increased number of swallowing complaints, with severity of dysphagia and functinality of swallowing. The severity of dysarthria presented impact on quality of life related to swallowing, and this occurred concomitantly with dysphagia in spinal onset of ALS patients / Mestrado / Interdisciplinaridade e Reabilitação / Mestre em Saúde, Interdisciplinaridade e Reabilitação

A distrofia muscular do Golden Retriever é uma miopatia hereditária, recessiva e fatal. Achados clinicopatológicos no trato gastrintestinal desses cães, como atrofia muscular, megaesôfago, dilatação gástrica são relatados, com possíveis alterações nos plexos entéricos. Este trabalho tem como objetivo analisar os neurônios colinérgicos e nitrérgicos do plexo mioentérico, a expressão do receptor P2X7 e a morfologia do íleo de cães afetados pela distrofia muscular comparados aos de cães não afetados. Os tecidos foram preparados por métodos imunohistoquímicos de marcação do Óxido Nítrico Sintase (NOS), Acetilcolina Transferase (ChAT), do pan-neuronal anti-HuC/D e do receptor P2X7. As análises qualitativas e quantitativas das contagens das marcações, das densidades neuronais e da área dos perfis foram obtidas dos Microscópios de Fluorescência, de Confocal de Varredura à Laser, e Microscópio Eletrônico de Transmissão. Os resultados qualitativos demonstraram que neurônios NOS-ir e ChAT-ir apresentaram morfologia Dogiel Tipo I com fibras que colocalizam com o receptor P2X7 e a musculatura intestinal com núcleos picnóticos e maior quantidade de fibras colágenas no grupo distrófico. Os dados quantitativos demonstraram: a) diminuição na área do perfil neuronal dos neurônios NOS-ir e ChAT-ir no grupo distrófico b) maior densidade de neurônios NOS-ir no grupo distrófico. O presente estudo adicionou informações sobre o código químico do plexo mioentérico de cães que podem facilitar o entendimento de desordens intestinais nesses animais. / The Golden Retriever muscular dystrophy is a hereditary myopathy, recessive and fatal. Clinical and pathological findings in the gastrointestinal tract of these dogs as muscle atrophy, megaesophagus, and gastric dilatation are reported, with possible changes in the enteric plexus. This work aims to analyze the cholinergic and nitrergic neurons of myenteric plexus, the P2X7 receptor expression and morphology of the ileum of dogs affected by muscular dystrophy compared to those of unaffected dogs. Tissues were prepared by immunohistochemical methods of labeling Nitric Oxide Synthase (NOS), acetylcholine transferase (ChAT), the panneuronal anti-HuC / D and P2X7 receptor. Qualitative and quantitative analyzes of scores of labeling, density and of neuronal profiles area were obtained from Fluorescence Microscopes, Confocal Laser Scanning, and Transmission Electron Microscope. The results showed that NOS-(immunoreactive)ir and ChAT-ir neurons present morphology Dogiel Type I, their fibers colocalize with the P2X7 receptor and the intestinal muscles present pyknotic nuclei with increased amount of collagen fibers in the dystrophic group. The quantitative data showed: a) decrease in the neuronal area profile of NOS-ir and ChAT-ir neurons in the dystrophic group b) higher density of NOS-ir neurons in the dystrophic group. The present study added information about the chemical code of the myenteric plexus of dogs that can facilitate the understanding of intestinal disorders in these animals.

La mise en place des circuits neuronaux est un processus complexe et précisément régulé. Une atteinte de ce processus est à l'origine de diverses pathologies neurodéveloppementales telles que la schizophrénie ou les troubles du spectre autistique, désordres psychiatriques partageant une altération des fonctions cognitives. Le récepteur 6 de la sérotonine (récepteur 5-HT6), notamment connu pour son implication dans la migration neuronale, s'est révélé être une cible thérapeutique de choix dans le traitement des symptômes cognitifs associés à la schizophrénie mais aussi à des pathologies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer. Cependant la signalisation déclenchée par le récepteur 5-HT6 n'explique pas entièrement son implication dans les processus neurodéveloppementaux. Mon travail de thèse a donc visé à comprendre les mécanismes de signalisation engagés par le récepteur 5-HT6 au cours du développement neuronal. La réalisation d'un crible protéomique a permis de montrer que le récepteur 5-HT6 interagissait avec plusieurs protéines cruciales dans le développement neuronal comme la protéine Cdk5 et sa cible WAVE-1. J'ai ensuite pu démontrer qu'en plus de son rôle dans la migration, le récepteur 5-HT6 contrôlait de façon agoniste-indépendante l'élongation des neurites par un mécanisme impliquant la phosphorylation de son domaine C-terminal par la kinase Cdk5 et l'activation de la RhoGTPase Cdc42. La seconde partie de mon travail a visé à mettre en évidence le rôle du récepteur 5-HT6 dans la formation des épines dendritiques et à comprendre l'implication de la protéine WAVE-1, cible de Cdk5, dans ce processus. Les résultats obtenus au cours de ma thèse apportent de nouveaux éléments quant au contrôle des processus neurodéveloppementaux par le récepteur 5-HT6. Ce récepteur apparaît donc comme une cible thérapeutique de choix dans les atteintes neurodéveloppementales en contribuant au développement des circuits cognitifs en relation avec la physiopathologie des troubles du spectre autistique ou de la schizophrénie. / Brain circuitry patterning is a complex, highly regulated process. Alteration of this process is affected gives rise to various neurodevelopmental disorders such as schizophrenia or Autism Spectrum Disorders (ASD), which are both characterized by a wide spectrum of deficits. Serotonin 6 receptor (5-HT6 receptor), which is known for its implication in neuronal migration process, has been identified as a key therapeutic target for the treatment of cognitive deficits observed in schizophrenia, but also in neurodegenerative pathologies such as Alzheimer's disease. However, the signalling mechanisms knowned to be activated by the 5-HT6 receptor do not explain its involvement in neurodevelopmental processes. My thesis project therefore aimed at characterizing the signalling pathways engaged by 5-HT6 receptor during neural development. A proteomic approach allowed me to show that the 5-HT6 receptor was interacting with several proteins playing crucial roles in neurodevelopmental processes such as Cdk5 or WAVE-1. I then demonstrated that, besides its role in neuronal migration, the 5-HT6 receptor was also involved in neurite growth through constitutive phosphorylation of 5-HT6 receptor at Ser350 by associated Cdk5, a process leading to an increase in Cdc42 activity. The second part of my work aimed at understanding the role of 5-HT6 receptor in dendritic spines morphogenesis, and the involvement of WAVE-1 and Cdk5 in this process. These results provide new insights into the control of neurodevelopemental processes by 5-HT6 receptor. Thus, 5-HT6 receptor appears to be a key therapeutic target for neurodevelopmental disorders by contributing to the development of cognitive circuitry related to the pathophysiology of ASD or schizophrenia.

This literature review explores human mirror neurons from several angles. First it retells mirror neuron history, from the initial discovery in the macaque monkey research through to the experiments determining if there is a human brain homologue. Then the merits of two opposing evolutionary views – mirror neurons as an adaptation or an association, here referring to an adaptation’s byproduct – are discussed. Lastly the autistic mirror neuron dysfunction hypothesis – stating that a faulty mirror neuron system is at the basis of autistic behavioral patterns – is examined for its validity but ultimately found lacking and in need of further development.

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